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Padroes Herança Monogenica

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PADRÕES DE 
HERANÇAS 
MONOGÊNICAS
Prof. Dr. Rafael Guimarães 
Departamento de Genética 
Universidade Federal de Pernambuco 
www.rafaelguimaraesufpe.wix.com/genetica 
DOENÇAS GENÉTICAS 
ü Distúrbios Cromossômicos 
ü Distúrbios Monogênicos (Mendeliano) 
ü Distúrbios Multifatoriais 
ü Distúrbios Mitocondriais 
	
  Gregor Mendel - 1865 
	
  	
  	
  	
  
Estudos com ervilhas 
	
  Padrões de Herança Monogênica 
	
  
Tipo de herança determinada por apenas um gene 
Leis de Mendel 
Recessivo Dominante 
	
   	
  Lei da segregação (1° Lei de Mendel) 
	
  
“Cada caractere é condicionado por um par de fatores (Y e y) 
	
  que se separam na formação dos gametas” 
Proporção 3:1 
	
   	
  Lei da Segregação Independente 
	
  
“Características definidas por fatores diferentes segregam 
	
  independentemente na formação dos gametas” 
Proporção 9:3:3:1 
Lisa x Rugosa 12:4 
Yellow x Green 12:4 
GENES EXISTEM EM DIFERENTES 
	
  VERSÕES - ALELOS 
	
  Alelo Y 
codificava sementes amarelas 
Alelo y 
codificava sementes verdes 
ALELOS DIFERENTES PARA DETERMINADO GENE OCUPAM O 
	
  MESMO LOCUS EM CROMOSSOMOS HOMÓLOGOS 
cadeia polipeptídica (proteína) 
CONCEITOS 
LOCUS – posição que um gene ocupa no 
cromossomo 
Homozigoto – os dois membros do 
par de alelos são IGUAIS 
Heterozigoto – os dois membros 
do par de alelos são DIFERENTES 
ALELOS – os genes que ocupam o mesmo 
lócus no par de cromossomos 
homólogos 
GENE – sequência de DNA que produz uma 
CONCEITOS 
CONSTITUIÇÃO GENÉTICA 
bioquímicas e fisiológicas de um indivíduo 
determinada pelos genes - MANIFESTAÇÃO 
CLÍNICA DO GENÓTIPO. 
CARACTERÍSTICAS 
DOMINANTES – Manifestação da característica mesmo 
quando o gene que a determina se encontra em DOSE 
SIMPLES (INDIVÍDUO HETEROZIGOTO) 
RECESSIVAS – Manifestação da característica apenas 
quando o gene que a determina se encontra em DOSE 
DUPLA (INDIVÍDUO HOMOZIGOTO) 
GENÓTIPO – conjunto de genes de um indivíduo - 
FENÓTIPO – conjunto de CARACTERÍSTICAS físicas, 
HERANÇA MONOGÊNICA 
O que são �
heranças monogênicas?
!   São heranças que são controladas e transmitidas por 
apenas um gene.!
PADRÕES DE HERANÇA MONOGÊNICA 
AUTOSSÔMICA 
Gene Autossômico 
Cromossomos 
Autossômicos 
1 a 22 
(humanos) 
LIGADA AO SEXO 
Gene ligado ao sexo 
Cromossomos 
Sexuais 
X e Y 
(humanos) 
PADRÕES DE HERANÇA MONOGÊNICA 
AUTOSSÔMICA 
Dominante 
Recessiva 
LIGADA AO SEXO 
 Y - Holândrica 
X 
Dominante 
Recessiva 
Características Monogênicas Normais! Tipo de Herança!
Bico de Viúva! AD!
Capacidade de enrolar a língua! AD!
Incapacidade de enrolar a língua! AR!
Cerume no ouvido !
Cera úmida, amarela e pegajosa!
Cera seca, cinza e quebradiça!
!
AD!
AR (85% Japoneses)!
Covinha na face! AD!
Covinha no queixo! AD!
Hiperextensibilidade do polegar! AD!
Lóbulo da orelha livre ! AD!
Lóbulo da orelha aderido! AR!
Sensibilidade gustativa à feniltiocarbamida! AD!
Insensibilidade gustativa à feniltiocarbamida! AR!
Mecha branca no cabelo! AD!
Presença de pêlos nos cotovelos! AD!
Presença de sardas! AD!
Presença de pêlos nas orelhas! Ligada ao Y (100% de homens)!
 AD = Autossômica Dominante; AR = Autossômica Recessiva 
PADRÕES DE HERANÇA MONOGÊNICA 
Autossômica 
 Dominante 
Recessiva 
X
Dominante 
Recessiva 
15 MIL DOENÇAS MONOGÊNICAS 
HUMANOS
 Holândrica (Y) 
Ligada ao sexo
PADRÕES DE HERANÇA MONOGÊNICA 
Autossômica 
 Holândrica (Y) 
Dominante (55%) 
Recessiva (35%) 
15 MIL DOENÇAS MONOGÊNICAS 
HUMANOS 
X 
Dominante < 1% 
Recessiva (9%) Ligada ao sexo
Símbolos utilizados para a construção 
de Heredograma um heredograma 
OBJETIVOS DA CONSTRUÇÃO DO HEREDOGRAMA 
ü Permitir a identificação do tipo de herança da 
característica em estudo 
	
  
ü Auxiliar na determinação do diagnóstico/prognóstico 
correto 
	
  
ü Adquirir as informações exatas da história familiar em 
relação à característica em estudo 
VANTAGENS DA CONSTRUÇÃO DO HEREDOGRAMA 
	
  	
  	
  	
  
ü Compreensão das relações de parentesco na família 
	
  
ü Identificação de casos esporádicos ou recorrente 
	
  
ü Detecção da ocorrência de casamentos consanguíneos 
	
  
ü Reconhecimento do padrão de herança da anomalia 
	
  estudada 
	
  Coleta de dados deve ser cuidadosa abrangendo 
maior número de gerações e de membros da família 
Dois tipos!
Dominante!
Recessiva!
Herança Autossômica Herança Autossômica 
Herança Autossômica Dominante 
O alelo dominante promove a 
doença!
Basta ter o alelo = doente (afetado)!
Herança Autossômica Dominante 
	
  	
  
	
  Características básicas do heredograma 
	
  1. Afetados em todas as gerações 	
  
	
  2. Homens e mulheres igualmente afetados 
	
  
3. Indivíduo afetado tem pelo menos um genitor afetado 
	
  
4. Genitores afetados têm filhos não afetados 
	
  
5. Raro aparecimento de filhos afetados de genitores não afetados 
AFETADO NORMAL 
AFETADO AFETADO NORMAL NORMAL 
50%!
AFETADO AFETADO 
AFETADO AFETADO NORMAL 
Aa! Aa!
AFETADO 
Aa! Aa!AA! aa!
Outras !
Situações!
2˚!
AFETADO Normal 
AFETADO AFETADO AFETADO 
AA! aa!
AFETADO 
Aa! Aa!Aa! Aa!
3˚!
75%!
100%!
Acondroplasia 
Distúrbio esquelético de nanismo de membros curtos 
	
  inteligência e vida normal 
• Incidência 1/10.000 
	
  	
  
• Gene do fator de crescimento fibroblástico 3 (FGFR3 ) - 4p16 
	
  	
  
• Casamento entre acondroplásicos - prole gravemente afetada – MORTE 
Autossômica Dominante 
Doença de Huntington 
• Incidência 1/20.000 
• Gene da huntingnina (HD) – repetição de trinca CAG – 4p16.3 
• Neurodegeneração progressiva 
• Manifestação após 40 anos – transmissão para a prole 
• Teste genético para os filhos de pais que desenvolveram a doença 
Autossômica Dominante 
Distrofia Miotônica 
Autossômica Dominante 
• Incidência 1/8.000 
• Gene da DM Proteína Kinase (DMPK) – repetição de trinca CTG – 19q13.3 
• Neuromuscular hereditária progressiva de maior prevalência em adultos 
• Fraqueza e perda muscular lenta e progressiva 
55 anos 
• Antecipação – a doença se manifesta cada vez 
	
  	
  
mais cedo quando transmitida em uma família 
48 anos 50 anos 50 anos 
40 anos 42 anos 41 anos 
	
   	
  Adaptabilidade 
	
  	
  
	
  Capacidade de um portador de uma 
mutação sobreviver até a idade reprodutiva 
Adaptabilidade Zero 
	
  	
  	
  
Adaptabilidade Normal 
Mutação não é herdada 
	
  	
  	
  
	
  Mutação é herdada 
Maioria das doenças autossômicas dominantes 
	
  as mutações são esporádicas – de novo 
Herança Autossômica Recessiva 
Texto!
O alelo recessivo promove a 
doença!
alelos em homozigose = doente 
(afetado)!
NORMAL NORMAL 
NORMAL NORMAL NORMAL AFETADO 
25%!
Indivíduos normais, 
porém portadores!
AFETADO NORMAL (portadora) 
PORTADOR PORTADOR AFETADO 
aa! Aa!
AFETADO 
Aa! aa!Aa! aa!
Outras !
Situações!
2˚!
AFETADO Normal 
PORTADOR PORTADOR PORTADOR 
aa! AA!
PORTADOR 
Aa! Aa!Aa! Aa!
3˚!
50%!
0%!
Herança Autossômica Recessiva 
	
  	
  
	
  Características básicas do heredograma 
	
  1. Genitores não afetados possuem filhos afetados 	
  
	
  2. Número igual de homens e mulheres afetados 	
  
3. Toda a prole afetada quando ambos os genitores são afetados4. Geralmente ocorre salto entre as gerações 
Fibrose Cística 
• Doença pulmonar crônica e Insuficiência pancreática 
• Incidência 1/3.000 
• 70% casos - deleção de 3pb gene CFTR (ΔF508) no 
cromossomo 7q31 
• Morte antes dos 2 anos 
Autossômica Recessiva 
• Diagnóstico: Triagem neonatal 
• Achados Pulmonares e Pancreáticos 
• Teste Genético para deleção ΔF508 
• Incidência: 1/10.000 – 1/2.900 
	
  	
  
	
  • Mutação do gene da fenilalanina hidroxilase (PAH) – 
	
  	
  
	
  acúmulo de fenilalanina no sangue 	
  	
  
• Lesão sistema nervoso central – retardo mental severo 
	
  	
  
	
  • Dieta pobre em fenilalanina 
	
  	
  	
  
	
  • Triagem neonatal – testes genéticos 
Autossômica Recessiva 	
  	
  	
  	
  
	
  Fenilcetonúria 
XERODERMA PIGMENTOSO - 20% dos casos são devido a 
casamentos de primos de 1o grau!
 substancial na probabilidade dos genitores, sendo 
parentes, terem herdado um alelo mutante de um ancestral 
comum 
CONSANGUINIDADE 
 8 a 10 alelos mutantes para distúrbios autossômicos 
recessivos bem conhecidos e facilmente reconhecíveis dentro 
das famílias 
ENDOGAMIA 
ü ISOLADOS GENÉTICOS - grupos pequenos populacionais 
nos quais a frequência de alguns genes recessivos raros é 
bem diferente da população geral 
ü Motivos: barreiras geográficas, religiosas ou de língua nativa. 
PROBABILIDADE DE DOIS PORTADORES DE UMA DETERMINADA CONDIÇÃO 
RECESSIVA SE REPRODUZIR É TÃO ALTA QUANTO A DE PRIMOS EM 1O GRAU. 
DOENÇA DE TAY SACHS 
Ø Judeus Ashkenazi (EUA) 
Ø Distúrbio neurológico progressivo - cegueira e retardo físico e 
mental 
Ø 6 meses de vida - fatal na infância 
Ø Gene GM2 (gangliosidose) 
Ø 100 vezes mais alta nos judeus (1/3.600) 
que na população geral (1/360.000) 
Dois tipos!
Ligada ao X!
Ligada ao Y!
Herança Ligada ao Sexo Herança Ligada ao Sexo 
Dominante!
Recessiva!
Herança Dominante Ligada ao X 
Mulher tem dois “Xs” = X.X!
Homem tem um “X” = X!
Então:!
Nos humanos teremos mais 
fêmeas afetados que machos!
PORQUE?!
Basta ter um “X” com alelo 
dominante = doença (afetado)!
Afetado Normal 
Normal Normal Afetado Afetado 
50%!
Entretanto, nenhum macho é 
afetado!
Afetado Normal 
Normal Normal Afetado Afetado 
Letal em algumas doenças- pela ausência de um alelo normal 
daquele gene 
50%!
NORMAL AFETADO 
AFETADO AFETADO AFETADO 
XY! XX!
AFETADO 
XY!XX!
Outras !
Situações!
2˚!
100%!
XX! XY!
Afetado AFETADO 
AFETADO AFETADO NORMAL 
XY! XX!
AFETADO 
XY!XX!
2˚!
75%!
XX! XY!
Herança Dominante Ligada ao X 
Características básicas do heredograma 
	
  	
  1. Não ocorre salto em gerações 
	
  2. Filhas de homens afetados são sempre afetadas 
	
  3. Nenhum filho de homem afetado é afetado 
4. Padrão de herança entre mulheres é semelhante ao autossômico 
Síndrome de Rett 
•  Mutação no gene MECP2 - Xq28 
•  Manifestação a partir dos dois anos 
•  Regressão das habilidades adquiridas 
•  Incidência: 1/10.000 
Dominante ligada ao X
Letal em meninos 
Dominante ligada ao X
Incontinência Pigmentar 
•  Incidência: 
•  Lesões de pele eritematosas inflamatórias em 
meninas 
•  Perda de cabelos, problemas visuais, anomalias 
dentárias e convulsões 
Letal em meninos 
•  Mutação no gene no cromossomo Xq28 
Herança Recessiva Ligada ao X 
Mulher tem dois “Xs” = X.X!
Homem tem um “X” = X!
Dois “Xs” com alelo recessivos = doença 
(afetado)!
um “X” com alelo recessivo = doença 
(afetado)!
Então:!
Nos humanos teremos mais machos 
afetados que mulheres!
PORQUE?!
Afetado Normal 
Normal Normal Normal 
(portadora) 
Normal 
(portadora) 
0%!
Normal 
(portadora) Normal 
Normal Normal Normal 
(portadora) 
Afetado 
25%!
Entretanto, nenhum mulher é afetada!
	
  Herança Recessiva Ligada ao X 
Características básicas do heredograma 
1. Mulheres portadoras (raramente são afetadas) 	
  
2. Incidência maior em homens – filhos de mães portadoras são sempre 
afetados 
	
  
3. Homens afetados transmitem alelo para filhas (mulheres portadoras) 
Distrofias Musculares 
 
Duchenne 
(DMD) 
Becker 
(DMB) 
•  Gene DMD no Xp21 
•  Proteína distrofina 
•  Deleções 2,3 Mb - 1% cromossomo X 
•  Doença degenerativa 
•  Incidência - 1/10.000 DMD 
 - 1/20.000 DMB 
•  Idade início - 3/5 anos DMD 
 - 11 anos 
DMB 
• DMD letal em homens 
Deleções DMB alteram a sequência de aa de apenas uma parte 
da proteína 
Recessiva ligada ao X
Daltonismo 
 
 
•  Distúrbio envolvendo os cones que são um dos principais tipos de célula da retina 
•  4% a 5% dos homens 
•  Genes no cromossomo Xq28 
Recessiva ligada ao X
Hemofilia A 
 
 
•  Episódios recorrentes de sangramento espontâneos ou devido a traumas 
•  Atividade deficiente do fator VIII de coagulação sanguínea 
•  1/5.000 homens e 1/2.500 mulheres portadoras (50% nível fator VIII) 
 
Deleção – 5% casos – ausência total fator VIII 
Mutações ponto e Inserções 
Inversões – raros - casos mais graves 
•  Mutações gene fator VIII – Xq28 
Recessiva ligada ao X
Adrenoleucodistrofia 
 
 
•  1/10.000 
•  Mutações gene– Xq28 
•  Destruição do SNC + Glândulas Suprarenais 
•  Neonatal – normal 
 Infantil – manifestação dos 4 anos - 10 anos 
•  Após o desenvolvimento da doença – sobrevida de 2 a 3 anos 
Terapia – Óleo de Lorenzo - ácido erúcico e ácido oléico – antes do 
início dos síntomas. 
Xq28 
Hemofilia A 
Daltonismo 
Incontinência pigmentar 
Síndrome de Rett 
Adrenoleucodistrofia 
Herança Holândrica 
Cromossomo Y 
•  Hemizigose 
•  Homens transmitem para 100% dos filhos 
Hipertricose Auricular 
	
  Herança Holândrica 
Características básicas do heredograma 
1. Incidência somente em homens 
2. Homens afetados transmitem alelo para todos os filhos que também 
serão afetados 
VARIABILIDADE DAS MANIFESTAÇÕES 
	
  FENOTÍPICAS 
PENETRÂNCIA EXPRESSIVIDADE 
• O indivíduo heterozigoto para uma condição 
dominante, não manifesta a doença, o que o exclui 
	
  	
  
do grupo de afetados do heredograma 
	
  PENETRÂNCIA 
	
  	
  	
  	
  
• Probabilidade de expressão fenotípica de um gene – 
	
  	
  	
  
< 100% - penetrância é reduzida 
	
  	
  	
  	
  	
  
• Doenças autossômicas dominantes 
• É a gravidade da expressão do fenótipo – mais 
brando a mais grave 
• Expressividade variável – gravidade da doença difere 
entre pessoas com o mesmo genótipo, podendo ser 
mesmo dentro de uma família 
EXPRESSIVIDADE 
ØNEUROFIBROMATOSE TIPO 1 – autossômica dominante com 
penetrância reduzida e expressividade variável 
• Incidência 1/3.000 a 1/5.000 
• Gene da neurofibromina (NF1) – 100 diferentes mutações 
	
  
– 17q11.2 
• 50% casos são mutações novas 
FATORES QUE AFETAM OS PADRÕES 
	
   	
  DE HEREDOGRAMA 
	
  
• 1. Idade de inicio da doença – doenças se 
	
  desenvolvem desde nascimento até idade 
	
  pós-reprodutiva 
DOENÇA DE HUNTINGTON FIBROSE CÍSTICA FENILCETONÚRIA 
• 2. Heterogeneidade alélica – mutações 
diferentes em um mesmo lócus - doenças 
clinicamente diferentes 
	
  	
  	
  	
  
	
  DISTROFIAS MUSCULARES DE DUCHENE E BECKER 
• 3. Heterogeneidade de locus – mutações 
em loci diferentes – mesma doença 
RETINITE PIGMENTOSA : Distrofia progressiva da retina - 
destruição das células da retina – perda gradual da visão 
– cegueira incurável 
• Progressão diferente em cada caso – em torno 40 aos 
50 anos – transmissão prole 
	
  
• Infância – cegueira precoce• Herança : - distúrbios ligados ao X 
- autossômicas dominantes ou recessiva 
• 4. Imprinting Genômico e Dissomia Uniparental 
SÍNDROME DE PRADER-WILLI 
•Hipotonia 
•Atraso psicomotor 
•obesidade 
•Mãos e pés pequenos 
•Baixa estatura 
•Atraso mental moderado 
SÍNDROME ANGELMAN 
• Atraso psicomotor 
•Paroxismos de riso 
•Descoordenação muscular 
•Atraso mental profundo 
	
   	
  CO-DOMINÂNCIA 
	
  PADRÃO ATÍPICO DE HERANÇA 
	
  	
  
• Heterozigoto manifesta um quadro intermediário 
	
  	
  
em relação aos homozigotos 
Anemia Falciforme 
• distúrbio da hemoglobina – alelo da β globina 
• Hemáceas: HbA (normal) e HbS (falcêmico) 
• Heterozigotos (HbA/HbS) tem hemáceas falcêmicas e 
normais – anemia mais branda que o homozigoto 
(HbS/HbS) 
www.rafaelguimaraesufpe.wix.com/genetica

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