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Libro de Abstarcts GENETICS

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la 
descripción de variantes patogénicas nuevas en individuos con discapacidad intelectual (DI) esporádica, 
aumentando el rendimiento diagnóstico hasta un 36 % en las formas más severas de DI. Presentamos los 
resultados del análisis del exoma de 25 niños con trastorno del desarrollo neurológico o DI severa-
moderada. 
2 Material y Método 
Se evaluaron y seleccionaron 25 niños con DI idiopática o trastorno del desarrollo, sin historia familiar 
previa de DI y con fenotipo singular que incluyera anomalías congénitas asociadas y/o trastornos del 
crecimiento y/o rasgos faciales marcadamente dismórficos. 
Se realizó secuenciación del exoma completo empleando un abordaje de trios. La preparación de las 
librerías se llevó a cabo con el kit Kapa HTP (Kapa) y SeqCap EZ VCROME (Roche Nimblegen), y la 
secuenciación se realizó en un equipo NextSeq500 (Illumina). 
 
3 Resultados 
En 11 de los 25 niños (44%) se encontró una variante patogénica compatible con el fenotipo clínico. 
4 Conclusiones 
El análisis del exoma mediante abordaje de trios en nuestra cohorte permitió obtener un elevado 
rendimiento diagóstico (44%), demostrando ser una herramienta muy eficiente para la identificación de 
variantes causales en individuos con trastornos del desarrollo o DI esporádica moderada a severa 
asociada a anomalías congénitas, alteraciones del crecimiento y rasgos faciales particulares. 
En el flujo de trabajo establecido en el INGEMM para la aplicación clínica de la secuenciación del exoma 
consideramos clave una colaboración muy estrecha entre el los genetistas clínicos y el laboratorio 
molecular antes, durante y después de realizarse el estudio. 
 
 
C0405 ACUMULACIÓN DE VARIANTES GENÉTICAS RARAS EN 5 VÍAS FUNCIONALES 
IMPLICADAS EN LOS TRASTORNOS DEL ESPECTRO AUTISTA 
Mar Costa Roger1, Marta Codina Solà1, Dóra Koller2, Marcos López Sánchez3, Luis A. Pérez Jurado1, Ivon Cuscó 
Martí1 
 
1Unidad de Genética, Universitat Pompeu Fabra. Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras 
(CIBERER). Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas (IMIM). Barcelona (Barcelona) España 
2Unidad de Genética, Universitat Pompeu Fabra. (Barcelona) España 
3Unidad de Genética, Universitat Pompeu Fabra. Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas (IMIM). 
ISGlobal, Centro de Investigación en Epidemiología Ambiental (CREAL). (Barcelona) España 
1 Objetivos 
Los Trastornos del Espectro Autista (TEA) son un grupo de trastornos del neurodesarrollo caracterizados 
por alteraciones en la interacción social y el comportamiento. Son altamente prevalentes y presentan alta 
heredabilidad. Su etiología es compleja y heterogénea, existiendo formas de novo monogénicas, 
oligogénicas y multifactoriales. El objetivo de este estudio es identificar la presencia de genes que 
acumulen variantes raras de manera recurrente e identificar qué vías funcionales se encuentran 
desreguladas como consecuencia de estas variantes. 
2 Material y Método 
Hemos realizado un meta-análisis de datos exómicos de 5 colecciones distintas. Hemos comparado una 
población de 1354 pacientes con TEA y 511 controles. Para identificar las variantes raras hemos 
seleccionado para cada individuo aquellas variantes no sinónimas y de pérdida de función (splicing y non-
sense) con una frecuencia inferior a 1/500 (ExAC). Hemos realizado el estudio de enriquecimiento de vías 
consultando la base de datos del KEGG. 
3 Resultados 
Hemos identificado 76 genes que acumulan variantes raras de manera recurrente en la población TEA 
(14-73 individuos, p-value<0.0448-5,92·10-7) destacando entre ellos los genes AGBL4, CHRNA3 y LRFNA 
previamente asociados a TEA. El estudio de enriquecimiento ha puesto de manifiesto la presencia de 5 
vías comúnmente afectadas a consecuencia de la acumulación de estas variantes que no se encuentran 
enriquecidas en controles: secreción pancreática, fagosoma, sistema de señalización del fosfatidilinositol, 
transducción del gusto y red immunológica intestinal de producción de IgA. 
4 Conclusiones 
Este meta-análisis de datos exómicos ha mostrado la presencia de genes que de manera recurrente y 
significativa acumulan variantes raras en los individuos con TEA. Nuestros datos refuerzan los modelos 
aditivos de alelos múltiples que confieren susceptibilidad a la patología. Las variantes raras detectadas 
señalan 5 vías funcionales comunes que pueden estar implicadas en el fenotipo TEA. Se intentará la 
replicación en poblaciones adicionales para confirmar su implicación. 
 
 
C0051 DIAGNÓSTICO GENÉTICO DE LA HIPOACUSIA MEDIANTE SECUENCIACIÓN DE 
NUEVA GENERACIÓN 
Rubén Cabanillas1, Marta Diñeiro Soto1, David Castillo3, Guadalupe A. Cifuentes1, Patricia C. Pruneda2, Ana 
Plasencia3, Mónica Viejo3, Alfredo Repáraz4, Cristina Torreira4, Jordi Rosell5, Nancy Govea5, José A. Garrote6, Ángel 
Mazón17, Gonzalo R. Ordóñez2, Juan Cadiñanos1 
 
1IMOMA (Instituto de Medicina Oncológica y Molecular de Asturias) (Asturias) España 
2DREAMgenics (Disease REsearch And Medicine) (Asturias) España 
3HUCA (Hospital Universitario Central de Asturias) (Asturias) España 
4Complejo Hospitalario Universitario de Vigo (Pontevedra) España 
5Hospital Universitario Son Espases (Mallorca) España 
6Hospital Universitario Río Ortega (Valladolid) España 
7Hospital universitario Marqués de Valdecilla (Cantabria) España 
1 Objetivos 
La hipoacusia neurosensorial afecta a 1/1.000 recién nacidos. >60% de las hipoacusias neurosensoriales 
de la infancia tienen una etiología genética, siendo los test genéticos la prueba diagnóstica con mayor 
rendimiento. La extremada heterogeneidad genética y fenotípica de las hipoacusias hereditarias supone 
un reto a la hora de llevar a la práctica clínica los estudios genéticos. Se presenta el diseño, la validación 
y los resultados clínicos de una nueva plataforma diagnóstica basada en secuenciación de nueva 
generación (NGS). 
2 Material y Método 
Se desarrolló un panel NGS con enriquecimiento por captura (SureSelectXT) de 176 genes asociados con 
hipoacusia neurosensorial no sindrómica y/o sindrómica. Se analizaron muestras de ADN germinal de 45 
pacientes con hipoacusia neurosensorial (2 sindrómicos: CHARGE y Alport) en los que previamente se 
había descartado la presencia de mutaciones en los genes GJB2, OTOF y MTRNR1 
3 Resultados 
Se identificó la causa genética en 21/45 pacientes (46,7%). 11/21 casos (52,4%) con patrón de herencia 
autosómico recesivo (BSND, CDH23, LOXHD1, MYO15A, STRC(x2), USH2A(x3), SLC26A4(x2)), 7/21 
(33,3%) autosómico dominante (ACTG1(x3; 2 de novo), CHD7, GATA3 (de novo), MITF, P2RX2) y 3/21 
(14,3%) ligados al cromosoma X (COL4A5 (XD), POU3F4 (XR), PRPS1 (XD)). De las 32 variantes 
consideradas responsables del fenotipo, 17 (53,1%) no estaban descritas en las bases de datos. 5/21 
casos (23,8%) presentaban síndromes previamente no diagnosticados (Barakat, Usher tipo 2A (3x) y 
Waardenburg). 3/21 casos (14,3%) se debieron a alteraciones en el número de copias (deleción completa 
de STRC (2x) y duplicación parcial de CDH23). La sensibilidad y especificidad analíticas para variantes de 
un solo nucleótido (SNVs) y pequeñas inserciones/deleciones (indels) fueron superiores al 99,5%. 
4 Conclusiones 
La NGS es una herramienta excepcional para afrontar las dificultades inherentes al diagnóstico genético 
de la hipoacusia. Con la metodología adecuada, esta tecnología está lista para ser trasladada con 
seguridad a la práctica clínica. 
 
 
C0045 EL DIAGNÓSTICO GENÓMICO DE LA CEGUERA HEREDITARIA PUEDE REVELAR 
SÍNDROMES OCULTOS Y OPCIONES TERAPÉUTICAS PERSONALIZADAS 
Marta Diñeiro Soto1, Rubén Cabanillas1, Patricia C. Pruneda2, Guadalupe A. Cifuentes1, David Castillo2, Beatriz 
Fernández-Vega3, Ana Plasencia4, Mónica Viejo4, Inés Hernando4, Noelia S. Durán1, Rebeca Álvarez1, Gonzalo R. 
Ordóñez2, Juan Cadiñanos1 
 
1IMOMA