Câncer
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Câncer


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A maioria dos agentes

carcinogênicos
Mutagênicos

Existem situações ocasionais nos quais certos cânceres

são herdados.

EVIDÊNCIAS DA ORIGEM GENÉTICA

DOS CÂNCERES

Últimos anos
Genes de suscetibilidade

foram mapeados

Os oncogenes \u2013 genes mutantes dominantes que
contribuem para o câncer em animias foram mapeados.

EVIDÊNCIAS DA ORIGEM GENÉTICA

DOS CÂNCERES

 Os tumores não surgem como o resultado de

eventos genéticos únicos, mas sim como o resultado de

processos de múltiplos eventos, nos quais várias mutações

devem surgir dentro de uma única célula para que ela se

torne cancerosa.

AS MUTAÇÕES NAS CÉLULAS

CANCEROSAS

Dois tipos gerais:

Mutações oncogênicas
Mutações em genes

supressores tumorais

Os oncogenes são mutados

de tal modo que as

proteínas que eles codificam

são ativadas nas células

tumorais portadoras do alelo

mutante dominante.

Os alelos mutantes

promotores de tumores de

genes supressores inativam

as proteínas que eles

codificam. Essas mutações

são recessivas.

\uf09e ONCOGENES

Formas alteradas (as vezes chamadas de \u201cativadas\u201d) dos proto-
oncogenes, genes envolvidos no controle da proliferação celular e

apoptose.

1. ONCOGENES VIRAIS

Oncogenes virais são expressos em níveis mais altos do que

proto-oncogenes celulares, uma vez que estão sob o controle de

um promotor viral e, em alguns casos, são transcritos em células

onde, em condições normais, não é observada a sua expressão.

Os oncogenes presentes em vírus de DNA são partes integrais do

genoma viral, sendo essenciais para a sua replicação e não

possuem homólogos no genoma celular.

\uf09e Mecanismos de ativação dos oncogenes

celulares

Alterações

genéticas
Proto-

oncogenes

ativação
 crescimento à

célula tumoral

vantagem

Mutação

Amplificação

gênica

Rearranjos

cromossômicos

Nem todas as mutações promotoras de tumores são

específicas de um determinado tipo de câncer. As

mesmas mutações parecem ser promotores de uma

variedade de tipos celulares e, assim, são vistas em

muitos cânceres diferentes.

AS MUTAÇÕES NOS ONCOGENES

As mutações ativam os proto-oncogenes através de

alterações estruturais nas proteínas por eles codificadas.

Estas alterações podem ocorrer tanto nas regiões

responsáveis pela regulação da atividade quanto no

domínio catalítico da proteína.

Diferentes tipos de mutação (substituição de base,

deleções e inserções) são capazes de levar à ativação

dos proto-oncogenes.

TIPOS DE MUTAÇÕES ONCOGÊNICAS

1. Mutação de ponto

Exemplo:

Gli Val

Oncoproteína

encontrada no

câncer de bexiga

Aa 12 da

proteína Ras

TIPOS DE MUTAÇÕES ONCOGÊNICAS

2. Perda de domínios da proteína

As alterações

estruturais

Deleções de partes

de uma proteína

Ex.: O oncogene v-erbB codifica uma forma mutada de EGFR (receptor do

fator de crescimento epidérmico). A forma mutante não tem o domínio extra

celular de ligação. O resultado destas deleções é que a oncoproteína EGFR

é capaz de se dimerizar mesmo na ausência de EGF. O dímero de EGFR é

sempre autofosforilado e inicia continuamente uma cascata de transdução

de sinal.

TIPOS DE MUTAÇÕES ONCOGÊNICAS

Ex.: O oncogene v-erbB codifica uma forma mutada de EGFR (receptor do

fator de crescimento epidérmico). A forma mutante não tem o domínio extra

celular de ligação. O resultado destas deleções é que a oncoproteína EGFR

é capaz de se dimerizar mesmo na ausência de EGF. O dímero de EGFR é

sempre autofosforilado e inicia continuamente uma cascata de transdução

de sinal.

Domínio de união

do ligando

Receptor de

EGFR normal

Sem domínio de

união do ligando

Terminal carboxila

truncado

Produto do oncogene v-ervB

TIPOS DE MUTAÇÕES ONCOGÊNICAS

3. Amplificação gênica:

Resulta da replicação reduntante de uma mesma sequência de DNA. Estas

regiões amplificadas podem conter centenas de cópias de um mesmo gene ou

gene codificadores para diferentes proteínas.

Aumento no nível de transcrição dos genes amplificados

Vantagem de crescimento para as células.

TIPOS DE MUTAÇÕES ONCOGÊNICAS

3. Amplificação gênica:

Os proto-oncogenes das famílias MYC, ERB-B e RAS estão amplificados em

uma grande variedade de tumores humanos:

50% do glioblastomas

C-MYC

N-MYC

EGFR

C-EGFR

 20 a 30% tumores de mama

Neuroblastomas de estadios

15 a 30% tumores de mama e ovário

TIPOS DE MUTAÇÕES ONCOGÊNICAS

3. Amplificação gênica:

O resultado da hiperexpressão dos oncogenes codificadores dos receptores

EGFR e ERB-B é a ativação constitutia da atividade tirosina quinase,

independentemente da interação destes receptores com ligantes

extracelulares.

TIPOS DE MUTAÇÕES ONCOGÊNICAS

4. Rearranjos cromossômicos

Translocações

Inversões cromossômicas

Neoplasias malignas

hematológicas

detectados

TIPOS DE MUTAÇÕES ONCOGÊNICAS

4. Rearranjos cromossômicos

Translocações

Quebras na dupla fita de DNA

seguidas pela troca recíproca

de fragmentos entre dois ou

mais cromossomos.

Um número de translocações resulta na ativação de oncogenes!

TIPOS DE MUTAÇÕES ONCOGÊNICAS

4. Rearranjos cromossômicos

As proteínas de fusão são o resultado do rearranjo cromossômico de dois

segmentos de DNA, em que dois genes diferentes são fundidos.

Origina um novo gene que codifica para uma proteína de fusão ou quimera.

Em geral, as duas partes derivadas dos genes fundidos contribuem para o

potencial oncogênico da proteína quimérica.

TIPOS DE MUTAÇÕES ONCOGÊNICAS

Ex.: Proteínas de Fusão: cromossomo philadelphia
Cromossomo 12

X
Cromossomo 9

Gene bcr1

Gene abl

A translocação produz uma proteína híbrida Bcr1-Abl que não tem os controles

normais que reprimem a atividade de cinase de tirosina.

\uf09e Função dos oncogenes

Muitas das

proteínas

codificadas pelos

oncogenes

Proliferação celular

em condições

fisiológicas

Alteração na sua

expressão
Proliferação celular

Enquanto outras

Processos relacionados

à diferenciação e à

resistência aos

mecanismos de morte

celular por apoptose

\uf09e Função dos oncogenes

1. Fatores de crescimento celular

Os genes codificadores para os fatores de crescimento podem se tornar

oncogenes como resultado da sua expressão alterada, onde a célula

tumoral produz um fator de crescimento para o qual ela responde.

Aumento na proliferação celular que contribui para o desenvolvimento de

vários tumores humanos.

Resultado do mecanismos de estimulação

\uf09e Função dos oncogenes

1. Fatores de crescimento celular

Ex.: PDGF \u2013 proteína mais abundante no soro humano, sendo
produzido por diferentes tipos celulares.

Regulação da

proliferação celular
Diferenciação

Migração durante o

desenvolvimento

embrionário e durante a

cicatrização de um

ferimento

A expressão aumentada de PDGF está implicada na patogênese de vários

tipos de câncer (glioblastoma, meningiomas, melanomas, próstata e ovário).

\uf09e Função dos oncogenes

2. Receptores Tirosina quinase (RTK)

* O ligante induz a dimerização

dos RTK.

* A atividade de proteína quinase

de cada monômero fosforila um

grupo de resíduos de tirosina no

domínio citoplasmático do outro

receptor \u2013 autofosforilação.

* Geração de sítios de alta

afinidade para proteínas que

possuem domínios SH2 e PTB.

SHC GRB2 SOS

P P

RAS
GDP

RAS
GTP

INATIVA ATIVA

Ral-GDS RAF PI-3K

MEK

ERK Núcleo

Expressão gênica

LIGANTE

Atraves da fosforilação