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Libro de Abstarcts GENETICS

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172 diferentes mutaciones, siendo más frecuentes las variantes missense (118), nonsense 
(19), y las deleciones pequeñas (17). Los genes en los que más se identificaron variantes fueron: 
COL2A1 (19), COL1A1 (16), ACAN (10) y DYNC2H1 (8). Se identificaron mutaciones en genes muy poco 
frecuentes: POP1 (displasia espondilometafisaria con talla baja severa, similar a displasia anauxética), 
POC1A (síndrome SOFT), EFTUD2 (síndrome de Treacher-Collins atípico), GPX4 (displasia 
espondilometafisiaria tipo Sedaghatian), y NEK1 (síndrome de costilla corta-polidactilia tipo II o de 
Majewski), etc. 
4 Conclusiones 
Conclusiones: El panel SKELETALSEQ es una herramienta poderosa en la determinación de las 
mutaciones causales en los pacientes con DE, con un rendimiento diagnóstico del 51% hasta el momento. 
La NGS se ha convertido en una herramienta central para el diagnóstico molecular de las DE, mejorando 
así el manejo, seguimiento y tratamiento de los afectados. También permite ampliar el espectro fenotípico 
de trastornos conocidos, y descubrir nuevos genes relacionados con las DE. 
 
C0220 IDENTIFICACIÓN DE FGF9 COMO NUEVO GEN CAUSANTE DE 
CRANEOSINOSTOSIS EN HUMANOS. 
Maria Rodriguez Zabala1, Miriam Aza Carmona2, Carlos I. Rivera Pedroza3, Alberta Belinchón Martínez2, Isabel 
Guerrero1, Jimena Barraza García2, Elena Vallespin4, Angela del Pozo4, Marc J. Glucksman5, Fernando Santos 
Simarro2, Karen E. Heath2 
 
1Instituto de Genética Médica y Molecular (INGEMM), Hospital Universitario La Paz, Universidad Autónoma de Madrid, 
IdiPAZ. Madrid (Madrid) España 
2Instituto de Genética Médica y Molecular (INGEMM), Hospital Universitario La Paz, Universidad Autónoma de Madrid, 
IdiPAZ; Unidad Multidisciplinar de Displasias Esqueléticas (UMDE), Hospital Universitario La Paz; Centro de 
Investigación Biomédica en Red de (Madrid) España 
3Instituto de Genética Médica y Molecular (INGEMM), Hospital Universitario La Paz, Universidad Autónoma de Madrid, 
IdiPAZ; Unidad Multidisciplinar de Displasias Esqueléticas (UMDE), Hospital Universitario La Paz. (Madrid) España 
4Instituto de Genética Médica y Molecular (INGEMM), Hospital Universitario La Paz, Universidad Autónoma de Madrid, 
IdiPAZ; Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), Instituto Carlos III. (Madrid) 
España 
5Departamento de Bioquímica y Biología Molecular, Chicago Medical School, Rosalind Franklin University of Medicine 
and Science. (North Chicago, IL) Estados Unidos 
1 Objetivos 
La craneosinostosis es una alteración congénita caracterizada por una fusión prematura de las suturas 
craneales. Gran parte de los síndromes de craneosinostosis se producen por mutaciones en 
losreceptores de factores de crecimiento de fibroblastos (FGFRs), involucrados en el desarrollo y 
homeostasis de los huesos y articulaciones. La activación de estos receptores se realiza mediante su 
unión a los factores de crecimiento de fibroblastos (FGFs). 
El objetivo es identificar y caracterizar el defecto molecular en una familia con craneosinostosis y 
sinostosis múltiple, en la que se han descartado mutaciones en los FGFRs. 
2 Material y Método 
Se analizaron el probando y su padre mediante un panel de secuenciación masiva de displasias 
esqueléticas (Skeletal.Seq.V4), confirmándose la variante identificada mediante secuenciación Sanger. 
Se estudió la patogenicidad de la variante mediante modelado estructural de la proteina mutante, estudios 
de homodimerización del ligando e interacción ligando-receptor mediante DuoLink-PLA in situ, y análisis 
de la activación de la vía MAPK mediante Western blot. 
3 Resultados 
Se identificó una mutación missense en heterocigosis del gen FGF9, c.184A>G (p.Arg62Gly), que 
cosegrega con el fenotipo en la familia. Esta mutación reduce significativamente la capacidad de 
homodimerización de FGF9 así como la de su unión al receptor FGFR3, e inhibe la activación de la vía de 
señalización de MAPK. 
4 Conclusiones 
Se ha identificado una nueva mutación patogénica en FGF9 en una familia con craneosinostosis y 
sinostosis múltiple. Hasta ahora, una única mutación en FGF9 ha sido descrita en humanos, aunque en 
una familia con sinostosis múltiple en la que ningún miembro presentaba craneosinostosis. Sin embargo, 
el ratón espontáneo Eks (Elbow knee synostosis), con otra mutación missense en Fgf9, presenta un 
fenotipo parecido al de la familia estudiada, con fusiones prematuras de suturas craneales y múltiples 
fusiones de articulaciones. Por tanto, hemos demostrado, por primera vez, que mutaciones en FGF9 
pueden causar craneosinostosis en humanos. 
 
C0221 APLICACIONES DEL EXOMA CLÍNICO EN EL DIAGNÓSTICO DE ENFERMEDADES 
DE ETIOLOGÍA GENÉTICA DESCONOCIDA 
Alfonso Andújar Pastor1, Gracia Hernández Poveda1, Alejandro Romera López1, Diego Cantalapiedra De la Fuente1, 
Elena Mesa Rísquez1, Sandra Valverde1, Clara Casañ Martínez1, Oscar Rodríguez Cruz2, Guillermo Marco Puche1, 
Carmen Collado Micó1, Raquel Rodríguez De Pablos2, Khalid Al-Thihli2, Celia Buades Gomis1, Diana Valero Hervás1, 
Sonia Santillán Garzón1 
 
1Sistemas Genómicos S.L. Paterna (Valencia) España 
2Sultan Qaboos University Hospital (Al Khoudh) Sultanate of Oman 
1 Objetivos 
El uso clínico del exoma, especialmente en pacientes con enfermedades heterogéneas, trastornos del 
neurodesarrollo, diagnóstico diferencial de patologías solapantes o fenotipos ambiguos, incrementa las 
posibilidades de llegar al diagnóstico genético. El diseño y desarrollo de una estrategia precisa de análisis 
es esencial para su implementación en la práctica clínica. 
2 Material y Método 
Un total de 52 pacientes consecutivos fueron analizados mediante exoma clínico (7448 genes asociados 
a enfermedad). Las secuenciación y el análisis bioinformático se realizó utilizando la captura 
SureSelectXT Human All Exon 50Mb V5 (Agilent), la plataforma Illumina HiSeq2500 (Illumina), y un 
pipeline propio. El filtrado y selección de variantes se realizó teniendo en cuenta el patrón de herencia, el 
efecto de la variante, la frecuencia alélica y la información presente en las bases de datos (HGMD, LOVD 
y NCBI ClinVar). 
3 Resultados 
El análisis inicial mediante exoma de las muestras incluidas en el estudio identificó una media aproximada 
de 35.000 variantes/individuo. Tras la aplicación del algoritmo diagnóstico el número de variantes 
candidatas se redujo a 2,58 variantes/paciente. El 49,25% fueron variantes deletéreas o descritas en 
HGMD como variantes patogénicas o probablemente patogénicas, frente al 50,75% de variantes de 
significado incierto (VSI). En el 26% de los casos se identificó la mutación responsable del cuadro clínico 
del paciente. En un 26% adicional se identificaron variantes patogénicas o probablemente patogénicas en 
heterocigosis asociadas a enfermedades autosómicas recesivas relacionadas con la clínica descrita. 
4 Conclusiones 
• Los resultados obtenidos indican que la metodología utilizada para análisis de exoma es eficiente 
en el estudio de enfermedades genéticas de etiología desconocida. 
• La información clínico-genética de los pacientes resulta de elevada importancia para aumentar la 
eficiencia diagnóstica del exoma. 
• La realización de estudios funcionales sobre las VSI permitiría confirmar o descartar la 
implicación de estas variantes en el desarrollo de la patología, incrementando el poder 
diagnóstico del exoma. 
 
C0223 CASO CLÍNICO: DOS DISPLASIAS ESQUELÉTICAS CON HERENCIA RECESIVA 
EN UNA MISMA FAMILIA 
Miriam Aza1, Fernando Santos Simarro1, Lucia Sentchordi Montané2, Sara Benito Sanz1, Elena Vallespin3, Juan Carlos 
Silla4, Angela del Pozo3, Kristina Ibáñez Garikano4, Pablo Lapunzina1, Karen Elise Heath1 
 
 
1INGEMM, UMDE, CIBERER (Madrid) España 
2Hospital Infanta Leonor, INGEMM, UMDE (Madrid) España 
3INGEMM, CIBERER (Madrid) España 
4INGEMM (Madrid) España 
1 Objetivos