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GENÉTICA DO SISTEMA IMUNE • Imunidade resistência a infecções • Sistema Imune células, tecidos e moléculas que medeiam a resistência • Resposta Imune reação coordenada destas células DEFINIÇÕES IMUNOLOGIA: estudo do sistema imune e dos mecanismos que os seres humanos e outros animais usam para defender o organismo da invasão de microorganismos FUNÇÃO DO SISTEMA IMUNE PRÓPRIO x NÃO PRÓPRIO DISTINGUIR ORGANISMOS ESTRANHOS (AGENTES INFECCIOSOS) DE COMPONENTES PRÓPRIOS PRESENTES NOS DIFERENTES TECIDOS Quem são os invasores? Quem nos protege ? Células e órgãos especializados em defesa 1. O reconhecimento da entidade exógena 2. A comunicação deste reconhecimento às células dos sistema imune apropriadas 3. A eliminação do agente invasor pela atividade coordenada de proteínas especiais e células especializadas RESPOSTA IMUNE PRINCIPAIS ETAPAS: Inespecífico (Inato) Defesa Inata e Defesa Adaptativa - não ocorrem independentemente - um sistema de comunicação entre as células envolvidas nas duas respostas que torna a RESPOSTA EFICIENTE Sistema de Defesa Específico (Adaptativo) Resposta Imune Inespecífica (Inata) • DEFESA INATA: PELE uma barreira muito eficiente contra patógenos!!!!! Alguns componentes do sistema imune são dirigidos contra agentes infecciosos, como INFLAMAÇÃO DE TECIDOS INFECTADOS e recrutamento de um tipo especial de célula sanguínea chamada FAGÓCITO Resposta Imune Inespecífica (Inata) FAGOCITOSE FAGÓCITOS - células grandes que são responsáveis por capturar, ingerir e destruir agentes invasores como vírus, bactérias e fungos Bactéria Pseudópodes Fagossomo Lisossomos Digestão Clasmocitose RESPOSTA INFLAMATÓRIA 1. Dano recruta mastócitos que liberam histamina 2. Histamina entra nos capilares 3. Histamina dilata os capilares e recrutam as proteínas do complemento que atraem os fagócitos 4. Fagócitos movem-se até tecido infectado por capilaridade 5. Fagócitos engolfam bactérias e células mortas 6. Histamina e o complemento param a sinalização; fagócitos não são mais atraídos e o capilar retorna a forma normal Resposta Imune Específica (Adaptativa) DEFESA ADAPTATIVA: ANTICORPOS proteínas capazes de reconhecer, ligar-se e destruir o patógeno !!!! Dois tipos principais dessa resposta: • HUMORAL (células B) • CELULAR (células T) Resposta Imune Específica (Adaptativa) Linfócitos B e T Os linfócitos B são células que se diferenciam na medula óssea de mamíferos, e participam da neutralização de venenos de animais peçonhentos e toxinas bacterianas, facilitação da fagocitose, na lise de certos microorganismos e produção de fatores que degranulam mastócitos, liberação de histamina para o local da reação. Os linfócitos T são células que sofrem eventos importantes de diferenciação no timo, participando da resposta imune de hospedeiros a microorganismos, rejeição de enxertos, hipersensibilidade do tipo tardia, regulação do sistema imune, intervindo nas atividades dos linfócitos B, macrófagos e próprios linfócitos T. 1. Linfócitos B e T originam-se de células tronco na medula óssea 2. Células B amadurecem no baço e linfonodos e entram na circulação 3. Células B quando encontram o antígeno, amadurecem em plasmócitos que secretam anticorpos (imunidade humoral ) 4. Células T amadurecem no timo e entram na circulação 5. Elas atacam se ligando às células hospedeiras e lisando- as (imunidade celular) Células tronco na medula óssea se diferenciam em 3 linhagens celulares: Linfócitos B se diferenciam em PLASMÓCITOS, que produzem proteínas de ligação a antígenos chamados ANTICORPOS e em células B de memória Fagócitos - células grandes que são responsáveis por capturar, ingerir e destruir agentes invasores Macrófago - são responsáveis por ingerir antígenos e APRESENTÁ-LOS na superfície da célula para interações com outras células do sistema imunológico, desencadeando assim a resposta imune. CÉLULAS DO SISTEMA IMUNE - Células T helper: respondem à apresentação de um antígeno por um MACRÓFAGO, estimulando linfócitos B a produzirem anticorpos e T a produzirem receptores de células T. Tem função na regulação da resposta imune bem como das células fagocitárias. - Células T killer ou citotóxicas: levam os receptores de células T até a superfície celular e DESTROEM células que apresentam o antígeno reconhecido. - Células T supressoras: ajudam a suprimir a produção de anticorpos pelos linfócitos B e de receptores de células T pelos linfócitos T. Tem participação na atividade REGULADORA do sistema imune. - Células T de memória: facilitam uma produção mais rápida de células T killer numa SEGUNDA EXPOSIÇÃO ao mesmo antígeno. Linfócitos T se diferenciam em quatro tipos importantes de células T: Resposta Imune Específica (Adaptativa) Quatro peculiaridades 1. Especificidade 2. Habilidade em responder a uma grande variedade de antígenos 3. Habilidade de distinguir próprio do não-próprio 4. Memória Cada anticorpo (células B) ou cada célula T é direcionado contra um determinado antígeno Seleção Clonal DOIS TIPOS DE RESPOSTA IMUNE ADAPTATIVA Resposta Imune Humoral Resposta Imune Celular Anticorpos secretados pelas células B combatem os antígenos nos fluídos corporais v Células T atacam células corporais alteradas por infecções virais ou mutações, ou combatem antígenos que invadem as células R E S P O S T A I M U N E Resposta Imune Humoral • Células B ativadas sintetizam e secretam ANTICORPOS específicos para os antígenos. • ANTICORPO = IMUNOGLOBULINA é um tetrâmero: duas cadeias leves e duas cadeias pesadas, cada uma consistindo em uma região conservada e outra variável. • As regiões variáveis determinam a ESPECIFICIDADE de cada anticorpo por um determinante antigênico • As regiões constantes determinam o DESTINO E FUNÇÃO DO ANTICORPO Sítios de ligação ao antígeno Região variável da cadeia pesada Região variável da cadeia leve Região constante da cadeia leve CADEIA PESADA Região constante da cadeia pesada CADEIA LEVE Ligação disulfito Formação do Complexo Antígeno-Anticorpo Anticorpo liga-se ao antígeno com uma especificidade excepcional chamada CHAVE-FECHADURA, facilitando a remoção do invasor do sistema circulatório 2. Atividade proteolítica das proteínas do complemento 1. Ingestão e degradação por macrófagos 5 Classes de Imunoglobulinas IgG - mais abundante e desempenham muitas funções de defesa. IgM, primeira a ser formada, é um receptor de membranas células B - receptores de antígenos de superfície - ativam o complemento IgD junto com IgM estimulam as células B a produzir ainda outras classes de anticorpos. IgE encontradas nos mastócitos e participam na inflamação e reações alérgicas - ativam a secreção de histaminas e outras aminas durante a resposta inflamatória inespecífica a uma infecção IgA está presente em várias secreções corporais (leite, saliva e lágrimas) Sistema imune é capaz de produzir anticorpos contra praticamente qualquer antígeno 1015 moléculas diferentes de anticorpos que estão codificadas no genoma humano,entretanto, existem 3 x 109 bases no genoma humano. A diversidade de anticorpos é produzida por recombinação somática DIVERSIDADE DE ANTICORPOS Os genes de anticorpos são compostos por segmentos, que diferem ligeiramente uns dos outros. O arranjo de cada segmento em particular é aleatório, existindo várias combinações possíveis de segmentos, formando um número ilimitado de segmentos e irão codificar uma enorme diversidade de anticorpos 30 a 35 segmentos gênicos V 5 segmentos gênicos J 1 segmento gênico C 4. V2 se liga a J3 por recombinação somática, produzindo o DNA encontrado na célula B madura 5. Pré-RNA V-J-C é processado e o mRNA final contém apenas aqueles segmentos V-D-J selecionados 6. RNA é traduzido em uma cadeia leve funcional Cadeia Leve 1. Múltiplos segmentos V, D, J e C 2. Recombinação somatica entre os segmentos V-D-J-C e produzem o DNA encontrado na célula B 3. Pré-RNA V-J-C é processado e o RNA final contém apenas aqueles segmentos V-D-J-C selecionados 4. RNA é traduzido em uma cadeia pesada funcional Cadeia Pesada Fatores que aumentam ainda mais a diversidade de anticorpos 1. Cada cadeia leve recombinada PODE SE COMBINAR COM QUALQUER CADEIA PESADA RECOMBINADA – aumentando a quantidade de variação possível nos anticorpos 2. O processo de recombinação é impreciso - alguns nucleotídeos podem ser perdidos ou ganhos durante a recombinação – DIVERSIDADE JUNCIONAL 3. Genes da Imunoglobulina - alta taxa de mutação – HIPERMUTAÇÃO SOMÁTICA A Resposta Imune Celular • RECEPTOR DE CÉLULA T • A resposta imune celular é direcionada contra células alteradas (cancerosas) ou infectadas - Células T helper - ativam as células B e influenciam no desenvolvimento de outras células T e macrófagos - Células T killer - atacam células infectadas por vírus ou tumorais, promovendo a lise dessas células RECEPTORES DE CÉLULAS T ( RESPOSTA IMUNE CELULAR) SÃO ANÁLOGOS AS IMUNOGLOBULINAS (RESPOSTA IMUNE HUMORAL) RECEPTOR DE CÉLULA T 1. Macrófago captura o antígeno por fagocitose 2. Macrófago destrói o antígeno quebrando-o em fragmentos 3. Proteínas de classe II do MHC processam o antígeno 4. MHC apresenta o antígeno para célula T helper As moléculas do MHC classe II nos macrófagos, células B, ou células corporais, ligam-se aos antígenos e apresenta-os às células T. Ativação das células T com a especificidade apropriada 6p21 (4Mb) Locus MHC CLASSE I - Genes clássicos de histocompatibilidade: HLA-A, -B e -C e não clássicos: HLA-E, -F, -G e –H - proteínas expressas na superfície de todas as células nucleadas - apresentação dos antígenos aos linfócitos T killer CLASSE II - Genes clássicos: HLA-DR, -DQ e –DP e não clássicos: HLA-Dm e TAP1 e TAP2 - proteínas expressas em células específicas (macrófagos, células dendríticas e linfócitos B) – apresentação dos peptídios aos linfócitos T helper CLASSE III - não codificam moléculas de histocompatibilidade – C4 e C2, fator B, TNF- e TNF- , HSP-70 e 21 hidroxilase - proteínas com função imune – componentes do sistema complemento e moléculas envolvidas na inflamação MHC FUNÇÃO Participa da ligação aos peptídeos antigênicos e sua apresentação aos linfócitos T helper e killer PRINCIPAIS CARACTERÍSTICAS DO LOCUS DO MHC • MULTIGÊNICO: muitos genes codificadores de diferentes moléculas classes I e II, cada uma com diferentes especificidades por vários peptídeos. • POLIMORFISMOS ALÉLICOS: um grande número de alelos estão presentes em cada gene. • CODOMINANTE: produtos de ambos os alelos de cada gene são produzidos. Sistema genético altamente polimórfico – numerosos alelos para cada locus gênico HEREDITARIEDADE Herança de Haplótipos de HLA A1 B8 CW1 DW6 DR2 A2 B7 CW2 DW5 DR3 A9 B5 CW5 DW1 DR7 A3 B12 CW4 DW2 DR4 A1 B8 CW1 DW6 DR2 A1 B8 CW1 DW6 DR2 A1 B8 CW1 DW6 DR2 A2 B7 CW2 DW5 DR3 A2 B7 CW2 DW5 DR3 A9 B5 CW5 DW1 DR7 A9 B5 CW5 DW1 DR7 A3 B12 CW4 DW2 DR4 A3 B12 CW4 DW2 DR4 A3 B12 CW4 DW2 DR4 Desordens do Sistema Imune • Alergias resultam de uma reação exagerada do sistema imune a um antígeno. • Doenças auto-imunes resultam de uma falha no reconhecimento das próprias células do indivíduo, com o aparecimento de células T e B que vão atacar as células do próprio corpo. DOENÇA AUTOIMUNE UMA QUEBRA DOS MECANISMOS RESPONSÁVEIS PELA TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA DOENÇAS AUTOIMUNES • 5 - 10% população geral (Mortalidade/ Morbidade) • Dificuldade e impossibilidade de cura – foco da resposta imune (autoantígenos)- não podem ser eliminados • Crônicas - frequentemente incapacitantes • Ataque imunológico aos tecidos sadios do corpo • Alvo - orgão ou sistêmica • Ampla variedade de sinais clínicos • + 80 doenças autoimunes DOENÇAS AUTOIMUNES Miastenia gravis Tireoidite de Hashimoto Artrite Reumatóide Síndrome de Sjögren Vitiligo Psoríase Doenças Auto-Imunes do Sistema Nervoso Diabetes mellitus tipo 1 Lúpus eritematoso sistêmico Doença de Addison Anemia hemolítica Auto-Imune Síndrome Antifosfolipídica Dermatite Herpetiforme Febre Familiar do Mediterrâneo Glomerulonefrite por IGA Glomerulonefrite Membranosa Esclerose Múltipla Síndrome de Goodpasture Doença de Graves Doença Celíaca Hepatite auto-imune Síndrome miastênica de Lambert- Eaton Oftalmia Simpática Penfigóide Bolhoso Poliendocrinopatias Púrpura Auto-Imunes Trombocitopênica Idiopática Doença de Reiter Tireoidite Auto- Imune Doença de Crohn Síndrome Antifosfolipídica Espondilite Anquilosante Retocolite Ulcerativa Síndrome de Churg-Strauss Síndrome de Behçt Sarcoidose TECIDOS E ÓRGÃOS Doenças órgão-específicas O dano está confinado ao órgão contra o qual a resposta imune é dirigida Doenças não específicas a órgãos Resposta imune contra antígenos que não estão especificamente associados a um órgão Brain SLE FATORES QUE CONTRIBUEM PARA O DESENVOLVIMENTO DAS DOENÇAS AUTOIMUNES AUTOANTICORPOS COMPONENTES PRÓPRIOS ARTRITE REUMATÓIDE Inflamação crônica das articulações sinoviais com destruição progressiva de estruturas cartilaginosas e ósseas Afeta 3x mulheres – 35 a 55 anos MHC-II: HLA-DR4 e HLA-DR1 Sintomas: - Articulações (edema, calor, rubor, dor e rigidez matinal) - Extra-articulares: cansaço, perda de peso, anemia, nódulos subcutâneos, pericardite e pleurite LUPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO Doença crônica e multisistêmica HLA-DR2 e DR3, deficiência de C2 e C4; outros genes (MBL, IL-6 e CR1) Mulher/homem = 9:1 (20 e 45 anos) Sintomas: fadiga, febre, eritema malar, rash discóide, pericardite, pleurite, alterações neurológicas e renais DIABETES MELLITUS Tipo I 10% da população Deficiência absoluta em insulina causada por destruição das células do pâncreas HLA-DRB1 e DQA1, MBL Complicações: Hipertensão, dificuldade de cicatrização, infarto, derrame, insuficiência renal, problemas visuais Pé diabético (problemas vasculares)ASSOCIAÇÃO HLA CLASSES I, II E III DOENÇAS AUTOIMUNES HLA CLASSE I PSORÍASE – HLA-Cw6, -B39 e –B57 ESPONDIARTROPATIA – HLA-B27 HLA CLASSE II DIABETE MELLITUS – HLA-DR3, -DR4 ESCLEROSE MÚLTIPLA – HLA-DR2 DOENÇA DE GRAVES – HLA-DR3 LUPUS – HLA-DR2, -DR3 ARTRITE REUMATÓIDE – HLA-DR4 (DRB*0401, *0404) DOENÇA CELÍACA – HLA-DQ2 e DQ8 HLA CLASSE III LUPUS – C2 e C4 FENÓTIPO GENÓTIPO A AO AA O OO B BO BB AB AB Indivíduo AB - um gene A e um gene B, um foi herdado da mãe e o outro do pai. Ele possui nos seus glóbulos vermelhos os ANTÍGENOS A E B e seu GENÓTIPO é AB. Indíviduo O - as células de grupo O são reconhecidas pela ausência de antígeno A ou B e seu GENÓTIPO é OO. Quando o gene O é herdado ao lado de A, apenas o gene A se manifesta; e se é herdado ao lado do gene B apenas o gene B se manifesta. 3 GENES: A, B e O podendo qualquer um dos três ocupar o loco ABO em cada elemento do par de cromossomos responsáveis por este sistema. AULA PRÁTICA - SISTEMA ABO FATOR Rh 5 antígenos (D,C,c,E,e) Quando dizemos que um indivíduo é Rh Positivo, quer dizer que o antígeno D está presente na superfície de suas hemácias (aglutinação).
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