Aula Teórica - IMUNOGENÉTICA

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GENÉTICA DO SISTEMA IMUNE 
 
• Imunidade resistência a infecções 
• Sistema Imune células, tecidos e moléculas 
que medeiam a resistência 
• Resposta Imune reação coordenada destas 
células 
DEFINIÇÕES 
IMUNOLOGIA: estudo do sistema imune e dos 
mecanismos que os seres humanos e outros 
animais usam para defender o organismo da 
invasão de microorganismos 
FUNÇÃO DO SISTEMA IMUNE 
PRÓPRIO x NÃO PRÓPRIO 
DISTINGUIR ORGANISMOS ESTRANHOS (AGENTES 
INFECCIOSOS) DE COMPONENTES PRÓPRIOS 
PRESENTES NOS DIFERENTES TECIDOS 
Quem são os invasores? 
Quem nos protege ? 
Células e órgãos especializados em defesa 
1. O reconhecimento da entidade exógena 
2. A comunicação deste reconhecimento às 
células dos sistema imune apropriadas 
3. A eliminação do agente invasor pela 
atividade coordenada de proteínas 
especiais e células especializadas 
 
RESPOSTA IMUNE 
PRINCIPAIS ETAPAS: 
 Inespecífico 
 (Inato) 
Defesa Inata e Defesa Adaptativa - não 
ocorrem independentemente - um sistema 
de comunicação entre as células envolvidas 
nas duas respostas que torna a RESPOSTA 
EFICIENTE 
Sistema 
de 
Defesa 
Específico 
(Adaptativo) 
Resposta Imune Inespecífica 
(Inata) 
• DEFESA INATA: PELE uma barreira muito eficiente 
contra patógenos!!!!! 
 
 Alguns componentes do sistema imune são dirigidos contra 
agentes infecciosos, como INFLAMAÇÃO DE TECIDOS 
INFECTADOS e recrutamento de um tipo especial de célula 
sanguínea chamada FAGÓCITO 
 
Resposta Imune Inespecífica (Inata) 
FAGOCITOSE 
FAGÓCITOS - células grandes que são responsáveis por 
capturar, ingerir e destruir agentes invasores como 
vírus, bactérias e fungos 
Bactéria 
Pseudópodes 
Fagossomo 
Lisossomos 
Digestão 
Clasmocitose 
RESPOSTA INFLAMATÓRIA 
1. Dano recruta 
mastócitos que 
liberam 
histamina 
2. Histamina 
entra nos 
capilares 
3. Histamina dilata os 
capilares e recrutam as 
proteínas do 
complemento que 
atraem os fagócitos 
4. Fagócitos 
movem-se até 
tecido infectado 
por capilaridade 
5. Fagócitos 
engolfam 
bactérias e 
células mortas 
6. Histamina e o 
complemento param a 
sinalização; fagócitos não 
são mais atraídos e o 
capilar retorna a forma 
normal 
Resposta Imune Específica 
(Adaptativa) 
DEFESA ADAPTATIVA: ANTICORPOS proteínas capazes 
de reconhecer, ligar-se e destruir o patógeno !!!! 
 
Dois tipos principais dessa resposta: 
• HUMORAL (células B) 
• CELULAR (células T) 
 
Resposta Imune Específica (Adaptativa) 
Linfócitos B e T 
Os linfócitos B são células que se diferenciam na medula óssea de mamíferos, e participam da 
neutralização de venenos de animais peçonhentos e toxinas bacterianas, facilitação da 
fagocitose, na lise de certos microorganismos e produção de fatores que degranulam 
mastócitos, liberação de histamina para o local da reação. 
Os linfócitos T são células que sofrem eventos importantes de diferenciação no timo, 
participando da resposta imune de hospedeiros a microorganismos, rejeição de enxertos, 
hipersensibilidade do tipo tardia, regulação do sistema imune, intervindo nas atividades dos 
linfócitos B, macrófagos e próprios linfócitos T. 
1. Linfócitos B e T 
originam-se de células 
tronco na medula óssea 
2. Células B amadurecem 
no baço e linfonodos e 
entram na circulação 
3. Células B quando 
encontram o antígeno, 
amadurecem em 
plasmócitos que 
secretam anticorpos 
(imunidade humoral ) 
4. Células T amadurecem 
no timo e entram na 
circulação 
5. Elas atacam se 
ligando às células 
hospedeiras e lisando-
as (imunidade celular) 
Células tronco na medula óssea se diferenciam em 3 linhagens celulares: 
 Linfócitos B se diferenciam em PLASMÓCITOS, que 
produzem proteínas de ligação a antígenos chamados 
ANTICORPOS e em células B de memória 
 Fagócitos - células grandes que são responsáveis por 
capturar, ingerir e destruir agentes invasores 
 Macrófago - são responsáveis por ingerir antígenos e 
APRESENTÁ-LOS na superfície da célula para 
interações com outras células do sistema imunológico, 
desencadeando assim a resposta imune. 
CÉLULAS DO SISTEMA IMUNE 
- Células T helper: respondem à apresentação de um antígeno por 
um MACRÓFAGO, estimulando linfócitos B a produzirem anticorpos 
e T a produzirem receptores de células T. Tem função na regulação 
da resposta imune bem como das células fagocitárias. 
- Células T killer ou citotóxicas: levam os receptores de células T até 
a superfície celular e DESTROEM células que apresentam o antígeno 
reconhecido. 
- Células T supressoras: ajudam a suprimir a produção de 
anticorpos pelos linfócitos B e de receptores de células T pelos 
linfócitos T. Tem participação na atividade REGULADORA do sistema 
imune. 
- Células T de memória: facilitam uma produção mais rápida de 
células T killer numa SEGUNDA EXPOSIÇÃO ao mesmo antígeno. 
 Linfócitos T se diferenciam em quatro tipos 
importantes de células T: 
Resposta Imune Específica (Adaptativa) 
Quatro peculiaridades 
 
1. Especificidade 
2. Habilidade em responder a uma grande 
variedade de antígenos 
3. Habilidade de distinguir próprio do não-próprio 
4. Memória 
Cada anticorpo (células B) ou cada 
célula T é direcionado contra um 
determinado antígeno 
Seleção Clonal 
DOIS TIPOS DE RESPOSTA IMUNE ADAPTATIVA 
Resposta Imune 
Humoral 
Resposta Imune 
Celular 
Anticorpos secretados 
pelas células B combatem 
os antígenos nos fluídos 
corporais 
v 
Células T atacam células 
corporais alteradas por 
infecções virais ou 
mutações, ou combatem 
antígenos que invadem as 
células 
R
E
S
P
O
S
T
A
 
I
M
U
N
E
 
Resposta Imune 
Humoral 
• Células B ativadas sintetizam e secretam 
ANTICORPOS específicos para os antígenos. 
 
• ANTICORPO = IMUNOGLOBULINA é um tetrâmero: 
duas cadeias leves e duas cadeias pesadas, cada uma 
consistindo em uma região conservada e outra 
variável. 
• As regiões variáveis determinam a ESPECIFICIDADE de cada 
anticorpo por um determinante antigênico 
 
• As regiões constantes determinam o DESTINO E FUNÇÃO DO 
ANTICORPO 
Sítios de ligação ao 
antígeno 
Região variável 
da cadeia pesada 
Região variável 
da cadeia leve 
Região constante da 
cadeia leve 
CADEIA PESADA 
Região constante da 
cadeia pesada 
CADEIA LEVE 
Ligação disulfito 
Formação do Complexo Antígeno-Anticorpo 
Anticorpo liga-se ao antígeno com uma especificidade 
excepcional chamada CHAVE-FECHADURA, facilitando a 
remoção do invasor do sistema circulatório 
2. Atividade proteolítica das 
proteínas do complemento 
1. Ingestão e 
degradação por 
macrófagos 
5 Classes de Imunoglobulinas 
 IgG - mais abundante e desempenham muitas funções de 
defesa. 
 IgM, primeira a ser formada, é um receptor de membranas 
células B - receptores de antígenos de superfície - ativam o 
complemento 
IgD junto com IgM estimulam as células B a produzir ainda 
outras classes de anticorpos. 
IgE encontradas nos mastócitos e participam na inflamação e 
reações alérgicas - ativam a secreção de histaminas e outras 
aminas durante a resposta inflamatória inespecífica a uma 
infecção 
IgA está presente em várias secreções corporais (leite, saliva e 
lágrimas) 
 
Sistema imune é capaz de produzir anticorpos contra 
praticamente qualquer antígeno 
 1015 moléculas diferentes de anticorpos que estão 
codificadas no genoma humano,entretanto, existem 3 x 
109 bases no genoma humano. 
 
A diversidade de anticorpos é produzida por 
recombinação somática 
 
DIVERSIDADE DE ANTICORPOS 
Os genes de anticorpos são compostos por segmentos, 
que diferem ligeiramente uns dos outros. 
O arranjo de cada segmento em particular é aleatório, 
existindo várias combinações possíveis de segmentos, 
formando um número ilimitado de segmentos e irão 
codificar uma enorme diversidade de anticorpos 
30 a 35 segmentos 
gênicos V 
 5 segmentos 
gênicos J 
 1 segmento 
gênico C 
4. V2 se liga a J3 por recombinação 
somática, produzindo o DNA 
encontrado na célula B madura 
5. Pré-RNA V-J-C é processado e o 
mRNA final contém apenas aqueles 
segmentos V-D-J selecionados 
6. RNA é traduzido em uma cadeia 
leve funcional 
Cadeia Leve 
1. Múltiplos segmentos V, D, J e C 
2. Recombinação somatica 
entre os segmentos V-D-J-C e 
produzem o DNA encontrado 
na célula B 
3. Pré-RNA V-J-C é processado e o RNA 
final contém apenas aqueles 
segmentos V-D-J-C selecionados 
4. RNA é traduzido em uma cadeia pesada 
funcional 
Cadeia Pesada 
 Fatores que aumentam ainda mais a diversidade de 
anticorpos 
1. Cada cadeia leve recombinada PODE SE COMBINAR COM 
QUALQUER CADEIA PESADA RECOMBINADA – 
aumentando a quantidade de variação possível nos 
anticorpos 
2. O processo de recombinação é impreciso - alguns 
nucleotídeos podem ser perdidos ou ganhos durante a 
recombinação – DIVERSIDADE JUNCIONAL 
3. Genes da Imunoglobulina - alta taxa de mutação – 
HIPERMUTAÇÃO SOMÁTICA 
 
A Resposta Imune Celular 
• RECEPTOR DE CÉLULA T 
 
• A resposta imune celular é direcionada 
contra células alteradas (cancerosas) ou 
infectadas 
 
- Células T helper - ativam as células B e influenciam no 
desenvolvimento de outras células T e macrófagos 
 
- Células T killer - atacam células infectadas por vírus ou tumorais, 
promovendo a lise dessas células 
RECEPTORES DE CÉLULAS T ( RESPOSTA IMUNE CELULAR) SÃO 
ANÁLOGOS AS IMUNOGLOBULINAS (RESPOSTA IMUNE HUMORAL) 
RECEPTOR DE CÉLULA T 
1. Macrófago captura o 
antígeno por fagocitose 
2. Macrófago destrói o 
antígeno quebrando-o em 
fragmentos 
3. Proteínas de classe 
II do MHC processam o 
antígeno 
4. MHC apresenta o 
antígeno para célula T 
helper 
As moléculas do MHC classe II nos macrófagos, células B, ou células 
corporais, ligam-se aos antígenos e apresenta-os às células T. 
Ativação das células T com a especificidade apropriada 
6p21 (4Mb) 
Locus MHC 
 CLASSE I 
- Genes clássicos de 
histocompatibilidade: HLA-A, -B 
e -C e não clássicos: HLA-E, -F, 
-G e –H 
- proteínas expressas na 
superfície de todas as células 
nucleadas - apresentação dos 
antígenos aos linfócitos T 
killer 
 CLASSE II 
- Genes clássicos: HLA-DR, -DQ e –DP e não clássicos: HLA-Dm e TAP1 e TAP2 
- proteínas expressas em células específicas (macrófagos, células dendríticas e 
linfócitos B) – apresentação dos peptídios aos linfócitos T helper 
 CLASSE III 
- não codificam moléculas de histocompatibilidade – C4 e C2, fator B, TNF- e TNF-
, HSP-70 e 21 hidroxilase 
- proteínas com função imune – componentes do sistema complemento e 
moléculas envolvidas na inflamação 
MHC 
FUNÇÃO 
Participa da ligação aos peptídeos 
antigênicos e sua apresentação 
aos linfócitos T helper e killer 
PRINCIPAIS CARACTERÍSTICAS 
DO LOCUS DO MHC 
• MULTIGÊNICO: muitos genes codificadores de 
diferentes moléculas classes I e II, cada uma com 
diferentes especificidades por vários peptídeos. 
 
• POLIMORFISMOS ALÉLICOS: um grande número 
de alelos estão presentes em cada gene. 
 
• CODOMINANTE: produtos de ambos os alelos de 
cada gene são produzidos. 
Sistema genético altamente 
polimórfico – numerosos alelos para 
cada locus gênico 
HEREDITARIEDADE 
Herança de Haplótipos de HLA 
A1 
B8 
CW1 
DW6 
DR2 
A2 
B7 
CW2 
DW5 
DR3 
A9 
B5 
CW5 
DW1 
DR7 
A3 
B12 
CW4 
DW2 
DR4 
A1 
B8 
CW1 
DW6 
DR2 
A1 
B8 
CW1 
DW6 
DR2 
A1 
B8 
CW1 
DW6 
DR2 
A2 
B7 
CW2 
DW5 
DR3 
A2 
B7 
CW2 
DW5 
DR3 
A9 
B5 
CW5 
DW1 
DR7 
A9 
B5 
CW5 
DW1 
DR7 
A3 
B12 
CW4 
DW2 
DR4 
A3 
B12 
CW4 
DW2 
DR4 
A3 
B12 
CW4 
DW2 
DR4 
Desordens do Sistema Imune 
• Alergias resultam de uma reação 
exagerada do sistema imune a um 
antígeno. 
• Doenças auto-imunes resultam de 
uma falha no reconhecimento das 
próprias células do indivíduo, com o 
aparecimento de células T e B que vão 
atacar as células do próprio corpo. 
DOENÇA AUTOIMUNE 
UMA QUEBRA DOS MECANISMOS 
RESPONSÁVEIS PELA 
TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA 
DOENÇAS AUTOIMUNES 
• 5 - 10% população geral (Mortalidade/ Morbidade) 
• Dificuldade e impossibilidade de cura – foco da resposta 
imune (autoantígenos)- não podem ser eliminados 
• Crônicas - frequentemente incapacitantes 
• Ataque imunológico aos tecidos sadios do corpo 
• Alvo - orgão ou sistêmica 
• Ampla variedade de sinais clínicos 
• + 80 doenças autoimunes 
DOENÇAS AUTOIMUNES 
Miastenia gravis 
Tireoidite de Hashimoto 
Artrite Reumatóide 
Síndrome de Sjögren 
Vitiligo 
Psoríase 
Doenças Auto-Imunes do Sistema 
Nervoso 
Diabetes mellitus tipo 1 
Lúpus eritematoso sistêmico 
Doença de Addison 
Anemia hemolítica 
Auto-Imune Síndrome 
Antifosfolipídica 
Dermatite Herpetiforme 
Febre Familiar do Mediterrâneo 
Glomerulonefrite por IGA 
Glomerulonefrite Membranosa 
Esclerose Múltipla 
Síndrome de Goodpasture 
Doença de Graves 
Doença Celíaca 
Hepatite auto-imune 
Síndrome miastênica de Lambert-
Eaton 
Oftalmia Simpática 
Penfigóide Bolhoso 
Poliendocrinopatias 
Púrpura Auto-Imunes 
Trombocitopênica Idiopática 
Doença de Reiter Tireoidite Auto-
Imune 
Doença de Crohn 
Síndrome Antifosfolipídica 
Espondilite Anquilosante 
Retocolite Ulcerativa 
Síndrome de Churg-Strauss 
Síndrome de Behçt 
Sarcoidose 
TECIDOS E ÓRGÃOS 
Doenças órgão-específicas 
O dano está confinado ao órgão contra o qual a 
resposta imune é dirigida 
 
Doenças não específicas a órgãos 
Resposta imune contra antígenos que não estão 
especificamente associados a um órgão 
Brain 
SLE 
FATORES QUE CONTRIBUEM PARA O 
DESENVOLVIMENTO DAS DOENÇAS AUTOIMUNES 
AUTOANTICORPOS 
COMPONENTES 
PRÓPRIOS 
ARTRITE REUMATÓIDE 
 Inflamação crônica das articulações sinoviais com 
destruição progressiva de estruturas cartilaginosas e 
ósseas 
 Afeta 3x mulheres – 35 a 55 anos 
 MHC-II: HLA-DR4 e HLA-DR1 
 Sintomas: 
- Articulações (edema, calor, rubor, dor e rigidez matinal) 
- Extra-articulares: cansaço, perda de peso, anemia, 
nódulos subcutâneos, pericardite e pleurite 
 
LUPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO 
 Doença crônica e multisistêmica 
 HLA-DR2 e DR3, deficiência de C2 e 
C4; outros genes (MBL, IL-6 e CR1) 
 Mulher/homem = 9:1 (20 e 45 anos) 
 Sintomas: fadiga, febre, eritema malar, 
rash discóide, pericardite, pleurite, 
alterações neurológicas e renais 
DIABETES MELLITUS 
Tipo I 
 10% da população 
 Deficiência absoluta em insulina causada por destruição 
das células do pâncreas 
 HLA-DRB1 e DQA1, MBL 
 Complicações: Hipertensão, dificuldade de cicatrização, 
infarto, derrame, insuficiência renal, problemas visuais 
 Pé diabético (problemas vasculares)ASSOCIAÇÃO HLA CLASSES I, II E III 
DOENÇAS AUTOIMUNES 
 HLA CLASSE I 
PSORÍASE – HLA-Cw6, -B39 e –B57 
ESPONDIARTROPATIA – HLA-B27 
 HLA CLASSE II 
DIABETE MELLITUS – HLA-DR3, -DR4 
ESCLEROSE MÚLTIPLA – HLA-DR2 
DOENÇA DE GRAVES – HLA-DR3 
LUPUS – HLA-DR2, -DR3 
ARTRITE REUMATÓIDE – HLA-DR4 (DRB*0401, *0404) 
DOENÇA CELÍACA – HLA-DQ2 e DQ8 
 HLA CLASSE III 
LUPUS – C2 e C4 
FENÓTIPO GENÓTIPO 
A 
 
AO 
AA 
O OO 
B 
 
BO 
BB 
AB AB 
Indivíduo AB - um gene A e um gene B, um foi herdado da mãe e o 
outro do pai. Ele possui nos seus glóbulos vermelhos os 
ANTÍGENOS A E B e seu GENÓTIPO é AB. 
 Indíviduo O - as células de grupo O são reconhecidas pela ausência 
de antígeno A ou B e seu GENÓTIPO é OO. 
Quando o gene O é herdado ao lado de A, apenas o gene A se 
manifesta; e se é herdado ao lado do gene B apenas o gene B se 
manifesta. 
 3 GENES: A, B e O podendo qualquer um dos três ocupar o loco 
ABO em cada elemento do par de cromossomos responsáveis por 
este sistema. 
AULA PRÁTICA - SISTEMA ABO 
FATOR Rh 
 5 antígenos (D,C,c,E,e) 
Quando dizemos que um indivíduo é 
Rh Positivo, quer dizer que o antígeno 
D está presente na superfície de suas 
hemácias (aglutinação).