PATOLOGIA DO TRATO URINÁRIO. TEXTO

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DISCIPLINA DE ANATOMIA PATOLÓGICA
ROTEIRO DE AULA
PATOLOGIA DO TRATO URINÁRIO
BEXIGA URINÁRIA
NEOPLASIAS UROTELIAIS OU DE CÉLULAS TRANSICIONAIS
Lesões de alta morbidade e letalidade, a despeito das definições de histogênese, métodos diagnósticos e terapêuticos
90-95% - origem epitelial (estatísticas variáveis)
Variam de tumores pequenos não recorrentes até cânceres agressivos, letais
Lesões isoladas ou múltiplas (em qualquer topografia com revestimento urotelial)
Lesões precursoras do carcinoma urotelial invasivo
Espectro evolutivo
Hiperplasia papilar urotelial sem atipias
Neoplasias papilares não invasivas com atipias mínima
Carcinoma urotelial plano (carcinoma in situ) com atipias de alto grau
Carcinoma urotelial invasivo de Baixo Grau ou de Alto Grau
O carcinoma urotelial, com frequência é silencioso.
Por ocasião do diagnóstico, já existe invasão do músculo detrusor da bexiga.
Mortalidade: 50% dos casos em 5 anos
Classificação desde 2004 – OMS & ISUP (Sociedade Internacional de Patologia Urológica
Graduação segundo OMS/ISUP
Da atipia plana ao carcinoma invasivo – ESTADIAMENTO:
Estádio 0 – neoplasia intraurotelial (limitada ao epitélio_
Estádio I – neoplasia invade a lâmina própria
Estádio II - neoplasia invade a parede muscular, mas não a ultrapassa
Estádio III - neoplasia ultrapassa a parede muscular alcançando o peritônio
Estádio IV - neoplasia invade e ultrapassa o peritônio.
MACROSCOPIA DOS TUMORES UROTELIAIS
Papilares exofíticos não invasivos
Papilares exofíticos e invasivos
Planos não invasivos
Planos invasivos
Tumores papilares - < 1,0 cm até 5,0 cm
Em geral, os tumores papilares são de baixo grau e estão situados na parede lateral ou posterior da base da bexiga.
A regra na evolução das neoplasias é a perda da diferenciação papilífera, à medida que invadem a parede da bexiga
PAPILOMA UROTELIAL
Neoplasia benigna papílifera
Raro (1% dos tumores vesicais)
Mais em jovens
Hematúria
Superfície exófitica ou vilosa
Aderido à mucosa por um pedículo e com base séssil
0,5 a 2,0 cm
Controvérsias
Alguns autores consideram como carcinoma urotelial de baixo grau
Interfere na estatística dos papilomas em serviços especializados
Microscopia (Young&Eble, 1995):
7 camadas de células uroteliais, Ausência de atipias e de mitoses
Epitélio de revestimento semelhante ao da bexiga normal (características celulares e espessura)
Havendo mais de 7 camadas celulares – carcinoma urotelial de baixo ou alto grau (segundo atipias e nº de mitoses)
Estroma delicado, vascularizado e edemaciado
PAPILOMA UROTELIAL INVERTIDO
Macroscopia: Avermelhado, polipoide, superfície lisa
Microscopia
Citologia semelhante ao do papiloma vesical
Arquitetura histológica:
Projeções anastomosantes direcionadas para o estroma, configurando trabéculas celulares – Padrão Trabecular
Formações glandulares em meio da proliferação urotelial – Padrão glandular
NEOPLASIA UROTELIAL PAPÍLIFERA DE BAIXO POTENCIAL DE MALIGNIDADE
Mais de 7 camadas celulares
Aparência ordenada. Polarização preservada
Células uniformemente espaçadas
Atipias nucleares, discretas:
Núcleos hipercromáticos
Leve aumento de volume
Anisonucleose
Poucas mitoses (basais)
 Recorrência pode ocorrer
Evoluir com invasão é pouco provável ou rara
CARCINOMAS UROTELIAIS - GENERALIDADES
Correspondem a 92% das neoplasias vesicais
Configuração papilífera ou não
A regra é a perda da diferenciação papilifera à medida que invadem a parede da bexiga
Podem ser encontradas áreas papilliferas e não papilíferas em uma mesma lesão
Não raro apresentarem focos de diferenciação escamosa (ou epidermoide) e glandular
CARCINOMA IN SITU
Macroscopia – área de espessamento, avermelhada, geralmente multifocal
Microscopia
Atipias de alto grau
Compromete toda espessura do epitélio
Disseminação pagetoide
Falta de coesão
Descamação urinária
Se não tratada, progride para invasão muscular
CARCINOMA UROTELIAL PAPILÍFERO DE BAIXO GRAU
Aparência ordenada
Polarização preservada
Células uniformemente espaçadas
Atipias nucleares, discretas:
Núcleos hipercromáticos
Leve aumento de volume
Anisonucleose
Poucas mitoses (basais)
Recorrência
Raramente invasivo
Bom prognóstico
CARCINOMA UROTELIAL PAPILÍFERO DE ALTO GRAU
Em geral, invasivos
Configuração papilífera ou não (há configurações mistas)
Frequentemente infiltram a musculatura da bexiga
Progressão para:
Próstata 
Vesículas seminais
Ureteres
Retroperitônio
Reto
Vagina
Metástases linfonodais regionais
Metástases hematogênicas (fígado, pulmão e medula óssea) pelas neoplasias anaplásicas, em fase mais tardia
Microscopia:
Células com menor coesão
Atipias nucleares
Intensas
Despolarização
Mitoses
Frequente invasão da camada muscular
Diferenciações mais frequentes: Epidermoide, Glandular ou Ambas. As diferenciações escamosas ou glandulares estão associadas à maior agressividade da neoplasia
CARCINOMA VESICAL - ALGUNS TIPOS INCOMUNS:
Carcinoma escamocelular
Cistites crônicas
Schistosoma hematobium
Adenocarcinomas
Restos embrionários do uraco
Metaplasia intestinal da bexiga
Carcinoma de células em anel de sinete
Carcinoma de pequenas células
Carcinoma indiferenciado
Co-imunoexpressão positiva nos carcinomas uroteliais
CK7
CK20
34BE12
FATORES DE RISCO 
Tabagismo – mais importante e relacionado com a quantidade e tempo
Agentes químicos industriais – arilaminas
Schistosoma hematobium (irritação vesical, inflamação crônica, metaplasia, displasia, neoplasia escamosa (70%) ou urotelial)
Analgésicos – aspirina, fenacetina e paracetamol (uso crônico)
Imunossupressores (ciclofosfamida) – induz à cistite hemorrágica e depois, carcinoma
Radiação
CARCINOGÊNESE
Mutações cromossômicas de:
 Monossomia do cromossoma 9
Deleção de 9p e 9q
Deleção de 11, 13, 14 e 17p 
Mutações de genes de supressão tumoral:
p16 1NK 4a
p17
P53
Gene do retinoblastoma
Hiperexpressão de RAS e Fator de Crescimento Epidérmico
PRÓSTATA
Peso (adulto): variação de 25 a 30 g
Lobos
Anterior
Médio
Posterior
Laterais
Relação com:
Colo vesical
Uretra
Vesículas seminais
Reto
Biópsias prostáticas de agulha - Zonas:
Zona periférica
Zona central
Zona transicional
Região do estroma fibromuscular anterior
Zona periférica – sede dos adenocarcinomas
Zona transicional – sede das hiperplasias nodulares, benignas
HISTOLOGIA DA PRÓSTATA
Dupla camada celular:
Células acinares PAS positivas
Células basais, marginais – Imunoistoquímica: Citoqueratina de alto peso molecular (34BE12)
 e proteína p63 positivas
PROSTATITE
Aguda ou supurativa
Infecção bacteriana aguda (Escherichia coli, bacilos gran-negativos, enterococos e estafilococos)
Crônica
Asséptica 
Sem infecção bacteriana, secreções com mais de 10 leucócitos por campo e culturas negativas
Granulomatosa
Tratamento com vacinas BCG – bacilos de Calmette-Guérin, para tratamento de câncer prostático
Inespecífica (ruptura de ductos) 
Fúngica (imunodepressão)
HIPERPLASIA NODULAR (HIPERPLASIA PROSTÁTICA, BENIGNA)
Afecção mais comum da próstata, principalmente após os 50 anos
Hiperplasia do estroma e do parênquima, com formação de nódulos, que estenosam a uretra
Estímulo androgênico
Aumento do risco
20% - 40 anos
70% - 60 anos
90% - 70 anos
A hiperplasia nodular não é considerada uma lesão pré-maligna
ASPECTOS CLÍNICOS
Tensão prostática pela contração muscular lisa
Efeitos mecânicos da hipertrofia sobre a uretra e bexiga (prostatismo):
Obstrução urinária 
Nicturia, disúria, emergência miccional
Intermitência, hesitação, jato urinário em dois tempos
Dificuldade de esvaziamento da bexiga
Jato urinário fraco, gotejamento
 Retenção vesical
Cistite
Hipertrofia, trabeculação e divertículos da bexiga
Refluxo vesico-ureteral
Hidroureter
Hidronefrose
Pielonefrite 
Insuficiência renal crônica
TRATAMENTO
Terapia antiandrogênica
Antagonista do adrenorreceptor
Ressecção transuretral
Terapiaa laser
Ablação por radiofrequência
Ressecção cirúrgica
MACROSCOPIA:
Peso 60 a 100 g
Início na zona de transição (parte mais interna da glândula), formando nódulos periuretrais
Compressão da uretra (que se torna fendiforme)
Nódulos não encapsulados, com plano de clivagem
Em geral, há comprometimento dos lobos laterais e médio
Levantamento do assoalho da bexiga pelos nódulos - “hipertrofia do lobo médio”
Nódulos acinares – amarelados, aspectos esponjosos, com saída de secreção leitosa
MICROSCOPIA
Nodularidade decorrente de proliferação:
Estromatomuscular
Acinar
Glândulas agrupadas, revestidas por dupla camada
Membrana basal colagênica intacta
Projeções epiteliais papilares para o lume
Enfartes focais
Inflamação
ADENOCARCINOMA DA PRÓSTATA
Neoplasia maligna
Origem em células ductais e/ou acinares
Arranjo, grau, diferenciação e comportamento biológico variável
	Classificação segundo comportamento biológico
	Carcinoma clínico (manifestações clinicas da doença)
	Carcinoma oculto (manifestação por metástases)
	Carcinoma latente (indolente): achado incidental (necropsia, RTU, prostatectomia por HNB)
DADOS EPIDEMIOLÓGICOS
EEUU:
Neoplasia mais frequente nos homens
3ª causa de óbito por CA em homens, acima de 50 anos
Causa principal, após 75 anos
Brasil – 3º câncer mais frequente nos homens (após pele e estômago) 
Japão - Taxa de mortalidade do carcinoma clínico muito baixa, em contraste com taxas elevadas nos EUA e Suécia
Raça 
Mais comum em negros, nos EUA e no Brasil
Emigrantes japoneses nos EUA apresentam, após uma geração, taxas de mortalidade que se aproximam dos brancos norte-americanos
Incidência alta – aumenta:
20% - aos 60 anos
70% - 70 a 80 anos
Triagem a partir dos 40 anos, sobretudo em homens com risco aumentado.
ETIOLOGIA – DESCONHECIDA
Fatores de risco;
 Idade 
Carcinoma clínico entre 70 e 80 anos
Carcinoma incidental, mais de 80 anos
Raça – branca e negra
Hormônios (andrógenos desempenham papel importante no câncer de próstata)
GENÉTICA
Herança autossômica dominante em algumas famílias
Risco 2 X maior se pai ou irmão tiverem Ca
Risco de 9X maior se ambos tiveram CA
 Hábitos alimentares 
Alta ingestão de gordura animal
Proteção com ômega 3, licopeno, Vitamina A e E, selênio, derivados de soja
Genética e biologia molecular
Mutação de genes:
Receptor de andrógeno (poucos casos)
1q24-25 (risco familiar) 
8p, 10, 13 e 16 q (casos esporádicos)
PTEN e KAII
Baixa expressão de p53 (salvo em metástase) e de
 c-ErbB-2
Perda de E-caderina e CD44
Expressão alta de: 
Hepsina (protease de serina transmembrana)
Alfa-metilacil COA rancemase (quebra de ácidos graxos ramificados)
Fator de transcrição EZH2 (CA agressivos e metastáticos)
Frequente: 
Hipermetilação do gene promotor da glutationa S transferase no cromossoma 11q13
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS/LABORATORIAIS
Assintomático
Surto agudo de obstrução uretral
Dores ósseas
Toque retal (casos clínicos iniciais, sob a forma de nódulo pequeno e endurecido)
Ultrassonografia transretal (nódulo hipoecoico, periférico)
Dosagem do PSA sérico
DOSAGEM DO PSA SÉRICO
Produzido pelas células glandulares prostáticas
Elevação já nas fases iniciais da doença
Aumento dos níveis séricos com a extensão da neoplasia
UTILIDADE
Detecção precoce do carcinoma
Estadiamento
Avaliação prognóstica
Monitorização da resposta terapêutica
PSA NORMAL:
3,5 ng/ml - 50-59 anos 
4,5 ng/ml – 60-69 anos
6,5 ng/ml – 70-79 anos
PSA total (conjugado com alfa-quimiotripsina) – elevação no CA 
PSA livre – elevação em prostatite, HNB, enfartes prostáticos, após biópsia e RTU
NÍVEIS DE PSA EM INDIVÍDUOS NORMAIS, COM HNB E CARCINOMA
	
	
	Níveis de PSA
	Grupo
	n
	0-4
	4,1-10
	>10
	Normais
	472
	99%
	1%
	0%
	HNB
	352
	80%
	18%
	2%
	CA
	605
	20%
	14%
	66%
	Jornal Bras de Saude Prostática, 1:5-7, 1992
NIP DE ALTO GRAU
Microscopia:
Estratificação celular
Núcleos aumentados e pleomórficos
Hipercromasia nuclear
Nucléolos proeminentes
Marcadores:
34ßE12 e p63 - evidencia células basais intactas ou fragmentadas
Rancemase – expressão em células malignas do NIP e adenocarcinoma (marcação citoplasmática, granular)
ADENOCARCINOMA DE PRÓSTATA
Neoplasia maligna
70% - zona periférica, posterior (palpável, via retal)
Origem de ácinos e/ou ductos prostáticos
Macroscopia:
Tecido firme, homogêneo, esbranquiçado, nem sempre bem visualizado
Comportamento biológico variável
Disseminação:
Direta para órgãos adjacentes – bexiga, vesículas seminais, reto
Metástase venosa (70% dos casos)
 Óssea - coluna, fêmur, pélvis e costela
 Órgãos - pulmões, pleura, fígado e rins 
Metástase linfonodal - cadeias:
Obturadora; Perivesical
Hipogástrica; Ilíaca
Pré-sacral; Paraórtica
MICROSCOPIA
Proliferação de microácinos ou ácinos de tamanhos normais, bem definidos
Glândulas redondas ou angulosas, aglutinadas, com estroma interveniente, desmoplásico – escasso ou abundante
Epitélio cuboide ou colunar baixo
Ausência de projeções papilares e ramificações
Células neoplásicas com citoplasmas claros ou anfofílicos
Ausência da dupla camada, marginal (células basais)
Cristaloides intraluminais - 10 a 23% dos casos
Núcleos com aumentados de tamanho, levemente hipercromáticos ou vesiculares, com nucléolos evidentes
Discreta anisonucleose
Mitoses raramente identificadas
Núcleos com aumentados de tamanho, levemente hipercromáticos ou vesiculares, com nucléolos evidentes
Discreta anisonucleose
Mitoses raramente identificadas
Núcleos com aumentados de tamanho, levemente hipercromáticos ou vesiculares, com nucléolos evidentes
Discreta anisonucleose
Mitoses raramente identificadas
Aspectos infiltrativos – estroma, tecido muscular e filetes neurais
IMUNOISTOQUÍMICA
PSA (antígeno prostático específico) e PAP (fosfatase ácida prostática)
Identificam a origem prostática em tumores metastáticos
Racemase 
Marcador celular prostático de NIP e adenocarcinoma
P63 e 34Be12 – negativos no câncer prostático
CK7, CK20 e 34BE12
Diagnóstico diferencial com câncer de bexiga
ADENOCARCINOMA PROSTÁTICO 
GRADUAÇÃO HISTOLÓGICA
	Sistema de Gleason para graduação histológica do câncer de próstata
	Arquitetura e diferenciação glandular
	Não leva em conta as atipias nucleares
	Considera o padrões de crescimento predominantes na neoplasia, bem como o padrão infiltrativo secundário
	Graus variáveis de 1 a 5
	Contagem dos escores atribuídos de 2 a 10
	Exemplo: Gleason 7 : 3 + 4
Sistema de Gleason
Avaliação do padrão de crescimento tumoral predominante, atribuindo-se o grau correspondente.
O mesmo para o padrão de crescimento tumoral menos frequente.
A soma dos 2 graus corresponderá ao grau histológico final da neoplasia
	Graduação histológica de Gleason em 2 grupos
	Contagem final
	Grau
	2, 6, 4, 5, 6
	Baixo
	7, 8, 9, 10
	Alto
	Geason DF; Human Pathol 23:273, 1992
Bostwick DG; Am J Surg Pathol 18:796, 1994.
UICC – TNM, 202:
	Graduação histológica em 3 grupos
	Adenocarcinoma
	Gleason
	Bem diferenciado
	2-5
	Moderadamente diferenciado
	6
	Pouco diferenciado
	7-10