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Libro de Abstarcts GENETICS

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y alta predicción de patogenicidad in silico. 
Confirmación de variantes por PCR y Sanger. Segregación fenotípica de variantes en familiares afectos y 
no afectos. 
3 Resultados 
Resultados: En 10 familias se identificaron un total de 22 variantes candidatas en 18 genes (IDH2, 
GLIS3, LPCAT2, TPO, GRASP, AFAP1L2, NOTCH1, EIF3A, ZHFX3, SECISBP2, PLCB1, UBR1, TSC2, 
PDE8B, TG, NRG1, NCOA3, FOXE1). 6/8 variantes estudiadas no segregaban con el fenotipo CPT en los 
pedigríes. Sin embargo, 2 mutaciones missense en heterocigosis en los genes PLCB1 y EIF3A, 
segregaron con CFPT. La mutación en fosfolipasa C Beta 1 (PLCB1) (c.C3347T, p.A1116V), con MAF de 
0,03%, está presente en 5 pacientes de 2 generaciones y ausente en 2 sanos. Se localiza en el dominio 
funcional para interacción con las subunidades de Gα. En EIF3A, la mutación c.3136C>T (R1046W), con 
MAF de 0,2%, cosegrega con CPT en otra familia, presentándose en 2/2 pacientes de 2 generaciones y 
ausente en cónyuges sanos. 
4 Conclusiones 
Conclusiones: La NGS dirigida a un número amplio de genes puede ser alternativa útil y más barata que 
el exoma para el gene-finding. Dos variantes hereditarias raras en PLBC1 y EIF3, ambos implicados en 
control de ciclo celular y proliferación, representan candidatos plausibles de susceptibilidad al CPFT que 
han de sustanciarse en ensayos funcionales in vitro en la siguiente fase del estudio. 
 
 
C0113 MUTACIONES GERMINALES EN RB1 Y OSTEOSARCOMAGÉNESIS. EL 
MANTENIMIENTO DE LA ARQUITECTURA TELOMÉRICA COMO PUNTO CRÍTICO EN LA 
INICIACIÓN DE PROCESOS CARCINOGÉNICOS 
Iria Gonzalez Vasconcellos1, Isidoro Lopez Baltar1, Montserrat Rodríguez Pedreira1, Alejandro Mosquera Rey1, 
Natasa Anastasov2, Michael Rosemann2, Michael Atkinson2, Jose Luis Fernández García1 
 
1Departamento de Genética. Hospital Teresa Herrera A Coruña (A Coruña) España 
2Institute of Radiation Biology, Helmholtz Zentrum München, (Baviera) Alemania 
1 Objetivos 
Las mutaciones germinales del gen supresor de tumores RB1 predisponen a osteosarcomas espontáneos 
y radioinducidos en humanos y modelos de ratón. El objetivo de este estudio es ahondar en el mecanismo 
por el que las mutaciones en Rb1 predisponen a osteosarcoma. 
2 Material y Método 
Se utilizaron osteoblastos primarios wild-type (Rb1+/+) y haploinsuficientes en Rb1 (Rb1+/Δ19), obtenidos 
mediante el sistema Cre-LoxP con diana en el exón 19, y la línea humana U2OS. Se emplearon técnicas 
citogenéticas, FISH telomérico de ADN y ARN, western-blot, citometría de flujo, PCR cuantitativa, 
infecciones lentivirales y transfecciones, ensayos de actividad promotora, ensayos ChIP y ensayo TCCA 
de compactación de cromatina telomérica. 
3 Resultados 
Los osteoblastos Rb1+/Δ19 presentaron inestabilidad genética debido a disfunción del telómero por una 
erosión acelerada de las secuencias teloméricas. La exposición a radiación no incrementó la pérdida de 
secuencias teloméricas pero amplificó la inestabilidad genética. La expresión del RNA largo no codificante 
implicado en el mantenimiento de la estructura telomérica (TERRA), se encontró reducida en las células 
Rb1+/Δ19. Los estudios de transducción y transfección demostraron que los niveles de TERRA variaban 
según los niveles de Rb1. Posteriormente, el análisis in silico identificó una secuencia promotora de 
TERRA que se evidenció ligaba la proteína Rb1. Los ensayos ChIP demostraron una unión de Rb1 con el 
promotor de TERRA y los osteoblastos Rb1+/Δ19 presentaban menores niveles de Rb1 ligados al promotor. 
Además, se observaron cambios en el patrón de modificaciones de histonas asociadas al telómero, en 
consonancia con una menor compactación cromatínica. 
4 Conclusiones 
Rb1 ejerce una función oncosupresora contribuyendo a la estabilidad telomérica mediante la regulación 
de TERRA. Los osteoblastos Rb1+/Δ19 presentan inestabilidad genética debida a una arquitectura 
telomérica alterada, consecuente con la deficiencia de TERRA. Esta función no canónica de Rb1 
contribuye a explicar cómo deficiencias en este gen pueden contribuir a la carcinogénesis. 
 
 
C0019 CARACTERIZACIÓN DE LA PRIMERA MUTACIÓN FUNDADORA EN EL GEN DE LA 
POLIMERASA DELTA-1 (POLD1) 
Rosario Ferrer Avargues1, Virginia Díez Obrero2, Ester Martín Tomás3, Eva Hernández Illán4, María Isabel Castillejo2, 
Alan Codoñer Alejos2, Sergio Larrínaga2, Víctor Manuel Barberá2, Adela Castillejo2, José Luis Soto2 
 
1CSIC Madrid (madrid) españa 
2Unidad de Genética Molecular, HGUE (Alicante) España 
3Análisis Clínicos. HGUE (Alicante) España 
4Unidad de Investigación. Hospital Universitario Alicante (Alicante) España 
1 Objetivos 
Determinar el carácter fundador de la mutación patogénicaenlínea germinal en POLD1 c.1421T>C; 
p.(Leu474Pro), responsable de un elevado riesgo a cáncer colorrectal (CCR) y otros tumores. 
2 Material y Método 
Se incluyeron 32 individuos procedentes de las 4 familias aparentemente no relacionadas descritas hasta 
la fecha con la mutación p.(Leu474Pro): 20 portadores heterocigotos y 12 no portadores de la mutación. 
Además se incluyeron 30 controles sanos (DNAs de sangre) para estudiar la frecuencia alélica en 
población normal de los marcadores a analizar. Se realizó un análisis de haplotipos utilizando 14 
marcadores polimórficos (11 microsatélites y 3 SNPs) abarcando una región de 13,818 Mb circundando el 
locus POLD1 en 19q13.33. La estimación de la edad de la mutación se llevó a cabo mediante el método 
de marcador único. 
3 Resultados 
Las cuatro familias con la mutación son originarias de la Comunidad Valenciana. Se identificó un haplotipo 
mínimo común en estas familias de 2,995 Mb. La frecuencia alélica en controles sanos de este haplotipo 
fue de 1,25·10-6, confirmando que la mutación p.(Leu474Pro) es la primera mutación fundadora 
identificadaen POLD1. La edad estimada de aparición de la mutación es de 4 a 28 generaciones (entre 
100 y 700 años). 
A nivel clínico, se diagnosticaron 13 tumores en 10 portadores: 8 CCR, 3 cánceres endometriales, un 
GIST y un cáncer de mama. La mediana de edad de aparición del cáncer de los portadores fue de 48 
años. La penetrancia observada fue del 50% y el riesgo acumulado a los 50 años fue del 30%. 
4 Conclusiones 
La mutación de p.(Leu474Pro) es la primera mutación fundadora identificadaendicho gen. El fenotipo 
clínico de esta mutación coincide con el del síndrome de Lynch y en consecuencia, las recomendaciones 
de vigilancia y seguimiento deben ser similares. 
 
 
Sesión: Mecanismos Molecular/ Asensor Genético 
 
 
C0449 ANEMIA DE FANCONI: EVALUACIÓN DEL SEGUIMIENTO MÉDICO Y EL ROL DEL 
ASESOR GENÉTICO 
Judith Reina Castillón1, Irene Esteban2, Neus Gadea2, Cristina Díaz de Heredia3, Judith Balmaña2, Estela Carrasco2 
 
1Departamento de Ciencias Experimentales y de la Salud (Universitat Pompeu Fabra). Instituto Hospital del Mar de 
Investigaciones Médicas (IMIM). Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER) 
Barcelona (Barcelona) España 
2Unidad de Alto Riesgo y Prevención del Cáncer. Hospital Vall de Hebrón. (Barcelona) España 
3Servicio de Oncología y Hematología Pediátricas. Hospital Vall de Hebrón (Barcelona) España 
1 Objetivos 
La anemia de Fanconi (AF) es una enfermedad genética caracterizada por defectos congénitos, riesgo de 
fallo de medula osea (MO) y de tumores hematológicos y sólidos requiriendo seguimiento multidisciplinar. 
Hemos evaluado la calidad y periodicidad de los controles médicos en pacientes AF adultos y el rol del 
asesor genético en dicha enfermedad. 
2 Material y Método 
La calidad del seguimiento médico fue estudiada mediante la evaluación de la historia clínica de 21 
pacientes AF adultos. El conocimiento acerca la enfermedad, su impacto psicológico y la adhesión al 
seguimiento fueron evaluados con un cuestionario en 50 individuos (pacientes y padres) regularmente 
atendidos