Logo Studenta

Libro de Abstarcts GENETICS

Vista previa del material en texto

PRESENTACIONES ORALES 
 
 
 
Sesión: Diagnóstico Prenatal 
 
 
C0083 VALORACIÓN DEL CRIBADO PRENATAL NO INVASIVO EN UNA MUESTRA DE 
MUJERES QUE HABÍAN REALIZADO PRUEBA INVASIVA EN UNA GESTACIÓN PREVIA 
María Orera Clemente, Sara Aldana, Carlos de Pablo Gallego 
 
Departamento Biología Celular. Facultad de Medicina. Universidad Complutense (Madrid) España 
1 Objetivos 
Determinar el nivel de conocimiento y valoración acerca de las pruebas de diagnóstico prenatal, en una 
muestra de 100 mujeres en edad fértil, que habian realizado biopsia corial o amniocentesis en una 
gestación anterior. 
2 Material y Método 
Encuesta telefónica en 100 mujeres que realizaron prueba invasiva entre 2014-2016 en el hospital 
Universitario Gregorio Marañón de Madrid. Las mujeres habían firmado un consentimiento informado y 
aceptaron libremente participar en la encuesta. Los datos demográficos fueron anonimizados 
3 Resultados 
- El 54% de las mujeres había oído hablar de la prueba de ADN fetal en sangre. 
- De entre las que la conocían, el 80 % la consideraba más segura. 
- Sin embargo, solo el 20% la valoraba como más eficaz, siendo la mejor valorada la amniocentesis. 
- El medio de información más habitual fue el ginecólogo (78,1%). 
- El factor de elección extra-personal predominante fue la opinión del médico, seguido de la opinión 
de su pareja. 
- El factor de decisión característico de la prueba fue la ausencia de riesgos para el feto, seguido de 
la calidad de los resultados. 
- El 79,7 % de las pacientes elegirían la prueba del ADN fetal tras serle presentada. 
- El 98,4% considera que esta prueba debería estar disponible en centros públicos. 
- El 65,6 % estarían dispuestas a asumir los costes de la prueba. 
4 Conclusiones 
La mitad de las mujeres encuestadas conocen las distintas opciones de diagnóstico prenatal, 
principalmente a través de la información obtenida del ginecólogo. Las pruebas no invasivas están muy 
bien valoradas por la ausencia de riesgos, aunque algunos de los aspectos metodológicos no se conocen 
bien. La mayoría de las mujeres realizaría una prueba invasiva y piensa que debería estar financiada por 
el sistema sanitario público. En caso contrario, 2/3 de las mujeres estarían dispuestas a asumir los costes 
de la misma. 
 
 
C0287 DIAGNÓSTICO PRENATAL DE LAS DISPLASIAS ESQUELÉTICAS: DE LA 
SOSPECHA ECOGRÁFICA AL DIAGNÓSTICO GENÉTICO 
Eugenia Antolin Alvarado1, Agnieska Rychlik2, Karen Heath3, Miriam Aza3, Fe García3, Laura Sotillo4, Beatriz 
Herrero4, Francisco lópez4, Rita María Regojo5, Fernando Santos6, Roberto Rodríguez4, Elena Mansilla6, José Luis 
Bartha4 
 
1Sección de Ecografía y Medicina Fetal. Servicio de Obstetricia y Ginecología. Unidad Multidisciplinar de Displasias 
Esqueléticas (UMDE). Hospital Universitario La Paz Madrid (Madrid) España 
2Servicio de Obstetricia y Ginecología. Hospital Universitario La Paz (Madrid) España 
3Instituto de Genética Médica y Molecular (INGEMM). Unidad Multidisciplinar de Displasias Esqueléticas (UMDE). 
IdiPAZ, UAM y CIBERER, ISCIII. Hospital Universitario La Paz (Madrid) España 
4Sección de Ecografía y Medicina Fetal. Servicio de obstetricia y Ginecología. Hospital Universitario La Paz (Madrid) 
España 
5Servicio de Anatomía Patológica. Unidad Multidisciplinar de Displasias Esqueléticas (UMDE). Hospital Universitario La 
Paz. (Madrid) España 
6Instituto de Genética Médica y Molecular (INGEMM). Unidad Multidisciplinar de Displasias Esqueléticas (UMDE). 
 
 
1 Objetivos 
Evaluar la capacidad de la ecografía para sospechar una displasia esquelética (DE) y dirigir el estudio 
genético específico. 
2 Material y Método 
Estudio descriptivo retrospectivo de una serie de casos con sospecha ecográfica de DE controlados en un 
hospital terciario (enero 2011-diciembre 2016). Ante el hallazgo de una longitud de fémur (LF) < p3 se 
realizó un estudio ecográfico protocolizado orientado al despistaje de DE. En función de los hallazgos y 
valorado por un equipo multidisciplinar se procedió a cariotipo + arrays o estudios NGS. En caso de 
ILE/muerte intrauterina/neonatal se realizó estudio radiológico, dismorfológico y necrópsico. 
 
3 Resultados 
De 35.301 embarazos, se sospechó una DE en 49 casos (0.17%). En 19 (38.8%) el único hallazgo fue la 
presencia de HL cortos (HLC): 9 (47.4%) fueron RN normales, en 7 (6.8%) se confirmó una DE y 3 fueron 
CIR. En 23 (46.9%) los HLC asociaban otros hallazgos sugestivos de DE: en 19 (82.6%) se confirmó 
la DE, hubo 1 Cornelia de Lange y de los 3 casos con anomalía estructural no esquelética asociada, en 2 
se diagnosticó una cromosomopatía. En 7 (14.3%), si bien no existían HLC, la ecografía mostraba otras 
anomalías compatibles con DE: en 3 se confirmó la DE, hubo 1 Cornelia de Lange, 1 macrocefalia-
malformación capilar y 1 asociación VACTERL; en 1 caso se trató de una hemivértebra aislada. 
De las 49 gestaciones en que se sospechó una DE, ésta se confirmó en 29 (59.2%) ya fuera por estudio 
genético molecular (14) o sólo dismorfológico (15). 
4 Conclusiones 
La presencia de una LF<p3 es el signo de alarma para buscar otros hallazgos ecográficos sugestivos de 
DE. Casi mitad de los HLC aislados son RN normales, sin embargo, cuando se asocia a otras anomalías 
sugestivas de DE, la capacidad diagnóstica de la ecografía supera el 80%. Es fundamental un trabajo 
multidisciplinar para llegar a un diagnóstico que nos permita un correcto asesoramiento. 
 
 
 
 
C0414 ROBUSTEZ DE LOS VALORES DE SENSIBILIDAD, ESPECIFIDAD Y PREDICCIÓN 
PARA LAS TRISOMIAS 21, 13 Y 18 A PARTIR DE CRIBADO PRENATAL NO INVASIVO DE 
ANEUPLOIDÍAS (NIPT). ESTUDIO EN 12000 GESTANTES 
Yaima Torres1, Xana da Silva1, Juan Cruz Cigudosa1, Javier Suela2 
 
1NIMGenetics (Madrid) España 
2NIMGenetics, Genómica Madrid (Madrid) España 
1 Objetivos 
El cribado prenatal no invasivo es una herramienta de diagnóstico genético prenatal con creciente 
implantación. Este estudio pretende definir los parámetros de utilidad clínica que proporciona el NIPT para 
las trisomías 13, 18 y 21 en una serie de >12000 gestantes españolas con embarazos unitarios. 
2 Material y Método 
Analizamos 12694 muestras. Todas ellas tuvieron el mismo protocolo de extracción de ADN circulante y 
secuenciación tras controles de calidad (incluyendo cálculo de fracción fetal). Secuenciamos una media 
>6M/secuencias por caso y determinamos los riesgos de la presencia de las trisomías T21, T18 y T13. 
Todos los casos de alto riesgo se validaron por técnica de diagnóstico prenatal invasiva. 
3 Resultados 
Del total de muestras analizadas, fueron informativas un total de 12.660 (99.74%). Solo 204 muestras 
(1.6%) requirieron un segundo ensayo por baja fracción fetal, recuperando 170 casos. 
De las 12660 muestras con resultados, se identificaron 150 de casos de alto riesgo para T21, 43 altos 
riesgos para T18 y 21 altos riesgos para T13. Tras validación, observamos un total de 146 Verdaderos 
Positivos (VP), 4 Falsos Positivos (FP) y 1 Falso Negativo (FN) para T21; 31 VP y 12 FP para T18, y 16 
VP y 5 FP para T13. No observamos ningún FN para T18 ni T13. Los valores de contingencia son: 
 T21 T18 T13 
SENSIBILIDAD 99.32 (96.27-99.98) 100 (88.78-100.00) 100 (79.41-100.00) 
ESPECIFICIDAD 99.97 (99.92-99.99) 99.9 (99.83-99.95) 99.96 (99.91-99.99) 
V.PRED. POS. 97.33 (93.20-98.98) 72.09 (59.47-81.97) 76.19 (57.12-88.49) 
V.PRED. NEG 99.99 (99.94-100.00) 100 100 
 
 
4 Conclusiones 
La técnica NIPT reporta resultados de sensibilidad y especificidad superiores al 99% para todas las 
trisomías. 
Los valores predictivos están muy por encimade las técnicas convencionales de cribado. 
El VPP de la trisomía 21 (> 97%) es superior al de T18 y T13, si bien en nuestra serie 
todas las trisomías presentaron los mismos VPN. 
 
 
C0416 LOS VALORES DE SENSIBILIDAD, ESPECIFIDAD Y PREDICCIÓN DE 
ANEUPLOIDÍAS SEXUALES OBTENIDOS POR CRIBADO PRENATAL NO INVASIVO 
(NIPT) SON SIMILARES A LOS OBSERVADOS PARA LAS TRISOMÍAS AUTOSÓMICAS 
MÁS FRECUENTES 
Xana da Silva1, Yaima Torres1, Javier Suela2, Juan Cruz Cigudosa1 
 
1NIMGenetics (Madrid) España 
2NIMGenetics, Genómica Madrid (Madrid) España 
 
1 Objetivos 
El cribado prenatal no invasivo es una herramienta de diagnóstico genético prenatal con creciente 
implantación. Este estudio pretende definir los parámetros de utilidad clínica que proporciona el NIPT para 
las diferentes aneuploidías sexuales en una serie de >6000 gestantes españolas con embarazos 
unitarios. 
2 Material y Método 
Analizamos 6526 embarazadas. Todas ellas tuvieron el mismo protocolo de extracción de ADN circulante 
y secuenciación tras controles de calidad (incluyendo cálculo de fracción fetal). Secuenciamos una media 
>8M/secuencias por caso y determinamos los riesgos de la presencia de las aneuploidías sexuales: X0, 
XXX, XXY e XYY. Los casos altos riesgos fueron validados con una técnica invasiva. 
3 Resultados 
Del total de muestras analizadas, fueron informativas un total de 6.513 (99.8%). Solo 107 muestras 
(1.67%) requirieron un segundo ensayo por baja fracción fetal, recuperando 94 casos. 
De las 6513 muestras con resultado, identificamos 38 casos de altos riesgos para cromosomas sexuales 
(0.58%): 13 X0, 15 XXY, 5 XXX y 5 XYY. Una vez validadas, observamos un total de 25 Verdaderos 
Positivos (4 X0, 13 XXY, 4 XXX y 4 XYY), 13 Falsos Positivos (9 X0, 2 XXY, 1 XXX y 1 XYY) y 1 Falso 
Negativo (XYY): 
 Crom Sex X0 Resto de aneuploidías 
SENSIBILIDAD 96.15 (80.36-99.90) 100 (39.76-100.00) 95.45 (77.16-99.88) 
ESPECIFICIDAD 99.80 (99.66-99.89) 99.86 (99.74-99.94) 99.94 (99.84-99.98) 
V.PRED. POS. 65.79 (52.63-76.90) 30.77 (18.79-46.04) 84 (66.25-93.35) 
V.PRED. NEG 99.98 (99.89-100.00) 100 (100.00) 99.98 (99.90-100.00) 
4 Conclusiones 
La detección de aneuploidías sexuales, como conjunto, presentan ratios de sensibilidad, especificidad y 
valor predictivo negativo >96%, siendo el mejor dato la especificidad. Son similares a los observados para 
las trisomías más frecuentes. 
La monosomía del cromosoma X, debido a la posibilidad de pérdida de cromosoma por 
la gestante (edad) y/o la elevada frecuencia de mosaicismo placentario, tiene un valor 
predictivo positivo limitado, si bien el valor predictivo negativo es extremadamente 
elevado 
 
 
C0496 MEJORANDO EL DIAGNÓSTICO MOLECULAR EN CASOS DE DISPLASIAS 
ESQUELÉTICAS DIAGNOSTICADAS PRENATALMENTE 
Carlos Iván Rivera Pedroza1, Jimena Barraza García2, Carolina de la Torre3, Victoria EF. Montano3, Eugenia Antolin 
Alvarado4, Roberto Rodríguez González5, Elena Vallespin6, Ángela del Pozo7, Fernando Santos Simarro8, Rita Maria 
Regojo Zapata9, Elena Mansilla Aparacio10, Karen E. Heath10 
 
1Instituto de Genética Médica y Molecular (INGEMM), Hospital Universitario La Paz, Universidad Autónoma de Madrid. 
Unidad Multidisciplinar de displasias Esqueléticas (UMDE), Hospital Universitario La Paz, Madrid Madrid (Madrid) 
España 
Unidad Multidisciplinar de displasias Esqueléticas (UMDE), Hospital Universitario La Paz, Madrid. CIBERER, ISCIII, 
Madrid (Madrid) España 
4Unidad Multidisciplinar de displasias Esqueléticas (UMDE), Hospital Universitario La Paz, Madrid. Unidad de Medicina 
Fetal, Hospital Universitario La Paz, Madrid (Madrid) España 
6Instituto de Genética Médica y Molecular (INGEMM), Hospital Universitario La Paz, Universidad Autónoma de Madrid. 
7Instituto de Genética Médica y Molecular (INGEMM), Hospital Universitario La Paz, Universidad Autónoma de Madrid. 
CIBERER, ISCIII, Madrid. (Madrid) España 
8Instituto de Genética Médica y Molecular (INGEMM), Hospital Universitario La Paz, Universidad Autónoma de Madrid. 
9Unidad Multidisciplinar de displasias Esqueléticas (UMDE), Hospital Universitario La Paz, Madrid. Unidad de 
Patología, Hospital Universitario La Paz, Madrid. (Madrid) España 
 
1 Objetivos 
Las displasias esqueléticas (DE) son un grupo heterogéneo de enfermedades que se caracterizan por 
alteraciones del sistema óseo. La sospecha diagnóstica de DE prenatal se establece mediante 
ultrasonido, valorando el tipo de alteración ósea, las malformaciones asociadas y la edad gestacional al 
diagnóstico. 
Objetivo: Determinar la tasa de diagnóstico molecular y la eficacia de un panel de NGS para displasias 
esqueléticas en casos diagnosticados prenatalmente. 
2 Material y Método 
Cohorte de 29 casos de DE diagnosticados prenatalmente. En cuatro de ellos se realizó estudio 
anatomopatológico. Las muestras fueron líquido amniótico, vellosidades coriales, sangre y/o fibroblastos 
tomadas prenatalmente, o de aborto. 25 casos fueron analizados mediante un panel de NGS de diseño 
propio (SkeletalSeq.V4-V6, 327-368 genes) y 4 casos mediante secuenciación Sanger de FGFR3 para 
displasia tanatofórica. 
3 Resultados 
 
Se identificó el defecto molecular en 19/29 (65,5%) de los casos. 
El análisis mediante el panel se realizó en 23 casos (falló en dos casos), y 15 casos fueron 
diagnosticados, en dos casos se identificó sólo una variante para un padecimiento recesivo y en un caso 
se observó una variante patogénica en PTPN11 en heterocigosiscomohallazgo secundario. Se detectaron 
16 variantes nuevas y cuatro previamente descritas. 
Las patologías más frecuentes fueron: Síndrome de Costilla-Corta con o sin polidactilia, displasia 
tanatofórica y osteogénesis imperfecta. 
4 Conclusiones 
La(s) mutación(es) patogénica(s) fueron identificadas en 65.5% de los casos; esta tasa es mayor a lo 
reportado en la literatura, demostrando que la combinación del panel SkeletalSeq y secuenciación directa 
es eficiente para el abordaje de las DE prenatales, permitiendo ofrecer un asesoramiento más preciso y la 
posibilidad de diagnóstico preimplantacional o prenatal en subsecuentes embarazos. En los casos sin 
diagnóstico se sugiere realizar array para descartar CNVs, y/o exoma para descartar mutaciones en 
genes relacionados con síndromes que involucran el sistema óseo o genes nuevos de DE. 
 
C0521 VALIDACIÓN DE LA TECNOLOGÍA NEXT GENERATION SEQUENCING PARA SU 
APLICACIÓN AL DIAGNÓSTICO GENÉTICO PREIMPLANTACIONAL DE ALTERACIONES 
CROMOSÓMICAS ESTRUCTURALES. 
Alvaro Gomez Duro, Almudena Polo Picasso, Maria Lidón Carretero Vilarroig, Esther Fernández García 
 
Geniality Diagnostico Genetico Madrid (Madrid) España 
 
1 Objetivos 
Introducción: Las alteraciones cromosómicas estructurales representan el 15% de las indicaciones de 
diagnóstico genético preimplantacional (DGP). La incorporación del array-CGH (aCGH) al DGP de 
alteraciones estructurales supuso una mejora sustancial al analizar todo el complemento cromosómico del 
embrión. Recientemente, la tecnología de secuenciación masiva (NGS) ha irrumpido en el campo de la 
genética reproductiva desplazando al aCGH en el screening de aneuploidías. La gran ventaja del NGS 
radica en que combinada con la biopsia de Trofoectodermo, permite por primera vez detectar con 
fiabilidad la presencia de mosaicismo, cuando está presente en al menos el 20% de las células 
biopsiadas, mejorando así la selección de embrión Euploide. 
Objetivo: Validación de la tecnología NGS como método de DGP de alteraciones cromosómicas 
estructurales. 
2 Material y Método 
14 embriones de 9 pacientes portadores de reordenamientos. Las muestras amplificadas mediante Whole 
Genome Amplification (Sureplex), procedentes de embrionesbiopsiados en día+3 (4) y dia+5 (10) de 
cultivo embrionario, habían sido previamente analizados mediante la tecnología de aCGH (24sure+). 
NGS: protocolo de Veriseq-PGS (Illumina) y secuenciación en sistema MiSeq. Análisis de resultados 
mediante el software BlueFuse Multi4.3. 
3 Resultados 
En las 14 muestras analizadas se obtuvo diagnóstico clínico (trasferible/no transferible) igual al obtenido 
previamente mediante aCGH. Tanto la sensibilidad como la especificidad Clínica fueron del 100%. La 
sensibilidad y especificidad analítica fue del 100% y 99,67%, respectivamente. Una de las muestras de 
trofoectodermo mostró ganancia y pérdida de dos cromosomas en mosaico no detectadas mediante 
aCGH. 
4 Conclusiones 
Los resultados obtenidos demuestran la capacidad del NGS, para el análisis de alteraciones 
cromosómicas estructurales en el DGP, tanto en blastómero como en trofoectodermo, proporcionando en 
este último, además del análisis del reordenamiento y el screening de todo el componente cromosómico, 
la detección de embriones mosaico. El NGS es una técnica robusta, de alto rendimiento y lista para su 
aplicación clínica en el campo de la genética reproductiva 
 
 
 
 
 
 
Sesión: Enfermedades Metabólicas y Mitocondriales 
 
 
C0123 SECUENCIACIÓN MASIVA COMBINADA CON ESTUDIOS BIOQUÍMICOS Y 
FUNCIONALES COMO HERRAMIENTA PARA LA CONFIRMACIÓN DE ENFERMEDADES 
METABÓLICAS HEREDITARIAS DETECTADAS EN LOS PROGRAMAS DE CRIBADO 
NEONATAL 
Rosa Navarrete, Ana Isabel Vega, Fatima Leal, Lourdes Desviat, Pedro Ruiz-Sala, Patricia Alcaide, Margarita Castro, 
Paloma Sanz, Maria Jesus Ecay, Pilar Rodriguez-Pombo, Magdalena Ugarte, Begoña Merinero, Celia Perez-Cerdá, 
Belen Perez 
 
Centro de Diagnóstico de Enfermedades Moleculares, Centro de Biología Molecular, Ciberer, IdiPAZ, Universidad 
Autónoma de Madrid (Madrid) España 
 
1 Objetivos 
El análisis de aminoácidos y acilcarnitinas por espectrometría de masas en tándem en sangre impregnada 
en papel permite detectar en el cribado neonatal más de 30 enfermedades metabólicas hereditarias que 
deben ser confirmadas por pruebas bioquímicas de segundo nivel y análisis genético. En este trabajo 
presentamos el estudio genético por secuenciación masiva de 107 muestras de casos con cribado 
neonatal positivo con el propósito de evaluar la capacidad de ser utilizada como única prueba de segundo 
nivel. 
2 Material y Método 
El análisis se realizó mediante la captura del exoma de 120 genes. En algunos casos se utilizó el panel 
TruSightOne®. 
3 Resultados 
En 62 casos se confirmó la sospecha inicial identificando la presencia de mutaciones bialélicas en 25 
genes, todos con una mutación de pérdida de función y/o descrita en las bases de datos. En 32 casos 
solo se detectó una mutación en PAH, ACADM, ACADVL, GCDH, MCCC1, MCCC2, ACADS o SLC22A5 
o dos mutaciones monoalelicas en genes de la misma ruta. No se encontró ninguna mutación en 13 
muestras de recién nacidos con sospecha bioquímica de hiperfenilalaninemia, aciduria glutárica tipo I, o 
en las deficiencias de ACADVL o SLC22A5. La revisión de las pruebas bioquímica de segundo nivel 
(homocisteína, ácidos orgánicos, pterinas, etc.) y ensayos enzimáticos específicos sugirieron que todos 
estos casos eran portadores o falsos positivos de cribado. Finalmente, en dos recién nacidos, con una 
alteración bioquímica persistente y con resultado negativo utilizando el panel de 120 genes, se detectaron 
por primera vez mutaciones en los genes BCAT2 y SLC7A1 utilizando el exoma clínico. 
4 Conclusiones 
Estos resultados ponen de manifiesto el valor añadido de las pruebas bioquímicas, aplicadas en segundo 
o tercer nivel, para la interpretación de los análisis genéticos y que la combinación de ambos tipos de 
pruebas permiten ofrecer un diagnóstico certero 
 
 
 
C0471 SECUENCIACIÓN MASIVA COMO PRUEBA DE SEGUNDO NIVEL EN PROGRAMAS 
DE CRIBADO NEONATAL 
Maria Segura-Puimedon1, Jairo Rodríguez2, Benjamín Rodríguez-Santiago2, María del Amor Bueno-Delgado3, Antonio 
González-Meneses3, María Jesús Alonso-Ramos4, Isabel Fernández-Carbajal4, Raquel Yahyaoui5, Yolanda González-
Irazabal6, Mercedes Espada7, Kontxi Higón7, Lluís Armengol2, Luis Alberto Pérez-Jurado8 
 
1Universitat Pompeu Fabra / qGenomics Espluques de Llobregat (Barcelona) España 
2Genomics (Barcelona) España 
3Departmento de pediatría, Hospital Universitario Virgen del Rocío (Sevilla) España 
4Laboratorio de Enfermedades genéticas y cribado neonatal, Departamento de Genetica Molecular de la Enfermedad, 
Instituto de Biologìa y Genética Molecular Universidad de Valladolid-CSIC (Valladolid) España 
5Cribado neonatal y laboratorio clínico , Hospital regional de Málaga (Málaga) España 
6Servicio de Bioquímica Clínica, Hospital Universitario Miguel Servet (Zaragoza) España 
7Laboratorio de salud pública, Departamento de Salud del Gobierno Vasco, Parque Tecnológico de Bizkaia (Vizcaya) 
España 
8Unidad de Genética, Universitat Pompeu Fabra / Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras 
(CIBERER) (Barcelona) España 
1 Objetivos 
Los programas de cribado neonatal son programas de salud pública para el diagnóstico e intervención de 
enfermedades genéticas que, de no ser tratadas, pueden llegar a tener consecuencias clínicas graves. 
Con el objetivo de reducir falsos positivos, falsos negativos y tiempos de diagnóstico, y facilitar el 
asesoramiento genético, se ha evaluado el uso de secuenciación masiva como prueba de segundo nivel 
en estos programas. 
2 Material y Método 
Se han usado muestras de papel de filtro de recién nacidos positivos para el cribado para elaborar 
librarías de secuenciación masiva. Se ha desarrollado un panel de 71 genes que incluye las 
enfermedades detectadas por los programas de cribado neonatal y se han identificado variantes raras que 
pueder ser causantes de enfermedad. Se han analizado 214 muestras de forma retrospectiva para 
establecer la sensibilidad y especificidad y 362 muestras prospectivas en tiempo real para determinar la 
utilidad clínica. 
3 Resultados 
Retrospectivamente se han identificado mutaciones bialélicas en un 65,8% de las muestras y mutaciones 
en un sólo alelo en el 14,4%. De las muestras sin mutaciones identificadas (19,6%), el 76% corresponden 
a hipotiroidismo. En muestras con diagnóstico genético previo (n=99), la sensibilidad al final del proceso 
de mejora de los algoritmos de detección fue del 100%. En la fase prospectiva se han detectado 
mutaciones bialélicas en un 21,8%, únicas en 31,2% y en el 47% de las muestras no se detectaron 
mutaciones, siendo el 68.8% de estas muestras positivas para fibrosis quística. En esta fase, se ha 
obtenido una sensibilidad del 100% en muestras de fibrosis quística (n=131) que contaban con 
diagnóstico genético paralelo. 
 
4 Conclusiones 
Hemos desarrollado con éxito un panel secuenciación masiva que puede permitir omitir o redirigir las 
pruebas de confirmación bioquímicas y proporcionar asesoramiento genético temprano en los programas 
de cribado neonatal. 
 
 
 
 
 
C0165 BASES GENÉTICAS DE ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS CON 
ACUMULACIÓN DE HIERRO EN EL CEREBRO 
Cristina Aisha Tello Vicente1, Vincenzo Lupo2, Alejandra Darling3, Belén Perez Dueñas4, Carmen Espinós2 
 
11. Genética y Genómica de Enfermedades Neuromusculares y Neurodegenerativas, Centro de Investigación Príncipe 
Felipe (CIPF) Valencia (Valencia) España 
21. Genética y Genómica de Enfermedades Neuromusculares y Neurodegenerativas, Centro de Investigación Príncipe 
Felipe (CIPF), Valencia. 2. Servicio de Genómica y Genética Traslacional, Centro de Investigación Príncipe Felipe 
(CIPF), Valencia. (Valencia) Valencia 
33. Servicio de Neuropediatría, Hospital Sant Joan de Déu (Barcelona) Barcelona 
43. Servicio de Neuropediatría, Hospital Sant Joan de Déu y CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER), Barcelona. 
(Barcelona)Barcelona 
1 Objetivos 
Las enfermedades neurodegenerativas con acumulación cerebral de hierro (ENACH) constituyen un 
grupo heterogéneo de trastornos del movimiento. Clínicamente se caracterizan por dificultades 
progresivas en el habla, la marcha y la deglución, compartiendo la presencia de depósitos de hierro en los 
ganglios basales. Se trata de enfermedades hereditarias raras altamente discapacitantes que en la 
mayoría de ocasiones conducen a muerte en la segunda década de vida. Se conocen diez genes, siendo 
los más frecuentes PANK2 y PLA2G6; el resto son formas raras. El objetivo principal de esta investigación 
es la caracterización de las bases moleculares subyacentes en los trastornos ENACH en pacientes 
españoles. 
2 Material y Método 
El estudio genético comprende: (1) análisis de las regiones codificantes e intrónicas flanqueantes de los 
genes más frecuentes (PANK2 y PLA2G6) mediante secuenciación Sanger; (2) análisis de grandes 
deleciones/duplicaciones mediante MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification); (3) Panel 
basado en tecnología SureSelect (Agilent) que comprende 500 genes implicados en trastornos de 
movimiento: ENACH, ataxia, corea, distonía, parkinson, paroximales, paraparesias espásticas. 
3 Resultados 
De las 96 familias incluidas en la serie clínica, se ha logrado el diagnóstico genético en 41, en quienes se 
han detectado 30 mutaciones en PANK2 y 11 mutaciones en PLA2G6 
(http://espinos.cipf.es/index.php/en/mutations-db). Es de destacar que se ha identificado la mutación 
PANK2 p.T528M como fundadora en población gitana. Por otra parte, hemos resuelto el caso de unas 
gemelas monozigóticas portadoras de una mutación en PLA2G6, en quienes se ha detectado una disomía 
uniparental paterna del cromosoma 22 mediante un array CytoScan® HD(Affymetrix). 
4 Conclusiones 
Se ha logrado el diagnóstico molecular en el 43% de familias. El estudio genético de 16 pacientes ENACH 
mediante panel de genes implicados en trastornos del movimiento está en marcha. Financiación: 
Fundació La Marató de la TV3. 
 
 
C0094 DESARROLLO DE ORGANOIDES DE HÍGADO COMO MODELO DE ENFERMEDAD 
HEPÁTICA EN EL DÉFICIT DE ALFA-1 ANTITRIPSINA 
Gema Gomez Mariano1, Carolina Epifano2, Nerea Matamala1, Selene Martinez1, María Teresa Martínez3, Meritxell 
Huch4, Ignacio Perez de Castro2, Beatriz Martinez-Delgado5 
 
1Genetica Molecular. ISCIII (Madrid) España 
2Terapia Génica. ISCIII (Madrid) España 
3Hospital 12 de Octubre (Madrid) España 
4Universidad de Cambridge (Cambridge) Reino Unido 
5Instituto de Salud Carlos III Majadahonda (Madrid) España 
1 Objetivos 
Los organoides son sistemas de cultivo in vitro tridimensionales (3D), en los que células madre de tejidos 
adultos son capaces de auto-organizarse y tras diferentes señales de diferenciación formar estructuras 
que adquieren el mismo patrón del tejido a desarrollar, imitando a sus homólogos en vivo. Este nuevo 
sistema de cultivo permite modelar enfermedades y por otro lado estudiar mecanismos y ensayar nuevas 
estrategias terapéuticas. 
La Alfa-1 Antitripsina (AAT) se secreta principalmente en el hígado. En el Déficit de AAT la mutación más 
frecuente y la más importante en la práctica clínica es el alelo Z (Glu342Lys), que causa acumulación de 
la AAT mutada en los hepatocitos. Sin embargo, los procesos de polimerización y degradación de estas 
proteínas anómalas no son bien conocidos dada la dificultad de obtención de biopsias hepáticas. 
2 Material y Método 
Hemos establecido las condiciones de cultivo para la generación de organoides de hígado procedentes de 
pacientes con DAAT y de controles sanos. Hemos analizado mediante western blot la expresión de AAT 
en los organoides y su capacidad de ser secretada al medio. La capacidad de formación de polímeros de 
AAT se miró mediante tinción PAS y la expresión de los diferentes transcritos del gen mediante RT-PCR y 
QT-PCR. 
3 Resultados 
Se está valorando su capacidad de reproducir la enfermedad in vitro, mediante detección de la proteína 
AAT y análisis de la formación de polímeros de AAT. Además, estos organoides han permitido estudiar la 
regulación de la expresión y formas de splicing del gen SERPINA1 en el hígado. Por último, hemos usado 
este modelo experimental para poner a prueba el potencial del editado genético como herramienta 
terapéutica en esta patología hepática. 
4 Conclusiones 
El establecimiento de organoides de hígado puede ser una herramienta muy útil para investigar los 
factores que contribuyen a la enfermedad hepática en el DAAT y el ensayo de nuevas terapias. 
 
 
C0156 DETERIORO DE LA FUNCIÓN Y DE LA DINÁMICA MITOCONDRIAL EN LA 
PATOGÉNESIS DEL FXTAS 
Laia Rodriguez-Revenga Bodi1, Maria Isabel Alvarez Mora2, Irene Madrigal2, Mariona Guitart Mampel2, Gloria 
Garrabou2, Montserrat Mila2 
 
1Departamento de Bioquimica y Genética Molecular, Hospital Clinic Barcelona (Barcelona) España 
2Hospital Clinic, CIBERER, IDIBAPS (Barcelona) España 
1 Objetivos 
Un tercio de los adultos portadores de la premutación en el gen FMR1 (55-200 repeticiones CGG) 
desarrollará un trastorno neurodegenerativo de aparición tardía conocido como síndrome de tremor / 
ataxia asociado a X frágil (FXTAS). La disfunción mitocondrial se ha visto que juega un papel importante 
en la aparición y desarrollo de varias enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson o el 
Alzheimer. El objetivo de este estudio es proporcionar nuevos conocimientos sobre los mecanismos 
implicados en la patogénesis de FXTAS mediante la caracterización de la función y dinámica mitocondrial. 
2 Material y Método 
La función mitocondrial ha sido caracterizada mediante la determinación de la capacidad oxidativa de las 
mitocondrias, el contenido mitocondrial y los niveles de estrés oxidativo en muestras de sangre periférica 
y fibroblastos de individuos portadores de la premutación en FMR1 con FXTAS y en muestras controles. 
La dinámica mitocondrial se ha estudiado mediante la determinación de la complejidad de la red 
mitocondria por microscopia confocal en muestras de fibroblastos de individuos con FXTAS. 
3 Resultados 
En cuanto a la función mitocondrial, encontramos que la capacidad respiratoria mitocondrial está 
comprometida en los fibroblastos mientras que, en la sangre, no se observaron diferencias entre los 
grupos FXTAS y control. Además, los fibroblastos de los individuos portadores de la premutación en 
FMR1 con FXTAS presentaron una alteración significativa de la arquitectura mitocondrial, con 
mitocondrias más circulares y menos interconectadas. 
4 Conclusiones 
La función y dinámica mitocondrial se encuentran desreguladas en los portadores de la premutación en 
FMR1 con FXTAS. Estas alteraciones pueden estar limitando el suministro bioenergético de las células, 
contribuyendo a la patogénesis de la enfermedad. 
 
 
C0281 DIAGNÓSTICO DE ENFERMEDADES MITOCONDRIALES MEDIANTE 
SECUENCIACIÓN MASIVA 
Dèlia Yubero Siles1, Raquel Montero2, Jose Guerrero2, Paola Pacheco2, Núria Brandi2, Cristina Jou2, Cecilia Jimenez-
Mallebrera2, Andrés Nascimento2, Federico Ramos2, Carlos Ortez2, Àngels García-Cazorla2, Judith Armstrong2, Rafael 
Artuch2 
 
1Hospital Sant Joan de Déu Esplugues de Llobregat (Barcelona), España 
2Hospital Sant Joan de Déu (Barcelona), España 
1 Objetivos 
Las enfermedades mitocondriales son entidades genéticas que se caracterizan por una disfunción del 
sistema de la fosforilación oxidativa. La complejidad de los fenotipos clínicos, así como la falta de 
especificidad de los biomarcadores existentes asociados a alteración mitocondrial, denotan la importancia 
del diagnóstico genético, siendo la secuenciación masiva (NGS) de gran utilidad para abordar este grupo 
de enfermedades. Nuestro objetivo ha sido evaluar la eficacia de distintas metodologías de NGS para el 
diagnóstico, así como estimar la efectividad diagnósticade los biomarcadores clásicos de enfermedad 
mitocondrial. 
2 Material y Método 
Se ha estudiado una serie de 78 pacientes con sospecha de enfermedad mitocondrial (criterios de 
Morava), con datos clínicos y bioquímicos disponibles. El análisis genético se ha realizado mediante 
paneles génicos dirigidos de diseño propio (HaloPlex, Agilent), de diseño comercial (TruSightOne (TSO), 
Illumina), y secuenciación de exoma (WES) y genoma (WGS). Se ha valorado la patogenicidad siguiendo 
las recomendaciones y guías de la ACMG y la AEGH. 
3 Resultados 
La efectividad diagnóstica en nuestra cohorte es del 39%, siendo mayor en los pacientes estudiados con 
TSO, WES o WGS (40%), mientras que para los estudios con paneles resulta menor (35%). 
Curiosamente, las mutaciones halladas en el 32% de los pacientes diagnosticados son en genes no 
mitocondriales. No se observa una asociación clara entre alteración de marcadores mitocondriales y 
diagnóstico. 
4 Conclusiones 
El algoritmo diagnóstico de las enfermedades mitocondriales debería consolidarse como algo más 
práctico y resolutivo. Un porcentaje importante de los pacientes son de etiología no mitocondrial, lo cual 
puede explicar la tasa diagnóstica, ya que la mayoría de los pacientes han sido evaluados mediante 
aproximaciones menos codiciosas. En el ámbito hospitalario es básico encontrar el equilibrio entre 
practicidad, eficacia y rapidez, siendo el grado de resolución adecuado un enfoque más amplio como el 
TruSightOne o incluso la secuenciación de exoma. 
 
 
Sesión: Cardiogenética 
 
 
C0146 ABORDAJE MULTIDISCIPLINAR DE LA MUERTE SÚBITA CARDIACA: 
EXPERIENCIA DE LA UNIDAD DE CARDIOGENÉTICA. 
Rosa Riveiro-Álvarez1, Miguel-Angel Lopez-Martinez1, Pepa Sánchez-Borque2, Ángel L. Miracle2, Olga Carvajal del 
Castillo3, Mª José Calero-Rueda2, Nieves Domínguez-Garrido3, Ana Bustamante-Aragonés1, Jesús Gallego-Merlo1, 
Camilo Vélez-Monsalve1, Carmen Ayuso1, Isabel Lorda-Sánchez1, Jerónimo Farré2, José Manuel Rubio2, Mª José 
Trujillo-Tiebas1 
 
1Servicio de Genetica. H.U. Fundacion Jimenez Diaz Madrid (Madrid) España 
2Servicio de Cardiología. H.U. Fundación Jiménez Díaz (Madrid) España 
3Servicio de Pediatría. H.U. Rey Juan Carlos. (Madrid) España 
 
1 Objetivos 
La muerte súbita cardiaca (MSC) se define como un fallecimiento natural e inesperado que tiene lugar 
durante la primera hora tras el comienzo de los síntomas. Existen dos grupos de enfermedades asociadas 
a MSC que pueden presentar una etiología genética: las cardiopatías estructurales o miocardiopatías y 
las cardiopatías arritmogénicas o canalopatías. Este trabajo recoge 4 años de experiencia en el 
diagnóstico genético posnatal, preimplantatorio (DGP) y post-mórtem de estas patologías. 
2 Material y Método 
Se realizaron pruebas diagnósticas a 198 pacientes con miocardiopatías y canalopatías, procedentes de 
los servicios de Cardiología, Pediatría y Ginecología y Obstetricia, así como estudios predictivos a sus 
respectivos familiares. Asimismo, se realizó una autopsia molecular en un caso de muerte súbita 
intrahospitalaria. El abordaje molecular incluyó secuenciación de última generación -panel de genes vs. 
exoma clínico-, identificación de deleciones o duplicaciones -aCGH- y estudios familiares de 
informatividad -marcadores microsatélites- en parejas que solicitaron DGP. 
3 Resultados 
En total, se estudiaron 198 casos -71 síndromes arritmogénicos y 127 cardiopatías estructurales-, de los 
cuales se diagnosticaron 137 (137/198; 69,2%). El uso del exoma clínico en lugar del panel de genes no 
incrementó dicha tasa de detección. En 4 casos con síndrome de QT largo se identificaron mutaciones en 
genes que codifican proteínas estructurales. Por último, 3 pacientes con mutación identificada en los 
genes TNNT2, DSP y MHY7 solicitaron un diagnóstico genético preimplantatorio. 
4 Conclusiones 
El presente estudio ha mostrado una mayor prevalencia de las cardiopatías estructurales frente a los 
trastornos del ritmo, identificando los genes responsables, su espectro mutacional y permitiendo la 
reclasificación clínica de algunos casos. El abordaje mediante un panel de genes se plantea como 
primera herramienta diagnóstica por su elevada tasa de detección de mutaciones, ya que proporciona 
opciones preventivas, terapéuticas y reproductivas para los pacientes, y permite establecer un diagnóstico 
diferencial frente a otras patologías. 
 
 
C0461 DISEÑO Y APLICACIÓN DE UN PANEL DE SECUENCIACIÓN MASIVA (NGS) PARA 
EL ESTUDIO DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL PULMONAR (HAP): PANEL_HAP_V1.2. 
Jair Tenorio1, Natalia Gallego1, Pedro Arias Lajara2, Paula Navas3, Carlos Andrés Quezada3, Angela Del Pozo1, 
Kristina Ibañez1, Juan Carlos Silla1, Julián Palomino3, Nuria Ochoa Parra3, Ignacio Hernández González3, Gema 
Gordo1, Irene Dapía1, Pilar Escribano4, Pablo Lapunzina1 
 
1Instituto de Genética Médica y Molecular (INGEMM). Instituto de Investigación Hospital Universitario La Paz (IdiPAZ), 
CIBERER, Centro de Investigación en Red de Enfermedades Raras, ISCIII, (Madrid) España 
2Instituto de Genética Médica y Molecular (INGEMM) H. Universitario La Paz. CIBERER, Laboratorio de 
Sobrecrecimiento Madrid (Madrid) España 
3Unidad multidisciplinar de Hipertensión Pulmonar, Servicio de cardiología, Hospital Universitario 12 de Octubre. 
(Madrid) España 
4Unidad multidisciplinar de Hipertensión Pulmonar, Servicio de cardiología, Hospital Universitario 12 de Octubre. 
(Madrid) España 
1 Objetivos 
La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es una enfermedad infrecuente de pronóstico ominoso en 
ausencia de tratamiento. La HAP puede presentarse en diferentes formas, entre ellas la HAP idiopática 
(HAPI), hereditaria (HAPH) y una forma más grave denominada veno-oclusiva. Gracias a la secuenciación 
masiva, se han descrito una elevada cantidad de genes relacionados con la HAP en los últimos años. 
Así, se seleccionó una cohorte de 168 pacientes con HAPI, HAPH o veno-oclusiva, para la realización de 
un panel de genes relacionados con HAP, tanto genes ya descritos en la literatura como genes 
candidatos propuestos por otros grupos. 
2 Material y Método 
Se han seleccionado los pacientes del proyecto multicéntrico de HAP. Se ha diseñado un panel de genes 
mediante la plataforma Nimbledesign de Roche, captura SeqCap EZ, genoma de referencia hg19, análisis 
bioinformático mediante un script propio y análisis de datos mediante diferentes herramientas 
bioinformáticas. 
3 Resultados 
Tras el análisis bioinformático se encontró un 20% de pacientes con mutaciones patogénicas y un 5,8% 
de variantes de significado incierto. Un 8,3% de las muestras se rechazaron tras el análisis de los 
parámetros de calidad establecidos. 
4 Conclusiones 
Las mutaciones encontradas en HAP en la cohorte de pacientes analizada demuestran la elevada 
variabilidad genética de esta enfermedad. Además, se encontraron dos variantes en un mismo paciente, 
ambas relacionadas con HAP, cuyo análisis in silico demuestra la posible patogenicidad de ambas. Una 
variante en BMPR2, c.961C>T; p.Arg321*) ya descrita previamente y otra variante en un gen que codifica 
un canal de potasio y que se ha relacionado en estudios de NGS con HAP. Este hecho podría demostrar 
por primera vez la existencia de dos mutaciones en un paciente con HAP, lo que podría abrir la posibilidad 
de la existencia de herencia digénica en la HAP, un hecho que no se había planteado hasta el momento. 
 
 
C0057 MUERTE SÚBITA ASOCIADA A DEFECTOS GENÉTICOS CARDIOCEREBRALES 
EN PACIENTES CON EPILEPSIA 
Mònica Coll Vidal, Anna Fernández Falgueras, Oscar Campuzano Larrea, Jesús Matés Ramírez, Bernat Del Olmo 
Cabestré, Irene Mademont Soler, Alexandra Pérez Serra, Ferran Picó Micaló, Ramon Brugada Terradellas 
 
Centro de Genética Cardiovascular (Girona) España 
 
1 Objetivos 
Se ha descrito que las canalopatías de origen genéticopueden contribuir tanto en la epilepsia como en la 
enfermedad cardíaca para incrementar la incidencia de arritmias letales. La muerte súbita inesperada en 
individuos con epilepsia, también conocida como SUDEP, representa hasta el 20% de todas las muertes 
en pacientes con epilepsia. El mecanismo fisiopatológico que subyace a SUDEP aún no está identificado. 
2 Material y Método 
Se desarrolló un panel de re-secuenciación con genes relacionados con epilepsia y canalopatías. Se 
analizaron 22 casos de SUDEP mediante tecnología de ultra secuenciación para identificar posibles 
variantes genéticas que pudieran explicar la causa de la muerte súbita. 
3 Resultados 
Se identificaron 58 variantes raras en 20 de los 22 casos estudiados. Se detectaron 2 variantes en 
número de copias (una deleción y una duplicación de un exón completo), 6 inserciones/deleciones, 3 
variantes intrónicas y 47 variantes missense. El estudio de segregación familiar fue posible en 10 de los 
20 casos. De las 30 variantes raras identificadas en los casos con familia disponible, 8 variantes 
mostraron segregación familiar en los genes KCNQ1, CDKL5, CNTNAP2, TSC1, GRIN2A, ADGRV1, 
KCNQ2 y HTR5A. Se observópenetrancia incompleta en 11 variantes yno mostraron segregación familiar 
otras 11 variantes diferentes. Una de las familias estaba clínicamente diagnosticada tanto de epilepsia 
como el síndrome de QT largo. Gracias al estudio genético, se identificó una deleción del exón 2 en el gen 
KCNQ1 que segregaba con el síndrome de QT largo y una variante en CDKL5 que segregaba con la 
epilepsia. 
4 Conclusiones 
Nuestro estudio da soporte al concepto de una canalopatía cardiocerebral determinada genéticamente. La 
identificación de estos factores genéticos de predisposición a muerte súbita en pacientes con epilepsia 
ayudaría a la toma de medidas de prevención de episodios que pueden desencadenar en una muerte 
súbita. 
 
 
 
C0058 MUTACIONES DESMOSÓMICAS EN CORAZÓN ESTRUCTURALMENTE NORMAL 
PREDISPONEN A MIOCARDITIS Y MUERTE SÚBITA 
Anna Fernández Falgueras1, Oscar Campuzano Larrea1, Georgia Sarquella Brugada2, Carles Ferrer Costa3, 
Alexandra Pérez Serra1, Mònica Coll Vidal1, Irene Mademont Soler1, Ferran Picó Micaló1, Jesús Matés Ramírez1, 
Bernat Del Olmo Cabestré1, Anna Iglesias Muñoz1, Josep Castellà Garcia4, Josep Brugada Terradellas5, Ramon 
Brugada Terradellas1 
 
1Centro de Genética Cardiovascular (Girona) España 
2Hospital Sant Joan de Déu (Barcelona) España 
3Gendiag-Ferrer (Barcelona) España 
4Instituto de Medicina Legal de Catalunya (Barcelona) España 
5Hospital Clínic (Barcelona) España 
1 Objetivos 
La miocarditis es una inflamación del tejido miocárdico, cuyas manifestaciones clínicas pueden ir desde 
casos asintomáticos hasta muerte súbita cardíaca. Nos planteamos estudiar si mutaciones genéticas en 
proteínas desmosomales pueden predisponer a miocarditis fulminante y a muerte súbita en corazón 
normal. 
2 Material y Método 
Alteraciones genéticas en las proteínas desmosómicas están asociadas a cardiomiopatía arritmogénica, 
patología en la cual los miocitos se sustituyen por tejido fibro-adiposo, causando arritmias y muerte súbita. 
En nuestro estudio evaluamos 3 muestras post-mortem de jóvenes fallecidos repentinamente con un 
diagnóstico forense de miocarditis fulminante, sin otras alteraciones cardíacas estructurales en la 
autopsia. En estos casos realizamos estudio genético por ultrasecuenciación de los principales genes 
asociados a muerte súbita cardíaca. 
3 Resultados 
Identificamos en todos ellos mutaciones desmosomales asociadas a cardiomiopatía arritmogénica. Se 
realizó evaluación clínica y genética en los familiares de los 3 casos índices. En dos de las familias se 
confirmó segregación familiar de las variantes genéticas con patología cardíaca y se tomaron medidas 
preventivas que incluyeron el tratamiento farmacológico y la implantación de un desfibrilador automático. 
4 Conclusiones 
Nuestros resultados sugieren que las alteraciones genéticas desmosomales pueden causar un miocardio 
vulnerable, propenso a inflamación por agentes externos. La investigación de los familiares portadores es 
esencial para identificar los familiares portadores de las variantes genéticas, para adoptar mecanismos de 
prevención. 
 
 
 
 
C0073 MUTACIÓN FUNDADORA EN MYBPC3 COMO EJEMPLO DE HETEROGENEIDAD 
ALÉLICA. 
Rebeca Lorca1, Juan Gómez2, Juilian Rodirguez Reguero2, María Martín2, Juan Calvo2, Rubén Cabanillas3, César 
Morís3, Eliecer Coto2 
 
1Hospital Universitario Central de Asturias Oviedo (Asturias) España 
2HUCA (Oviedo) España 
3IMOMA (Asturias) España 
1 Objetivos 
La miocardiopatía hipertrófica (MCH) es la enfermedad genética cardiaca más común, con herencia 
autosómico dominante y penetrancia variable. La mutación en MYBPC3 (gen más frecuentemente 
mutado) c.787G>T (G263X) introduce un codón de parada prematuro causando una proteína truncada. 
Fue reportada como mutación autóctona en Asturias y no ha sido reportada en otras regiones del mundo, 
por lo que se pretende actualizar su fenotipo. 
2 Material y Método 
Se realizaron estudios genéticos mediante secuenciación de nueva generación(NGS) en el caso índice y 
secuenciación directa en familiares. El diagnóstico de MCH se realizó con grosores de pared del 
ventrículo izquierdo (LVWT) ≥15 mm (13 mm en familiares), no explicable por otras causas. 
3 Resultados 
Se identificaron 38 portadores: 34 cumplen criterios de MCH (90% de penetrancia, 97% en mayores de 40 
años). 59% de los pacientes fueron diagnosticados asintomáticos, siendo la disnea el síntoma más 
común (29%), seguida del síncope (18%) y angor (9%). El 26.5% presentaron taquicardias ventriculares 
no sostenidas. El LVWT promedio fue de 20mm y sólo el 15% presentó obstrucción significativa del tracto 
de salida del ventrículo izquierdo. 
En 2 pacientes el fenotipo de MCH coexistía con el de miocardiopatía no compactada (MCH+MCNC). De 
los 3 accidentes cerebrovasculares diagnosticados en la cohorte, 2 presentaban MCH+MCNC. 
6 pacientes tenían SCORE de alto riesgo de muerte súbita y 3 moderado, siendo el SCORE medio de 
bajo riesgo (3%). 
4 Conclusiones 
MYBPC3 G263X es mutación autóctona con una alta penetrancia que llega al 97% en más de 40 años de 
edad. En general, tiene un perfil de riesgo de MS bajo, aunque el 26.5% tienen moderado-alto riesgo. 
Esta mutación representa un ejemplo de heterogeneidad alélica con expresión fenotípica variable (MCH y 
MCNC), planteando la posibilidad de que ambas miocardiopatías formen parte de un mismo espectro 
fenotípico. 
 
C0122 EL PAPEL DE LAS VARIACIONES GENÉTICAS EN NÚMERO DE COPIAS EN LA 
ETIOLOGÍA DE LA MUERTE CARDIACA SÚBITA 
Jesús Matés Ramírez1, Anna Fernández Falgueras1, Carles Ferrer Costa2, Bernat Del Olmo Cabestré1, Alexandra 
Pérez Serra1, Mònica Coll Vidal1, Irene Mademont Soler1, Ferran Picó Micaló1, Anna Iglesias Muñoz1, Georgia 
Sarquella Brugada3, Josep Brugada Terradellas1, Oscar Campuzano Larrea1, Ramon Brugada Terradellas1 
 
1Centro de Genética Cardiovascular (Girona) España 
2Gendiag-Ferrer (Barcelona) España 
3Hospital Sant Joan de Déu (Barcelona) España 
1 Objetivos 
El papel patogénico de las alteraciones genéticas en número de copias (CNVs) en las enfermedades 
cardíacas asociadas a muerte súbita es un campo que ha sido poco estudiado. Los estudios publicados 
hasta el momento, no incluyen grandes cohortes de pacientes o se han limitado a pocos genes lo cual no 
permite establecer la prevalencia real de tales mutaciones en estas patologías. 
2 Material y Método 
Se analizaron un total de 1765 pacientes europeos (587 post-mortem y 1178 muestras de pacientes). El 
análisis genético de los 78 genes principales asociados a MSC se llevó a cabo utilizando tecnología de 
ultrasecuenciación. Se utilizó un algoritmo bioinformático para la detección de CNVs utilizandoNGS. 
Estas alteraciones fueron confirmadas por MLPA o Q-PCR. 
3 Resultados 
Se identificaron 36 pacientes (2%) portadores de CNVs (7 post-mortem y 29 muestras de pacientes: 8 con 
algún tipo de canalopatía y 21 con miocardiopatía). A pesar de la baja prevalencia, en el 40% de los 
casos, este hallazgo podría llevar a establecer la causalidad de la patología, ya que en estos pacientes, 
no se detectaron otro tipo de variantes (ausencia de SNVs/indels) que pudiesen explicar la enfermedad. 
Este es el caso de una paciente con SQTL e historia de MSI en una hija de 10 días. El análisis de SNVs e 
indels no permitió identificar la causa genética. No obstante, el análisis de CNVs identificó una deleción de 
2 exones en KCNQ1. 
4 Conclusiones 
Nuestros resultados apoyan la aplicación de análisis de CNVs en patologías arritmogénicas cardíacas así 
como en muestras post-mortem sin causa evidente de muerte tras la autopsia. La identificación de este 
tipo de variantes genéticas, junto con la identificación de SNVs permitirá no sólo identificar la etiología de 
estas muertes repentinas sino también realizar una mejor evaluación clínica, asesoramiento genético y 
toma de medidas preventivas tanto en individuos diagnosticados como en sus familiares. 
 
 
Sesión: Cáncer hereditario y familiar 
 
 
C0021 DESCUBRIMIENTO DE UN NUEVO GEN INVOLUCRADO EN SUSCEPTIBILIDAD A 
CÁNCER DE MAMA 
Jordi Surrallés Calonge1, Gonzalo Hernández2, Mª José Ramírez2, Jordi Minguillón2, Paco Quiles3, Gorka Ruíz De 
Garibay4, Roser Pujol2, Rosario Prados Carvajal5, Sara Gutiérrez Enríquez6, Javier Benítez7, Joan Brunet8, Pablo 
Huertas6, Xose S. Puente9, Conxi Lázaro3, Miguel Angel Pujana10 
 
1Universidad Autónoma de Barcelona. Departamento de Genética y de Microbiología Bellaterra. Cerdanyola del Vallès) 
(Barcelona) España 
2Department of Genetics and Microbiology, Universitat Autònoma de Barcelona, Bellaterra, and Centro de Investigación 
Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER) (Barcelona) España 
3Hereditary Cancer Programme, Catalan Institute of Oncology (ICO), Bellvitge Institute for Biomedical Research 
(IDIBELL), (Barcelona) España 
4Breast Cancer and Systems Biology Laboratory, Program Against Cancer Therapeutic Resistance (ProCURE), ICO, 
IDIBELL, (Barcelona) España 
5Centro Andaluz de Biología Molecular y Medicina Regenerativa (CABIMER) and Departamento de Genética, 
Universidad de Sevilla (Sevilla) España 
6Oncogenetics Group, Vall d´Hebron Institute of Oncology (VHIO), (Barcelona) España 
7Human Cancer Genetics Program, Spanish National Cancer Research Centre (CNIO), (Madrid) España 
8Hereditary Cancer Programme, ICO, Girona Biomedical Research Institute (IDIBGI) (Girona) España 
9Department of Biochemistry and Molecular Biology, Instituto Universitario de Oncología, Universidad de Oviedo 
(Oviedo) España 
10Hereditary Cancer Programme, Catalan Institute of Oncology (ICO), Bellvitge Institute for Biomedical Research 
(IDIBELL),3Breast Cancer and Systems Biology Laboratory, Program Against Cancer Therapeutic Resistance 
(ProCURE), ICO, IDIBELL (Barcelona) España 
1 Objetivos 
Mutaciones germinales en BRCA1/2 y BRIP1 están asociadas con elevado riesgo de aparición de 
tumores de mama y de ovario. No obstante, no se conocen al completo los reguladores de estos 
fenómenos y la mayoría de casos de cáncer de mama familiar no están genéticamente asignados a un 
gen. Nuestro objetivo es expandir este conocimiento e identificar nuevos genes involucrados en cáncer de 
mama hereditario. 
2 Material y Método 
En el ensayo del doble híbrido se usó como cebo a TOPBP1, conocida por su papel en reparación del 
ADN y que interacciona con BRCA1. El papel de EDC4 en reparación se estudió mediante RNAi y KO 
usando CRISPR/Cas9. Todos los exones de pacientes con cáncer de mama sin mutaciones en BRCA1/2 
se secuenciaron. La patogenicidad de las mutaciones se estudió mediante complementación usando 
partículas lentivirales en una línea EDC4 deficiente. 
3 Resultados 
Identificamos a EDC4 como un nuevo interactor tanto de TOPBP1 como de BRCA1. La perdida de EDC4 
conlleva una hipersensibilidad a agentes que causan enlace cruzados (EC), fragilidad cromosómica y 
deficiencia en reparación mediante RH. Similar a BRCA1, EDC4 regula la reparación promoviendo la 
resección de las dobles roturas y permitiendo la carga de RPA y de RAD51 en el ssADN. Consistente con 
estas deficiencias, células sin EDC4 son hipersensibles a inhibidores de la PARP. Encontramos 6 
mutaciones de cambio de sentido en EDC4 en 427 pacientes sin mutaciones en BRCA1/2, una frecuencia 
mucho más alta que en la población general. 5 de ellas se analizaron funcionalmente y se observó que 
eran patogénicas. Observamos una LOH del locus de EDC4 en uno de los tumores analizados. 
4 Conclusiones 
Identificamos a EDC4 como la primera proteína de P-body involucrada en reparación de ADN. Mutaciones 
germinales en EDC4 contribuyen a la susceptibilidad de cáncer de mama. Por ello proponemos BRCAP 
(BRCA y P-body) como un alias para EDC4. 
 
 
C0212 LA INCORPORACIÓN DE PANEL DE GENES MEJORA EL DIAGNÓSTICO 
GENÉTICO EN CÁNCER DE MAMA/OVARIO HEREDITARIOS 
Ana Blanco Pérez1, Marta Santamariña Pena2, Sandra Filippini Blanco Perez3, Belinda Rodriguez Lage4, Pablo Raña 
Díez3, Uxía Esperón Moldes2, Ana Vega Gliemmo6 
 
1Fundación Ramón Domínguez, Grupo de Medicina Xenómica-Universidade de Santiago de Compostela, CIBERER, 
Instituto de Investigaciones Sanitarias de Santiago Santiago de Compostela (A Coruña) España 
2Grupo de Medicina Xenómica-Universidade de Santiago de Compostela, CIBERER, Instituto de Investigaciones 
Sanitarias de Santiago (Santiago de Compostela) España 
3Fundación Pública Galega de Medicina Xenómica-Servicio Galego de Saúde, Grupo de Medicina Xenómica-
Universidade de Santiago de Compostela (Santiago de Compostela) España 
4Fundación Ramón Domínguez, Instituto de Investigaciones Sanitarias de Santiago (Santiago de Compostela) España 
6Fundación Pública Galega de Medicina Xenómica-Servicio Galego de Saúde, Grupo de Medicina Xenómica-
Universidade de Santiago de Compostela, CIBERER, Instituto de Investigaciones Sanitarias de Santiago (Santiago de 
Compostela) España 
1 Objetivos 
Las variantes patogénicas en BRCA1 y BRCA2 sólo se identifican en el 20-40% de las familias de alto 
riesgo; más del 60% de la predisposición hereditaria en CMOH no parece estar asociada a estos genes. 
En la última década con el objetivo de buscar otras causas genéticas para CMOH, varios genes de alto y 
moderado riesgo fueron identificados. 
Las nuevas tecnologías de secuenciación NGS están teniendo gran impacto sobre los avances en 
genómica y en medicina personalizada. La secuenciación NGS permite la captura específica y 
secuenciación masiva en paralelo de muchos genes con alta cobertura. 
Este es un escenario adecuado para la aplicación de un panel multigénico diagnóstico de CMOH, al ser 
posible la inclusión en un único experimento de todos los genes que puedan estar implicados con el 
desarrollo de la enfermedad. 
El objetivo principal de nuestro trabajo es valorar la sensibilidad diagnóstica de la implementación de 
nuevos genes 
2 Material y Método 
En nuestro laboratorio hemos desarrollado un panel multigénico de 14 genes implicados en cáncer de 
CMOH y lo hemos incorporado a la rutina diagnóstica. Los genes incluidos son: BRCA1, BRCA2, BRIP1, 
CDH1, CHEK2, MLH1, MSH2, MSH6, PALB2, PTEN, RAD51C, RAD51D, STK11, TP53. 
3 Resultados 
A día de hoy hemos analizado más de 500 familias e identificado variantes patogénicas en distintos 
genes, entre los que destacan: CHECK2, PALB2, RAD51C, RAD51D, STK11 y TP53. 
Estos resultados han sido de gran utilidad para los pacientes y sus familias. 
4 Conclusiones 
Las pruebas de panel NGS que permiten el análisis simultáneo de genes de elevada penetrancia han 
incrementado la sensibilidadde la prueba diagnóstica para cáncer de mama/ovario hereditarios. 
 
 
C0307 IMPLEMENTACIÓN DE UN PROGRAMA DE MEDICINA DE PRECISIÓN EN 
ONCOLOGÍA PEDIÁTRICA. RESULTADOS DE UN ESTUDIO PILOTO 
Cristina Robledo Montero1, Carlos Rodríguez-Martín*2, Gema Gómez-Mariano2, Ana Sastre3, Jose Juan Pozo-
Kreilinger4, Cristina Mata5, Jorge Huerta5, Manuel Ramírez6, Daniel Azorín7, Javier Alonso8 
 
1Unidad de Tumores Sólidos Infantiles. Instituto de Investigación de Enfermedades Raras, Instituto de Salud Carlos III 
Majadahonda (MADRID) España 
2Servicio de Diagnóstico Genético. Instituto de Investigación de Enfermedades Raras, ISCIII (Madrid) España 
3Servicio de Hemato-Oncología Pediátrica. Hospital Universitario La Paz (Madrid) España 
4Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitario La Paz (Madrid) España 
5Sección de Oncohematología infantil, Servicio de pediatría. Hospital General Universitario Gregorio Marañón (Madrid) 
España 
6Servicio de Oncología, Hospital Universitario Niño Jesús (Madrid) España 
7Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Universitario Niño Jesús (Madrid) España 
8Unidad de Tumores Sólidos Infantiles. Instituto de Investigación de Enfermedades Raras, ISCIII (Madrid) España 
1 Objetivos 
Evaluar la utilidad de la secuenciación masiva para caracterizar las alteraciones genéticas tumorales 
presentes en pacientes con cáncer infantil y valorar, en el contexto de un equipo multidisciplinar, la 
utilidad diagnóstica, pronóstica y terapéutica de las alteraciones identificadas en tres servicios de 
referencia en oncología pediátrica. 
2 Material y Método 
La caracterización genética de las muestras tumorales se llevó a cabo con un panel comercial de 160 
genes frecuentemente mutados en cáncer, y que incluía la mayoría de los genes diana que disponen de 
una terapia biológica asociada (GeneRead_Comprehensive_Cancer, Qiagen). Hasta el momento se han 
estudiado un total de 34 pacientes diagnosticados con diferentes tipos de cáncer infantil: 19 Leucemias, 8 
Sarcomas y 7 otros tumores. 
3 Resultados 
El 53% de los pacientes presentaron mutaciones en alguno de los genes analizados (18/34). Se 
detectaron un total de 43 mutaciones. Los genes más frecuentemente mutados fueron KRAS (5/43), 
TP53 (4/43), NRAS (3/43) y PTEN (3/43). La mutación p.G12D en KRAS se encontró en tres pacientes. 
Varias de las alteraciones identificadas disponen de terapias biológicas asociadas (p. ej. Everolimus 
(PIK3CA, PTEN); Trametinib (NRAS/KRAS); Trastuzumab (ERBB2); Sorafenib (FLT3)). La identificación 
de una mutación en CTNNB1 en un paciente contribuyó a confirmar su diagnóstico como fascitis craneal. 
Un paciente fue portador de una mutación constitucional en DICER1 lo que contribuyó a caracterizar el 
síndrome asociado. 
4 Conclusiones 
Los resultados obtenidos en este estudio piloto llevado a cabo en tres servicios de referencia en oncología 
pediátrica demuestran que la caracterización genética de tumores infantiles mediante técnicas de 
secuenciación masiva es de utilidad también en el contexto del cáncer infantil, permitiendo identificar 
alteraciones con valor diagnóstico, pronóstico y terapéutico, abriendo la puerta a la utilización de fármacos 
biológicos dirigidos en los tumores refractarios. 
Este trabajo ha sido financiado por la Fundación Sonrisa de Alex, La Hucha de Tomás-ASION y la 
Asociación Pablo Ugarte. 
 
 
C0523 INCREMENTO DEL RENDIMIENTO DIAGNÓSTICO MEDIANTE EL USO DE UN 
PANEL DE GENES RELACIONADOS CON EL CÁNCER HEREDITARIO 
Lidia Feliubadaló Elorza1, Elisabeth Castellanos Pérez2, Bernat Gel Moreno2, Eduard Serra Arenas2 
 
1Programa de Cáncer Hereditario-CIBERONC, Institut Catala d Oncologia (ICO-IDIBELL) L Hospitalet de Llobregat 
(Barcelona) España 
2Programa de Cáncer Hereditario-CIBERONC, The Institute for Health Science Research Germans Trias i Pujol (IGTP) 
- IMPPC, Can Ruti Biomedical Campus, Badalona (Barcelona) España 
1 Objetivos 
Implantación en la rutina diagnóstica de un panel de genes de predisposición al cáncer hereditario. 
Evaluación de su rendimiento. 
2 Material y Método 
Análisis de 411 pacientes con sospecha clínica de predisposición hereditaria al cáncer, mediante 
secuenciación masiva (MiSeq-Illumina)de un panel de diseño propio I2HCP (SureSelect-Agilent) que 
contiene 122 genes (1,2). El análisis se ha dividido en dos fases. En la fase diagnóstica se han 
seleccionado diversos subconjuntos de genes dependiendo de la categorización clínica de los pacientes. 
En la fase de investigación se han analizado todos los genes del panel. 
3 Resultados 
A nivel diagnóstico se han identificado 85 mutaciones patogénicas en 82 pacientes (20,0%); con el 
algoritmo previo al uso del panel se hubiesen detectado 68 mutaciones patogénicas en 66 pacientes 
(16,1%). Adicionalmente, se han detectado 282 variantes de significado desconocido en los genes 
estudiados a nivel diagnóstico. 
En el marco de investigación, se han identificado mutaciones putativamente patogénicas en genes no 
contemplados inicialmente según la historia personal/familiar (47; 11,4%). Además se ha obtenido una 
visión panorámica del espectro mutacional de los pacientes en el conjunto de genes del panel, que se 
valorarán como posibles genes modificadores en nuestra cohorte. Por último, cabe destacar que se han 
detectado 12 (2,9%) pacientes portadores de más de una mutación patogénica, confirmando la existencia 
de pacientes con el denominado síndrome MINAS (Multilocus Inherited Neoplasia Alleles). 
4 Conclusiones 
La estrategia empleada ha permitido aumentar el rendimiento diagnóstico, mejorando el manejo clínico de 
los pacientes así como profundizar en el conocimiento de las bases genéticas del cáncer hereditario. La 
clasificación clínica de las VSD identificadas es uno de los principales retos del uso de paneles. 
(1,2) Castellanos et al. y Feliubadaló et al. Scientific Reports, 2017-Jan 4;7 
Financiación: Instituto de Salud Carlos III-FEDER (PI13/00285, PI16/00563, PIE13/00022, 
RD12/0036/0031), Govern Catalunya (2014SGR338), Asociación Española Contra el Cáncer. 
 
 
C0524 CÁNCER FAMILIAR PAPILAR DE TIROIDES: IDENTIFICACIÓN DE DEFECTOS 
GENÉTICOS HEREDITARIOS A TRAVÉS DE UN PANEL DIRIGIDO DE NGS. 
Paula Jiménez García1, Rajdee de Randamie2, Sergio Donnay3, Rita María Regojo4, Gabriel Ángel Martos5, Ángela del 
Pozo6, Julián Nevado7, Elena Vallespín7, Jesús Argente8, David Hardisson9, José Carlos Moreno10 
 
1INGEMM Hospital La Paz Madrid (Madrid) España 
2Laboratorio Molecular de Tiroides, INGEMM, Hospital La Paz (Madrid) España 
3Endocrinología, Hospital de Alcorcón (Madrid) España 
4Departamento de Anatomía Patológica, Hospital La Paz, (Madrid) España 
5Endocrinología, Hospital del Niño Jesús (Madrid) España 
6Bioinformática, INGEMM, Hospital La Paz (Madrid) España 
7Genómica Estructural y Funcional. INGEMM. Hospital La Paz (Madrid) España 
8Pediatría. Hospital del Niño Jesús.. Profesor asociado de la Universidad Autónoma de Madrid (Madrid) España 
9Departamento de Anatomía Patológica, Hospital La Paz,. Profesor Asociado de la Universidad Autónoma de Madrid 
(Madrid) España 
10Laboratorio Molecular de Tiroides, INGEMM, Hospital La Paz. Profesor Asociado de la Universidad Autónoma de 
Madrid (Madrid) España 
1 Objetivos 
Introducción: El carcinoma papilar de tiroides (CPT) es la neoplasia endocrina más frecuente. Es 
normalmente esporádico, pero el 9% de casos se presenta en agrupamiento familiar (CFPT), sugiriendo la 
existencia de una susceptibilidad genética hereditaria. 
Objetivo: Identificar genes involucrados en la susceptibilidad hereditaria al CFPT. 
2 Material y Método 
Pacientes y métodos: Secuenciación del ADN germinal de una cohorte de 10 pacientes índice con CFPT 
en el panel NGS TiroseqV.1 de diseño propio dirigido de 320 genes tiroideos (Illumina, NextSeq500). 
Filtrado de variantes por frecuencia poblacional <1%y alta predicción de patogenicidad in silico. 
Confirmación de variantes por PCR y Sanger. Segregación fenotípica de variantes en familiares afectos y 
no afectos. 
3 Resultados 
Resultados: En 10 familias se identificaron un total de 22 variantes candidatas en 18 genes (IDH2, 
GLIS3, LPCAT2, TPO, GRASP, AFAP1L2, NOTCH1, EIF3A, ZHFX3, SECISBP2, PLCB1, UBR1, TSC2, 
PDE8B, TG, NRG1, NCOA3, FOXE1). 6/8 variantes estudiadas no segregaban con el fenotipo CPT en los 
pedigríes. Sin embargo, 2 mutaciones missense en heterocigosis en los genes PLCB1 y EIF3A, 
segregaron con CFPT. La mutación en fosfolipasa C Beta 1 (PLCB1) (c.C3347T, p.A1116V), con MAF de 
0,03%, está presente en 5 pacientes de 2 generaciones y ausente en 2 sanos. Se localiza en el dominio 
funcional para interacción con las subunidades de Gα. En EIF3A, la mutación c.3136C>T (R1046W), con 
MAF de 0,2%, cosegrega con CPT en otra familia, presentándose en 2/2 pacientes de 2 generaciones y 
ausente en cónyuges sanos. 
4 Conclusiones 
Conclusiones: La NGS dirigida a un número amplio de genes puede ser alternativa útil y más barata que 
el exoma para el gene-finding. Dos variantes hereditarias raras en PLBC1 y EIF3, ambos implicados en 
control de ciclo celular y proliferación, representan candidatos plausibles de susceptibilidad al CPFT que 
han de sustanciarse en ensayos funcionales in vitro en la siguiente fase del estudio. 
 
 
C0113 MUTACIONES GERMINALES EN RB1 Y OSTEOSARCOMAGÉNESIS. EL 
MANTENIMIENTO DE LA ARQUITECTURA TELOMÉRICA COMO PUNTO CRÍTICO EN LA 
INICIACIÓN DE PROCESOS CARCINOGÉNICOS 
Iria Gonzalez Vasconcellos1, Isidoro Lopez Baltar1, Montserrat Rodríguez Pedreira1, Alejandro Mosquera Rey1, 
Natasa Anastasov2, Michael Rosemann2, Michael Atkinson2, Jose Luis Fernández García1 
 
1Departamento de Genética. Hospital Teresa Herrera A Coruña (A Coruña) España 
2Institute of Radiation Biology, Helmholtz Zentrum München, (Baviera) Alemania 
1 Objetivos 
Las mutaciones germinales del gen supresor de tumores RB1 predisponen a osteosarcomas espontáneos 
y radioinducidos en humanos y modelos de ratón. El objetivo de este estudio es ahondar en el mecanismo 
por el que las mutaciones en Rb1 predisponen a osteosarcoma. 
2 Material y Método 
Se utilizaron osteoblastos primarios wild-type (Rb1+/+) y haploinsuficientes en Rb1 (Rb1+/Δ19), obtenidos 
mediante el sistema Cre-LoxP con diana en el exón 19, y la línea humana U2OS. Se emplearon técnicas 
citogenéticas, FISH telomérico de ADN y ARN, western-blot, citometría de flujo, PCR cuantitativa, 
infecciones lentivirales y transfecciones, ensayos de actividad promotora, ensayos ChIP y ensayo TCCA 
de compactación de cromatina telomérica. 
3 Resultados 
Los osteoblastos Rb1+/Δ19 presentaron inestabilidad genética debido a disfunción del telómero por una 
erosión acelerada de las secuencias teloméricas. La exposición a radiación no incrementó la pérdida de 
secuencias teloméricas pero amplificó la inestabilidad genética. La expresión del RNA largo no codificante 
implicado en el mantenimiento de la estructura telomérica (TERRA), se encontró reducida en las células 
Rb1+/Δ19. Los estudios de transducción y transfección demostraron que los niveles de TERRA variaban 
según los niveles de Rb1. Posteriormente, el análisis in silico identificó una secuencia promotora de 
TERRA que se evidenció ligaba la proteína Rb1. Los ensayos ChIP demostraron una unión de Rb1 con el 
promotor de TERRA y los osteoblastos Rb1+/Δ19 presentaban menores niveles de Rb1 ligados al promotor. 
Además, se observaron cambios en el patrón de modificaciones de histonas asociadas al telómero, en 
consonancia con una menor compactación cromatínica. 
4 Conclusiones 
Rb1 ejerce una función oncosupresora contribuyendo a la estabilidad telomérica mediante la regulación 
de TERRA. Los osteoblastos Rb1+/Δ19 presentan inestabilidad genética debida a una arquitectura 
telomérica alterada, consecuente con la deficiencia de TERRA. Esta función no canónica de Rb1 
contribuye a explicar cómo deficiencias en este gen pueden contribuir a la carcinogénesis. 
 
 
C0019 CARACTERIZACIÓN DE LA PRIMERA MUTACIÓN FUNDADORA EN EL GEN DE LA 
POLIMERASA DELTA-1 (POLD1) 
Rosario Ferrer Avargues1, Virginia Díez Obrero2, Ester Martín Tomás3, Eva Hernández Illán4, María Isabel Castillejo2, 
Alan Codoñer Alejos2, Sergio Larrínaga2, Víctor Manuel Barberá2, Adela Castillejo2, José Luis Soto2 
 
1CSIC Madrid (madrid) españa 
2Unidad de Genética Molecular, HGUE (Alicante) España 
3Análisis Clínicos. HGUE (Alicante) España 
4Unidad de Investigación. Hospital Universitario Alicante (Alicante) España 
1 Objetivos 
Determinar el carácter fundador de la mutación patogénicaenlínea germinal en POLD1 c.1421T>C; 
p.(Leu474Pro), responsable de un elevado riesgo a cáncer colorrectal (CCR) y otros tumores. 
2 Material y Método 
Se incluyeron 32 individuos procedentes de las 4 familias aparentemente no relacionadas descritas hasta 
la fecha con la mutación p.(Leu474Pro): 20 portadores heterocigotos y 12 no portadores de la mutación. 
Además se incluyeron 30 controles sanos (DNAs de sangre) para estudiar la frecuencia alélica en 
población normal de los marcadores a analizar. Se realizó un análisis de haplotipos utilizando 14 
marcadores polimórficos (11 microsatélites y 3 SNPs) abarcando una región de 13,818 Mb circundando el 
locus POLD1 en 19q13.33. La estimación de la edad de la mutación se llevó a cabo mediante el método 
de marcador único. 
3 Resultados 
Las cuatro familias con la mutación son originarias de la Comunidad Valenciana. Se identificó un haplotipo 
mínimo común en estas familias de 2,995 Mb. La frecuencia alélica en controles sanos de este haplotipo 
fue de 1,25·10-6, confirmando que la mutación p.(Leu474Pro) es la primera mutación fundadora 
identificadaen POLD1. La edad estimada de aparición de la mutación es de 4 a 28 generaciones (entre 
100 y 700 años). 
A nivel clínico, se diagnosticaron 13 tumores en 10 portadores: 8 CCR, 3 cánceres endometriales, un 
GIST y un cáncer de mama. La mediana de edad de aparición del cáncer de los portadores fue de 48 
años. La penetrancia observada fue del 50% y el riesgo acumulado a los 50 años fue del 30%. 
4 Conclusiones 
La mutación de p.(Leu474Pro) es la primera mutación fundadora identificadaendicho gen. El fenotipo 
clínico de esta mutación coincide con el del síndrome de Lynch y en consecuencia, las recomendaciones 
de vigilancia y seguimiento deben ser similares. 
 
 
Sesión: Mecanismos Molecular/ Asensor Genético 
 
 
C0449 ANEMIA DE FANCONI: EVALUACIÓN DEL SEGUIMIENTO MÉDICO Y EL ROL DEL 
ASESOR GENÉTICO 
Judith Reina Castillón1, Irene Esteban2, Neus Gadea2, Cristina Díaz de Heredia3, Judith Balmaña2, Estela Carrasco2 
 
1Departamento de Ciencias Experimentales y de la Salud (Universitat Pompeu Fabra). Instituto Hospital del Mar de 
Investigaciones Médicas (IMIM). Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER) 
Barcelona (Barcelona) España 
2Unidad de Alto Riesgo y Prevención del Cáncer. Hospital Vall de Hebrón. (Barcelona) España 
3Servicio de Oncología y Hematología Pediátricas. Hospital Vall de Hebrón (Barcelona) España 
1 Objetivos 
La anemia de Fanconi (AF) es una enfermedad genética caracterizada por defectos congénitos, riesgo de 
fallo de medula osea (MO) y de tumores hematológicos y sólidos requiriendo seguimiento multidisciplinar. 
Hemos evaluado la calidad y periodicidad de los controles médicos en pacientes AF adultos y el rol del 
asesor genético en dicha enfermedad. 
2 Material y Método 
La calidad del seguimiento médico fue estudiada mediante la evaluación de la historia clínica de 21 
pacientes AF adultos. El conocimiento acerca la enfermedad, su impacto psicológico y la adhesión al 
seguimiento fueron evaluados con un cuestionario en 50 individuos (pacientes y padres) regularmente 
atendidospor asesores genéticos o facultativos con funciones similares. 
3 Resultados 
Respecto al seguimiento establecido por la guía española de diagnóstico y manejo de AF, hemos 
detectado un infraseguimiento a nivel hematológico (p=0.001) y un sobreseguimiento a nivel ginecológico 
(p=0.002) así como baja frecuencia de visitas al dentista, aspirados de MO, tests de detección del VPH y 
controles hormonales. La coordinación en el mismo centro de los especialistas, el recibir recordartorios de 
visitas y concentrar varios controles en un mismo día aumenta la adherencia al seguimiento. La 
información y el apoyo psicológico proporcionados por los asesores genéticos contribuyen a que 
pacientes y padres tengan un conociemiento satisfactorio de la enfermedad pero algunos conceptos 
deberían ser reforzardos. Las madres muestran mayor preocupación por la clínica de la AF y asimilan 
peor el no saber el diagnóstico molecular. 
4 Conclusiones 
La coordinación de los profesionales y las visitas de estos pacientes permiten que el seguimiento de los 
adultos AF siga globalmente las recomendaciones de la guía española de diagnóstico y manejo de AF. Se 
detecta que la frecuencia de los controles hematológicos y ginecológicos difieren un poco de la 
recomendada. Manteniendo informadas a las familias y proporcionándoles apoyo psicológico, los 
asesores genéticos contribuyen a un satisfactorio conocimiento de la enfermedad. 
 
 
C0050 RECUPERACIÓN DEL MARCO DE LECTURA MEDIANTE EDICIÓN GÉNICA DEL 
GEN COL7A1 EN CÉLULAS PRIMARIAS DE PACIENTE DE EBDR 
Ángeles Mencía Rodríguez1, Cristina Chamorro Poyo2, Blanca Duarte2, Marcela del Río3, Fernando Larcher3, Rodolfo 
Murillas2 
 
1Departamento de Bioingeniería. UC3M/Fundación Jiménez Díaz (IIS-FJD) de Medicina Regenerativa y Bioingeniería 
Tisular Madrid (Madrid) España 
2División de Biomedicina epitelial. CIEMAT-CIBERER/Fundación Jiménez Díaz (IIS-FJD) de Medicina Regenerativa y 
Bioingeniería Tisular (Madrid) España 
3Departamento de Bioingeniería. UC3M/División de Biomedicina epitelial. CIEMAT-CIBERER/Fundación Jiménez Díaz 
(IIS-FJD) de Medicina Regenerativa y Bioingeniería Tisular (Madrid) España 
1 Objetivos 
La Epidermolisis bullosa distrófica de herencia autosómica recesiva (EBDR) es una enfermedad rara 
monogénica asociada a mutaciones en el gen COL7A1. La mutación c.6527insC está localizada en el 
exón 80 y es muy frecuente en la cohorte de pacientes españoles. Ocasiona la alteración del marco de 
lectura y la aparición de un codón de parada prematuro. Como consecuencia, los pacientes portadores 
de esta mutación en homocigosis carecen de la proteína, Colágeno VII, en la región dermoepidérmica. El 
alto porcentaje de pacientes que presenta esta mutación hace que sea adecuada para diseñar 
aproximaciones terapéuticas específicas con el fin de corregir esta mutación en el genoma o bien sus 
efectos sobre el marco de lectura. 
2 Material y Método 
Se diseñaron nucleasas TALE que reconocen secuencias próximas a la mutación c.6527insC. Se 
utilizaron vectores adenovirales para la transducción de los vectores TALEN y vectores adeno-asociados 
para la transducción del DNA molde para favorecer la recombinación homóloga. Como primera 
aproximación, utilizamos una línea inmortalizada de queratinocitos de un paciente portador de la citada 
mutación en homocigosis, para después trabajar con los queratinocitos primarios de paciente. 
3 Resultados 
Conseguimos corregir el gen COL7A1 mediante recombinación homóloga y recuperar el marco de lectura 
aprovechando los sistemas de reparación celular que inducen pequeñas indels. La expresión de 
Colágeno VII se comprobó tanto en células corregidas como en equivalentes de piel trasplantados en 
ratones inmunodeficientes. Utilizando la misma estrategia, hemos conseguido aislar clones en los que se 
ha corregido el marco de lectura alterado por la mutación c.6527insC en queratinocitos primarios de 
paciente y utilizarlos para regenerar piel in vivo. 
4 Conclusiones 
Nuestros resultados sirven como prueba de concepto de que es factible editar el gen COL7A1 de forma 
dirigida en células primarias de paciente, aislar clones corregidos y utilizarlos para realizar trasplantes en 
los propios pacientes. 
 
 
C0010 FENOTIPO Y GENOTIPO DE PACIENTES RUBINSTEIN-TAYBI CON MUTACIÓN EN 
EP300. 
María López Martínez1, Judith Armstrong2, Inmaculada García-Cobaleda3, Sixto García-Miñaur4, Fernando Santos-
Simarro4, Verónica Seidel5, ELENA DOMINGUEZ GARRIDO6 
 
1FUNDACIÓN RIOJA SALUD. EDIFICIO CIBIR (La Rioja) España 
2Hospital Sant Joan de Déu (Barcelona) España 
3Hospital Universitario NS de Candelaria (Santa Cruz de Tenerife) España 
4Instituto de Genética Médica y Molecular (INGEMM)-IdiPAZ, Hospital Universitario La Paz (Madrid) España 
5Hospital General Universitario Gregorio Marañón (Madrid) España 
6FUNDACIÓN RIOJA SALUD. EDIFICIO CIBIR, UNIDAD DE DIAGNÓSTICO MOLECULAR LOGROÑO (LA RIOJA) 
ESPAÑA 
1 Objetivos 
El Síndrome de Rubinstein-Taybi (SRT) se caracteriza por pulgares anchos en manos y pies, anomalías 
faciales, retraso del crecimiento y discapacidad intelectual (DI). Se han descrito mutaciones en los genes 
CREBBP y EP300. Este trabajo presenta la caracterización clínica y molecular de una cohorte de 
pacientes con mutaciones en EP300. 
2 Material y Método 
De 60 individuos con sospecha clínica de SRT, se incluyeron en el estudio aquellos que resultaron 
negativos en el análisis del gen CREBBP. Se realizaron: MLPA, secuenciación mediante panel de EP300 
y confirmación mediante secuenciación Sanger. Las variantes obtenidas fueron evaluadas in-silico para 
valorar su patogenicidad. 
3 Resultados 
Se encontraron mutaciones en EP300 en 8 pacientes. La edad de diagnosis fue (nº de casos): temprana 
(2), pediátrica (6) o adulta (1, madre). Las características fenotípicas encontradas incluyeron: (DI (8), leve 
(4/8) y moderada (4/8); retraso en el crecimiento (3); problemas de alimentación infantil (4); retraso 
psicomotor (2); retraso en el lenguaje (3); autismo (2). Entre las características faciales destacan: 
microcefalia, fisuras palpebrales descendentes, columela colgante bajo fosas nasales y nariz prominente. 
Se observaron pulgares anchos en manos/pies en 4 pacientes, angulados sólo en uno de ellos. Las 
variantes encontradas fueron: 1 deleción de varios exones, 4 frameshift, 1 nonsense, una missense y 1 
mutación que altera el splicing. El origen de novo se confirmó en todos los casos excepto en uno 
(detectado en la madre). 
4 Conclusiones 
Los pacientes SRT-EP300 presentan una capacidad intelectual más conservada y rasgos faciales menos 
marcados que los SRT-CREBBP. Es difícil establecer una correlación fenotipo-genotipo en estos 
pacientes; los individuos con mutaciones en EP300 pueden presentar un fenotipo más leve o diferente y 
hay que tener en cuenta que todos nuestros pacientes han sido diagnosticados clínicamente de SRT. La 
menor prevalencia de EP300 podría explicarse por un no diagnóstico/diagnóstico incorrecto de estos 
pacientes. 
 
 
C0341 MECANISMOS MOLECULARES DE LOS REORDENAMIENTOS CROMOSÓMICOS 
RECÍPROCOS EN 7Q11.23 
Raquel Flores Peirats, Roser Corominas Castiñeira, Maria Gabriela Palacios Verdu, Nuria Rivera Brugués, Ivon 
Cuscó Martí, Luís Alberto Pérez Jurado 
 
Universitat Pompeu Fabra (BARCELONA) España 
 
1 Objetivos 
Los síndromes de Williams-Beuren (SWB) y de microduplicación 7q11.23 (7DUP) son dos trastornos del 
neurodesarrollo con afectación multisistémica. El SWB está causado por una deleción genómica 
recurrente en 7q11.23, mientras que la duplicación de esta misma región causa 7DUP. La generación de 
estos eventos está mediada por recombinación homóloga no-alélica (NAHR) entre duplicaciones 
segmentarias (DS) de alta homología específicas de la región. 
2 Material y Método 
Hemos caracterizado los reordenamientos de 720 casos con

Otros materiales