Apoptose: Morte Celular Programada

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Apoptose 
Profa Renata Manfrinato
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Apoptose
A apoptose foi inicialmente reconhecida em 1972 por sua morfologia distinta e nomeada pela designação grega para “decadência”. Ela ocorre normalmente em várias situações graves e serve para eliminar células indesejáveis ou potencialmente danosas e células que já não mais úteis.
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Apoptose
A apoptose é a via de morte celular programada e controlada intracelularmente através da ativação de enzimas que degradam o DNA nuclear e as proteínas citoplasmáticas. 
A membrana celular permanece intacta (o que difere bastante das situações de necrose), com alteração estrutural para que a célula seja reconhecida como um alvo fagocitário. A célula é eliminada rapidamente, de maneira a não dar tempo de o seu conteúdo extravasar, causando uma reação inflamatória que poderia assemelhar-se à necrose tecidual. 
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Apoptose
A apoptose acontece tanto em eventos patológicos como em eventos fisiológicos. Eventos fisiológicos: 
Morte de células nos processos embrionários; involução dependente de hormônios nos adultos, A involução dependente de hormônios nos adultos, tal como o colapso endometrial durante o ciclo menstrual, a atresia folicular ovariana na menopausa, a regressão da mama lactante após o desmame e a atrofia prostática após a castração. eliminação celular em populações celulares em proliferação; neutrófilos após término de reações inflamatórias ou imunológicas; eliminação de linfócitos auto-reativos potencialmente danosos; morte celular induzida por células T citotóxicas. 
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Apoptose
Já a patológica ocorre principalmente na presença de vírus, estímulos nocivos (como radiação e drogas citotóxicas anticancerosas), atrofia patológica dos órgãos e tumores. 
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Apoptose
Morfologicamente, as células apoptóticas apresentam encolhimento celular (citoplasma denso e organelas mais agrupadas); condensação da cromatina (a cromatina se agrega na periferia do núcleo, em massas densas de várias formas e tamanhos. O próprio núcleo pode se romper em dois ou mais fragmentos); formação de bolhas citoplasmáticas e corpos apoptóticos. Fagocitose das células ou corpos apoptóticos pelos macrófagos principalmente. 
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Morfologia da Célula apoptótica
A degradação intracelular de proteínas ocorre por meio de enzimas denominadas caspases, outrora inativas. Elas clivam muitas proteínas nucleares vitais e do citoesqueleto, além de ativarem DNAases. 
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Morfologia da Célula apoptótica
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Morfologia da Célula apoptótica
Cromatina condensada
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Eventos da apoptose
A apoptose pode ocorrer por duas vias, Intrínseca e Extrínseca.
A via Intrínseca ou Mitocondrial ocorre quando da retirada de fatores de crescimento ou de hormônios, ou quando acontece lesão ao DNA por radiação, toxinas ou radicais livres. Ela é regulada por membros da família Bcl-2, ativando moléculas pró-apoptóticas, como o citocromo c. Além disso, há a participação do gene supressor p53. Tudo isso culmina na ativação de
 caspases iniciadoras e efetoras, levando às alterações celulares e à morte.
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Via intrínseca da apoptose
A via intrínseca (mitocondrial) resulta do aumento da permeabilidade mitocondrial e da liberação de moléculas pró-apoptóticas no citoplasma. Fatores de crescimento e outros sinais de sobrevivência estimulam a produção de proteínas anti-apoptóticas da família Bcl-2. Essa família recebeu o nome da proteína Bcl-2, que foi identificada como um oncogênio em um linfoma de células B. Essa família é constituído por mais de 20 proteínas, cuja função é regular a apoptose; as duas principais proteínas anti-apoptóticas são a Bcl-2 e Bcl-x. 
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Via intrínseca da apoptose
Essas proteínas anti-apoptóticas normalmente residem nas membranas mitocondriais e no citoplasma. Quando as células são privadas dos sinais de sobrevivência ou expostas a estresse, elas perdem a Bcl-2 e/ou Blc-x da membrana mitocondrial e são substituídas por membros pró-apoptóticos da família, com a Bak, Bax e Bim. Quando os níveis de Bcl-2/Blc-x diminuem, a permeabilidade da membrana mitocondrial aumenta, e várias proteínas que podem ativar a cascata de caspases extravasam. Uma dessas proteínas é o citocromo c, bem conhecido pelo seu papel na respiração mitocondrial. 
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Via Intrínseca da apoptose
No citosol, a citocromo c se liga a uma proteína chamada Apaf-1, e esse complexo ativa a caspase-9 (a Bcl-2 e a Bcl-x também podem inibir a ativação da Apaf-1 diretamente e a diminuição da concentração celular dessas proteínas permite que essa ativação ocorra). Outras proteínas mitocondriais, tais como o fator de indução da apoptose (AIF), entram no citoplasma, onde se ligam e neutralizam vários inibidores da apoptose, cuja função normal é bloquear a ativação das caspases. O resultado final é o início da cascata das caspases. Assim, a essência da via intrínseca é o equilíbrio entre as moléculas pró-apoptóticas e protetoras que regulam a permeabilidade mitocondrial e a liberação de indutores da morte que normalmente estão presos dentro das mitocôndrias. 
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Eventos da apoptose
A via Extrínseca acontece por meio da interação receptor-ligante, como por exemplo o Fas e o receptor de TNF. Isso ativará uma cascata de proteínas adaptadoras, que também culminará na ativação das caspases.
A apoptose pode acontecer após a privação de fatores de crescimento; mediada por danos ao DNA; induzida pela família de receptores do Fator de Necrose Tumoral (TNF) ou mediada pelo linfócito T citotóxico.
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Via Extrínseca da apoptose
A via extrínseca (Morte Iniciada por Receptor). Essa via é iniciada pela ativação de receptores de morte celular em várias células. Os receptores de morte são membros de família de receptores do fator de necrose tumoral (TNF) que contêm um domínio citoplasmático envolvido nas interações proteína-proteína, chamado de domínio de morte, pois é essencial para a transferência dos sinais apoptóticos. 
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Via Extrínseca da apoptose
Os receptores de morte mais conhecidos são os receptores TNF do tipo 1 (TNFR1) e uma proteína semelhante chamada de Fas (CD95), mas outros já foram descritos. 
 Quando a Fas sofre uma reação cruzada com seu ligante, o ligante da Fas ligado à membrana (FasL), três ou quatro moléculas de Fas se unem e seus domínios citoplasmáticos de morte formam um local de ligação para uma proteína adaptadora, que também contém um domínio de morte, chamado de FADD (do inglês Fas-associated death domain). 
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Via Extrínseca da apoptose
A FADD que se liga aos receptores de morte se liga a uma forma inativa da caspase-8 (e, nos seres humanos, a caspase-10), também através de um domínio de morte. Várias moléculas pré-caspases 8 são, assim, aproximadas e clivam umas ás outras para gerar a forma ativa da caspase-8. A enzima, então, desencadeia uma cascata de ativação de caspases, clivando e ativando outras pré-caspases, e as enzimas ativas são mediadoras da fase efetora da apoptose. 
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Via Extrínseca da apoptose
Essa via da apoptose pode ser inibida por uma proteína chamada FLIP, que liga à pré-caspase-8 mas não consegue clivar e ativar a enzima, pois não possui atividade enzimática. Alguns vírus e células normais produzem FLIP e usam esse inibidor para proteger células normais e infectadas da apoptose mediada pela Fas. 
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Vias da apoptose
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Apoptose por Linfócito T CD8
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