Câncer
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Câncer


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A maioria dos agentes 
carcinogênicos 
Mutagênicos 
Existem situações ocasionais nos quais certos cânceres 
são herdados. 
EVIDÊNCIAS DA ORIGEM GENÉTICA 
DOS CÂNCERES 
Últimos anos 
Genes de suscetibilidade 
foram mapeados 
Os oncogenes \u2013 genes mutantes dominantes que 
contribuem para o câncer em animias foram mapeados. 
EVIDÊNCIAS DA ORIGEM GENÉTICA 
DOS CÂNCERES 
 Os tumores não surgem como o resultado de 
eventos genéticos únicos, mas sim como o resultado de 
processos de múltiplos eventos, nos quais várias mutações 
devem surgir dentro de uma única célula para que ela se 
torne cancerosa. 
AS MUTAÇÕES NAS CÉLULAS 
CANCEROSAS 
Dois tipos gerais: 
Mutações oncogênicas 
Mutações em genes 
supressores tumorais 
Os oncogenes são mutados 
de tal modo que as 
proteínas que eles codificam 
são ativadas nas células 
tumorais portadoras do alelo 
mutante dominante. 
Os alelos mutantes 
promotores de tumores de 
genes supressores inativam 
as proteínas que eles 
codificam. Essas mutações 
são recessivas. 
\uf09e ONCOGENES 
Formas alteradas (as vezes chamadas de \u201cativadas\u201d) dos proto-
oncogenes, genes envolvidos no controle da proliferação celular e 
apoptose. 
1. ONCOGENES VIRAIS 
Oncogenes virais são expressos em níveis mais altos do que 
proto-oncogenes celulares, uma vez que estão sob o controle de 
um promotor viral e, em alguns casos, são transcritos em células 
onde, em condições normais, não é observada a sua expressão. 
Os oncogenes presentes em vírus de DNA são partes integrais do 
genoma viral, sendo essenciais para a sua replicação e não 
possuem homólogos no genoma celular. 
\uf09e Mecanismos de ativação dos oncogenes 
celulares 
Alterações 
genéticas 
Proto-
oncogenes 
ativação 
 crescimento à 
célula tumoral 
vantagem 
Mutação 
Amplificação 
gênica 
Rearranjos 
cromossômicos 
Nem todas as mutações promotoras de tumores são 
específicas de um determinado tipo de câncer. As 
mesmas mutações parecem ser promotores de uma 
variedade de tipos celulares e, assim, são vistas em 
muitos cânceres diferentes. 
AS MUTAÇÕES NOS ONCOGENES 
As mutações ativam os proto-oncogenes através de 
alterações estruturais nas proteínas por eles codificadas. 
Estas alterações podem ocorrer tanto nas regiões 
responsáveis pela regulação da atividade quanto no 
domínio catalítico da proteína. 
Diferentes tipos de mutação (substituição de base, 
deleções e inserções) são capazes de levar à ativação 
dos proto-oncogenes. 
TIPOS DE MUTAÇÕES ONCOGÊNICAS 
1. Mutação de ponto 
Exemplo: 
Gli Val 
Oncoproteína 
encontrada no 
câncer de bexiga 
Aa 12 da 
proteína Ras 
TIPOS DE MUTAÇÕES ONCOGÊNICAS 
2. Perda de domínios da proteína 
As alterações 
estruturais 
Deleções de partes 
de uma proteína 
Ex.: O oncogene v-erbB codifica uma forma mutada de EGFR (receptor do 
fator de crescimento epidérmico). A forma mutante não tem o domínio extra 
celular de ligação. O resultado destas deleções é que a oncoproteína EGFR 
é capaz de se dimerizar mesmo na ausência de EGF. O dímero de EGFR é 
sempre autofosforilado e inicia continuamente uma cascata de transdução 
de sinal. 
TIPOS DE MUTAÇÕES ONCOGÊNICAS 
Ex.: O oncogene v-erbB codifica uma forma mutada de EGFR (receptor do 
fator de crescimento epidérmico). A forma mutante não tem o domínio extra 
celular de ligação. O resultado destas deleções é que a oncoproteína EGFR 
é capaz de se dimerizar mesmo na ausência de EGF. O dímero de EGFR é 
sempre autofosforilado e inicia continuamente uma cascata de transdução 
de sinal. 
Domínio de união 
do ligando 
Receptor de 
EGFR normal 
Sem domínio de 
união do ligando 
Terminal carboxila 
truncado 
Produto do oncogene v-ervB 
TIPOS DE MUTAÇÕES ONCOGÊNICAS 
3. Amplificação gênica: 
Resulta da replicação reduntante de uma mesma sequência de DNA. Estas 
regiões amplificadas podem conter centenas de cópias de um mesmo gene ou 
gene codificadores para diferentes proteínas. 
Aumento no nível de transcrição dos genes amplificados 
Vantagem de crescimento para as células. 
TIPOS DE MUTAÇÕES ONCOGÊNICAS 
3. Amplificação gênica: 
Os proto-oncogenes das famílias MYC, ERB-B e RAS estão amplificados em 
uma grande variedade de tumores humanos: 
50% do glioblastomas 
C-MYC 
N-MYC 
EGFR 
C-EGFR 
 20 a 30% tumores de mama 
Neuroblastomas de estadios 
15 a 30% tumores de mama e ovário 
TIPOS DE MUTAÇÕES ONCOGÊNICAS 
3. Amplificação gênica: 
O resultado da hiperexpressão dos oncogenes codificadores dos receptores 
EGFR e ERB-B é a ativação constitutia da atividade tirosina quinase, 
independentemente da interação destes receptores com ligantes 
extracelulares. 
TIPOS DE MUTAÇÕES ONCOGÊNICAS 
4. Rearranjos cromossômicos 
Translocações 
Inversões cromossômicas 
Neoplasias malignas 
hematológicas 
detectados 
TIPOS DE MUTAÇÕES ONCOGÊNICAS 
4. Rearranjos cromossômicos 
Translocações 
Quebras na dupla fita de DNA 
seguidas pela troca recíproca 
de fragmentos entre dois ou 
mais cromossomos. 
Um número de translocações resulta na ativação de oncogenes! 
TIPOS DE MUTAÇÕES ONCOGÊNICAS 
4. Rearranjos cromossômicos 
As proteínas de fusão são o resultado do rearranjo cromossômico de dois 
segmentos de DNA, em que dois genes diferentes são fundidos. 
Origina um novo gene que codifica para uma proteína de fusão ou quimera. 
Em geral, as duas partes derivadas dos genes fundidos contribuem para o 
potencial oncogênico da proteína quimérica. 
TIPOS DE MUTAÇÕES ONCOGÊNICAS 
Ex.: Proteínas de Fusão: cromossomo philadelphia 
Cromossomo 12 
X 
Cromossomo 9 
Gene bcr1 
Gene abl 
A translocação produz uma proteína híbrida Bcr1-Abl que não tem os controles 
normais que reprimem a atividade de cinase de tirosina. 
\uf09e Função dos oncogenes 
Muitas das 
proteínas 
codificadas pelos 
oncogenes 
Proliferação celular 
em condições 
fisiológicas 
Alteração na sua 
expressão 
Proliferação celular 
Enquanto outras 
Processos relacionados 
à diferenciação e à 
resistência aos 
mecanismos de morte 
celular por apoptose 
\uf09e Função dos oncogenes 
1. Fatores de crescimento celular 
Os genes codificadores para os fatores de crescimento podem se tornar 
oncogenes como resultado da sua expressão alterada, onde a célula 
tumoral produz um fator de crescimento para o qual ela responde. 
Aumento na proliferação celular que contribui para o desenvolvimento de 
vários tumores humanos. 
Resultado do mecanismos de estimulação 
\uf09e Função dos oncogenes 
1. Fatores de crescimento celular 
Ex.: PDGF \u2013 proteína mais abundante no soro humano, sendo 
produzido por diferentes tipos celulares. 
Regulação da 
proliferação celular 
Diferenciação 
Migração durante o 
desenvolvimento 
embrionário e durante a 
cicatrização de um 
ferimento 
A expressão aumentada de PDGF está implicada na patogênese de vários 
tipos de câncer (glioblastoma, meningiomas, melanomas, próstata e ovário). 
\uf09e Função dos oncogenes 
2. Receptores Tirosina quinase (RTK) 
* O ligante induz a dimerização 
dos RTK. 
* A atividade de proteína quinase 
de cada monômero fosforila um 
grupo de resíduos de tirosina no 
domínio citoplasmático do outro 
receptor \u2013 autofosforilação. 
* Geração de sítios de alta 
afinidade para proteínas que 
possuem domínios SH2 e PTB. 
SHC GRB2 SOS 
P P 
RAS 
GDP 
RAS 
GTP 
INATIVA ATIVA 
Ral-GDS RAF PI-3K 
MEK 
ERK Núcleo 
Expressão gênica 
LIGANTE 
Atraves da fosforilação