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Libro de Abstarcts GENETICS

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SWB y 96 con 7DUP mediante diversos 
métodos que incluyen microsatélites, cuantificación de variantes parálogas de secuencia y secuenciación, 
lo cual ha permitido determinar el intervalo exacto alterado, el origen parental, el punto de recombinación 
y los genes afectados. 
3 Resultados 
Mientras que todas las deleciones ocurrieron de novo, el 18% de las duplicaciones son heredadas. El tipo 
y tamaño del reordenamiento se distribuye de manera similar en deleciones y duplicaciones: 1.55Mb (86% 
/ 88%), 1.83Mb (12% / 5%) y atípicas (2% / 7%). No existe ninguna preferencia en el origen parental de 
ambos reordenamientos. Se pueden detectar alelos de riesgo en casi 1/3 de padres transmisores, 
incluyendo inversiones paracéntricas y variaciones estructurales en las DS flanqueantes. En estos casos, 
los reordenamientos son por NAHR inter-cromosómico. Se han definido tres puntos calientes de 
recombinación, uno para reordenamientos intracromosómicos, y dos para reordenamientos mediados por 
inversión. Dependiendo del punto de recombinación resulta un número variable de copias funcionales de 
los genes NCF1 y/o GTF2IRD2, con generación incluso de transcritos quiméricos, lo que correlaciona con 
variabilidad fenotípica. 
4 Conclusiones 
La deleción del SWB y la microduplicación 7DUP están causadas por mecanismos moleculares de NAHR 
recíproco entre DS, y facilitadas por variación estructural en la región. Existen puntos calientes de 
recombinación específicos de división celular. La definición molecular detallada permite explicar parte de 
la variabilidad fenotípica de ambos cuadros. 
 
 
C0473 NUEVA VARIANTE EN NF1 DE NOVO EN PACIENTE CON SÍNDROME DE 
NOONAN. 
Carmen Palma Milla1, José Miguel Lezana Rosales1, Sara Franco Freire2, Sandra Carmona Tamajón1, Carmen Torres 
Fernández1, Javier López Montiel1, Julio Torres González1, Carlos Sánchez Linares1, Juan López Siles1, Carmen Benito 
Rodríguez2 
 
1C.G.M GENETAQ Málaga (Málaga) España 
2UGC Laboratorio H.R.U Málaga (Málaga) España 
 
1 Objetivos 
Estudio de paciente con facies peculiar y retraso madurativo. No presenta manchas café leche. Padres 
asintomáticos. 
Cariotipo, array-CGH (60k), MLPA de regiones subteloméricas, estudio de X Fragil (FMR1) y Opitz GBBB 
ligado al X (gen MID1) negativos. Se solicita panel de NGS de RASopatías. 
2 Material y Método 
Panel NGS de RASopatías. Secuenciación paired-end de 2x151pb mediante el kit TruSight One (Illumina) 
en MiSeq (Illumina). Análisis de la variante de interés en los progenitores del paciente mediante 
amplificación con primers específicos y secuenciación mediante ABI 3130XL (Applied Biosystems). 
3 Resultados 
Se identifica en el probando la variante missense c.3634G>A (p.Val1212Ile) en heterocigosis en el gen 
NF1. Este cambio, no descrito en la bibliografía ni en bases de datos consultadas afecta a un aminoácido 
conservado; las predicciones bioinformáticas realizadas coinciden en un posible efecto patogénico 
(Polyphen2, Mutation taster, LTR). Esta variante no ha sido detectada en los progenitores del caso índice, 
por lo que aparentemente tiene un origen de novo (si bien no se puede descartar la posibilidad de un 
mosaicismo germinal en alguno de los progenitores). 
Por todo lo anterior, la variante c.3634G>A detectada en NF1 se considera probablemente patogénica. 
El 12% de los individuos con NF1 presentan un fenotipo de síndrome de Noonan (Colley et al. 1996) y se 
han descrito otros casos de variantes missense asociadas a fenotipos de Noonan o Noonan-
neurofibromatosis. La variante c.3634G>A estaría dentro del dominio RAS-GAP de neurofibromina al igual 
que ocurre con otras mutaciones descritas en NF1 asociadas a síndrome de Noonan (Chen et al 2014). 
4 Conclusiones 
Se detecta una variante de novo no descrita en el gen NF1: c.3634G>A, clasificada como probablemente 
patogénica. Este caso ilustra la utilidad de la secuenciación masiva en el diagnóstico de Noonan y otras 
RASopatías donde el diagnóstico diferencial puede ser difícil. 
 
 
Sesión: Neuropatía y Epilepsia 
 
 
C0395 IDENTIFICACIÓN DEL DEFECTO MOLECULAR EN PACIENTES CON SÍNDROME 
DE DRAVET MEDIANTE LA APLICACIÓN DE UN PANEL DE SECUENCIACIÓN MASIVA 
PARA EPILEPSIAS GENÉTICAS 
Eva Barroso1, Miguel de la Puente Iglesias2, Alba Rubio Lozano2, Ana Mingorance Le Meur3, Pablo Lapunzina Badía2 
 
1Hospital Universitario La Paz, INGEMM Madrid (MADRID) España 
2INGEMM (Madrid) España 
3Fundación Síndrome de Dravet (Madrid) España 
1 Objetivos 
El síndrome de Dravet (SD, MIM607208) es una epilepsia infantil severa que se debe a mutaciones en 
heterocigosis del gen SCN1A y otros genes minoritarios. La aplicación de un panel de NGS específico 
para epilepsias de base genética puede mejorar la tasa diagnóstica en pacientes SD, y permitir la 
identificación de nuevos genes y rutas implicadas en esta epilepsia. 
2 Material y Método 
Se estudió una serie de 107 pacientes con diagnóstico presuntivo de SD. Se aplicó un panel de NGS de 
diseño propio, Epilepsy v5.0 (425 genes), mediante captura de Roche Nimblegen SeqCap EZ y 
secuenciación MiSeq o NextSeq de Illumina. Se utilizó una herramienta bioinformática desarrollada por 
nuestro instituto para el alineamiento y anotación de variantes. El filtrado de variantes siguió un protocolo 
propio y, posteriormente, se estableció la correlación genotipo-fenotipo, la caracterización de variantes 
según ACMG y la validación por secuenciación Sanger. 
3 Resultados 
El análisis de NGS con el panel Epilepsy v5.0 en los pacientes SD permitió el diagnóstico molecular de 41 
pacientes SD portadores de variantes en SCN1A patogénicas (28), posiblemente patogénicas (9) o 
variantes de significado incierto (VOUS) (4). Asimismo, 18 pacientes SD negativos para SCN1A resultaron 
portadores de 18 variantes patogénicas (3), posiblemente patogénicas (3) o VOUS (12) en 14 genes 
adicionales que podrían explicar su defecto molecular. 
4 Conclusiones 
Un 55,1% de los pacientes estudiados (59/107) presenta variantes en SCN1A o genes adicionales que 
podrían ser la causa molecular del SD. La aplicación del panel NGS Epilepsy v5.0 mejora la tasa de 
detección de mutaciones en pacientes SD, anteriormente establecida por nuestro laboratorio en un 44,3% 
por secuenciación Sanger y MLPA, limitada al estudio de SCN1A. Se han identificado variantes 
candidatas en genes anteriormente no relacionados con SD y que podrían abrir una nueva vía de 
diagnóstico molecular y tratamiento para pacientes SD sin causa molecular conocida hasta el momento. 
 
 
C0055 DIAGNÓSTICO MOLECULAR DE NEUROPATÍAS PERIFÉRICAS HEREDITARIAS: 
¿PANEL DE GENES O SECUENCIACIÓN DE EXOMA? 
Vincenzo Lupo1, Ana Sánchez Monteagudo1, Francisco García García1, Marisa Barreiro2, Mar García Romero3, 
Antonia Alberti4, Sophia Derdak5, Enric Serra5, Sergi Beltran5, Celedonio Marquéz6, Carlos Casasnovas4, Samuel 
Ignacio Pascual3, Marina Frasquet2, Teresa Sevilla2, Carmen Espinós1 
 
1Centro de Investigación Príncipe Felipe (Valencia) España 
2Hospital Universitari i Politècnic La Fe / Instituto de Ivestigación Sanitario-La Fe (Valencia) España 
3Hospital Universitario La Paz (Madrid) España 
4Hospital de Bellvitge (Barcelona) España 
5Centre Nacional de Análisis, Barcelona Ins Genómico-Centre de Regulació Genómica (CNAG-CRG), Barcelona 
Institute of Science and Technology (BIST) / Universitat Pompeu Fabra (UPF) (Barcelona) España 
6Hospital Universitario Virgen del Rocío (Sevilla) España 
1 Objetivos 
Diseño, validación e implementación de herramientas basadas en secuenciación masiva para el 
diagnóstico molecular de neuropatías periféricas hereditarias (NPH): enfermedad de Charcot-Marie-Tooth 
(CMT), atrofia espinal distal (AED), esclerosis lateral amiotrófica (ELA), y atrofia muscular espinal (AME). 
2 Material y Método 
El análisis genético se realizó mediante dos aproximaciones: (1) secuenciación