Diferenciação e Funções das Células T CD4+ Efetoras

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Capítulo 10- Diferenciação e Funções das Células T CD4+ Efetoras
As funções das células T CD4+ efetoras são recrutar e ativar os fagócitos (macrófagos e neutrófilos) e outros leucócitos que destroem os microrganismos intracelulares e alguns extracelulares e ajudam os linfócitos B a produzir anticorpos.
Os linfócitos T CD4+ são essenciais para a eliminação mediada por fagócitos de microrganismos, enquanto as células efetoras CD8+ são responsáveis pela erradicação dos microrganismos, normalmente dos vírus, que infectam e se replicam dentro de todas as células, incluindo as células não fagocíticas.
Por razões históricas, a imunidade mediada por células refere-se ao processo da morte dos microrganismos mediada pelas células T CD4+ estimuladas por fagócitos.
Algumas células T CD4+ ativam outras células além dos fagócitos, tais como eosinófilos, nomeadamente, para destruir tipos particulares de microrganismos.
VISÃO GERAL DA IMUNIDADE MEDIADA POR CÉLULAS
A imunidade celular é o tipo de defesa do hospedeiro que é mediada por linfócitos T e que serve como um mecanismo de defesa contra microrganismos intracelulares e fagocitados.
A sequência de eventos nas respostas de CD4+ às células T envolve a ativação inicial destas células nos órgãos linfoides para gerar células efetoras e de memória, a migração de células efetoras para os locais de infecção e a eliminação dos agentes infecciosos nesses locais.
Reações das células T CD4+ na imunidade mediada por células. Indução da resposta: as células T CD4+ reconhecem os peptídios que são derivados de antígenos proteicos e apresentados por células dendríticas em órgãos linfoides periféricos. Os linfócitos T são estimulados a proliferar e diferenciar-se em células efetoras (e de memória), que entram na circulação. A migração das células T efetoras e de outros leucócitos para o local de antígeno: células T efetoras e outros leucócitos migram através dos vasos sanguíneos nos tecidos periféricos através da ligação às células endoteliais que foram ativadas por citocinas produzidas em resposta à infecção nestes tecidos. As funções efetoras de células T: as células T reconhecem o efetor antígeno nos tecidos e respondem através da secreção de citocinas que recrutam mais leucócitos e ativam os fagócitos para erradicar a infecção.
As células T CD4+ efetoras são geradas pelo reconhecimento do antígeno nos órgãos linfoides secundários, mas a maioria deles deixa esses órgãos e migra para os locais periféricos da infecção onde funcionam na eliminação dos microrganismos.
Nas respostas imunológicas mediadas por células contra microrganismos fagocitados, as células T reconhecem especificamente os antígenos microbianos, mas os fagócitos são as células que de fato destroem os agentes patogênicos.
Assim, as células T CD4+ efetoras da linhagem de reconhecimento específico de ligação aos microrganismos com o recrutamento e ativação de outros leucócitos que destroem os microrganismos. Este conceito fundamental foi visto pela primeira vez a partir de estudos da imunidade celular à bactéria intracelular Listeria monocytogenes.
A ingestão e a eliminação de microrganismos pelos fagócitos é também uma importante reação da imunidade inata, mas as células T aumentam consideravelmente essa função dos fagócitos.
SUBGRUPOS DE CÉLULAS T CD4+ EFETORAS
Três grandes subgrupos de células T CD4+ efetoras, chamadas de TH1, TH2 e TH17, funcionam na defesa do hospedeiro contra diferentes tipos de agentes patogênicos infecciosos e estão envolvidas em diferentes tipos de lesões de tecidos em doenças imunológicas.
Propriedades dos subgrupos TH1, TH2, TH17 e subgrupos de células T CD4+ T auxiliares. As células T CD4+ podem diferenciar-se em subconjuntos distintos de células efetoras em resposta a antígenos, coestimuladores e citocinas. As colunas à direita listam as principais diferenças entre os subgrupos mais bem definidos.
As propriedades dos Subgrupos TH1, TH2 e TH17
As características que definem os subgrupos diferenciados das células efetoras são as citocinas que produzem, os fatores de transcrição que elas expressam e as alterações epigenéticas nos loci genéticos específicos das citocinas.
A assinatura das citocinas produzidas pelos principais subgrupos de células T CD4+ são IFN-g para as células TH1; IL-4, IL-5 e IL-13 para células TH2; e IL-17 e IL-22 para as células TH17.
As citocinas produzidas por esses subgrupos de células T determinam as suas funções efetoras e papéis em doenças. As citocinas também participam do desenvolvimento e expansão dos respectivos subgrupos.
Cada uma das células TH1, TH2 e TH17 possui padrões distintos de migração, em grande parte, definidos pelos receptores de quimiocinas e moléculas de adesão que elas expressam, que os direcionam a migrar para os diferentes locais de infecções.
Desenvolvimento dos Subgrupos TH1, TH2 e TH17
Todas as células TH1, TH2 e TH17 diferenciadas desenvolvem-se a partir dos linfócitos T CD4+ imaturos, principalmente em resposta às citocinas apresentadas na fase inicial das respostas imunológicas e a diferenciação envolve a ativação transcricional e a modificação epigenética de genes de citocinas. 
O processo de diferenciação, que é por vezes referido como polarização das células T, pode ser dividido em indução, comprometimento e amplificação.
Indução. As citocinas atuam sobre as células T estimuladas por antígenos e coestimuladores para induzir a transcrição dos genes de citocinas que são característicos de cada subgrupo.
Comprometimento. Com a ativação contínua, as modificações epigenéticas resultam em genes das citocinas do subgrupo colocados em um estado transcricionalmente ativo. Por outro lado, os genes que codificam as citocinas não produzidas por este subgrupo permanecem inativos. Devido a essas alterações, a diferenciação das células T torna-se progressivamente comprometida a uma via específica.
Amplificação. As citocinas produzidas por qualquer subgrupo promovem o desenvolvimento desse subgrupo e inibem a diferenciação em relação a outras subpopulações CD4+. O resultado líquido é o acúmulo das células de um subgrupo.
Existem várias características gerais importantes da diferenciação dos subgrupos de células T.
As citocinas que direcionam o desenvolvimento das subpopulações de células T CD4+ são produzidas pelas APCs (principalmente as células dendríticas e os macrófagos) e outras células do sistema imunológico (tais como as células NK ou basófilos e mastócitos) presentes no órgão linfoide onde a resposta imune foi iniciada.
Estímulos além de citocinas também podem influenciar o padrão de diferenciação da célula T auxiliares.
Os distintos perfis das citocinas de populações de células diferenciadas são controlados por determinados fatores de transcrição que ativam a expressão de genes de citocinas e por modificações da cromatina que afetam a acessibilidade aos promotores e elementos reguladores de genes de citocinas aos quais os fatores de transcrição se ligam.
Cada subgrupo de células efetoras diferenciadas produz citocinas que promovem o seu próprio desenvolvimento e podem suprimir o desenvolvimento de outros subgrupos.
Diferenciação de cada subgrupo é induzida pelos tipos de microrganismos que o subgrupo é mais capaz de combater.
O SUBGRUPO TH1
O subgrupo TH1 é induzido por microrganismos que são ingeridos por fagócitos e os ativam, e é a principal população de células T efetoras na defesa do hospedeiro mediada por fagócitos, a reação central da imunidade mediada por células.
Desenvolvimento de Células TH1	
A diferenciação em TH1 é impulsionada principalmente pelas citocinas IL-12 e IFN-g e ocorre em resposta a microrganismos que ativam as células dendríticas, macrófagos, e células NK.
Desenvolvimento de células TH1. A IL-12 produzida pelas células dendríticas e macrófagos em resposta aos microrganismos, incluindo os microrganismos intracelulares e IFN-g produzidos por células NK (todos são parte da resposta imune inata inicial para os microrganismos) ativam os fatores de transcrição T-bet, STAT1e STAT4, que estimulam a diferenciação de células T CD4+ T imaturas para o subconjunto TH1. O IFN-g produzido pelas células TH1 amplifica esta resposta e inibe o desenvolvimento das células TH2 e TH17.
O IFN-ge a IL-12 estimulam a diferenciação de TH1, ativando os fatores de transcrição de T-bet, STAT1 e STAT4.
Funções das Células TH1
A principal função das células TH1 é ativar os macrófagos para ingerir e destruir os microrganismos.
O interferon-y
O IFN-g é a principal citocina de ativação de macrófagos e possui funções críticas na imunidade contra microrganismos intracelulares. O IFN-g é também chamado de tipo II ou interferon imune.
As funções de IFN-g são importantes na imunidade mediada por células contra os microrganismos intracelulares.
Funções de células TH1. As células TH1 secretam IFN-g, que atua sobre os macrófagos para aumentar a fagocitose e morte de microrganismos nos fagolisossomos e em linfócitos B para estimular a produção de anticorpos IgG que opsonizam os microrganismos para a fagocitose. A ajuda para a produção de anticorpos pode ser fornecida não pelas células TH1 clássicas, a maioria das quais migram dos órgãos linfoides para os locais de infecção e inflamação, mas pelas células T auxiliares foliculares (ESF) de que permanecem nos órgãos linfoides e produzem o IFN-g. O papel do IFN-g na produção de anticorpos está estabelecido em camundongos, mas não em seres humanos. As células TH1 produzem também o TNF, o qual ativa neutrófilos e promove a inflamação (não mostrado).
IFN-g l ativa os macrófagos para destruir os microrganismos fagocitados.
O IFN-g atua sobre as células B para promover a mudança para certas subclasses de IgG, notavelmente IgG2a ou IgG2c (em camundongos) e para inibir a mudança para os isotipos dependentes de IL-4, como a IgE.
O IFN-g promove a diferenciação de células T CD4+ para o subgrupo TH1 e inibe o desenvolvimento das células TH2 e TH17.
O IFN-g estimula a expressão de várias proteínas diferentes que contribuem para a amplificação antígeno associado a apresentação do MHC associado ao antígeno e à iniciação e amplificação das respostas imunológicas dependentes das células T.
Outras Citocinas TH1
Em adição ao IFN-g, as células TH1 produzem TNF e várias quimiocinas, que contribuem para o recrutamento dos leucócitos e inflamação aumentada. De maneira surpreendente, as células TH1 são também importantes fontes de IL-10, que funciona, principalmente, para inibir células dendríticas e os macrófagos e, assim, para suprimir a ativação de TH1. Este é um exemplo de um circuito de retroalimentação negativa nas respostas das células T.
Ativação Clássica dos Macrófagos e a Morte de Microrganismos Fagocitados Mediada por TH1
As células TH1 ativam macrófagos por sinais mediados por contato entregues por interações do CD40L-CD40 e pelo IFN-g.
Ativação de macrófagos pelas células TH1. A, Macrófagos são ativados pelas interações CD40L-CD40 e IFN-g expressos por células TH1 e executam várias funções que matam microrganismos, estimulam a inflamação e aumentam a capacidade de apresentação de antígenos das células. B, As principais respostas dos macrófagos ativados pela via clássica de ativação, e seus papéis na defesa do hospedeiro mediada por células T, são listados. Os macrófagos também são ativados durante as reações imunes inatas e desempenham funções semelhantes.
Os macrófagos ativados destroem os microrganismos fagocitados principalmente pelas ações de espécies reativas de oxigênio, óxido nítrico e enzimas lisossomais.
Os macrófagos ativados estão envolvidos em várias outras reações de defesa do hospedeiro.
Eles estimulam a inflamação através da secreção de citocinas, principalmente o TNF, IL-1, e quimiocinas, e dos mediadores lipídicos de curta duração, tais como as prostaglandinas, os leucotrienos e o fator de ativação de plaquetas.
A ação coletiva desses mediadores derivados de macrófagos da inflamação é o recrutamento de mais leucócitos, o que melhora a capacidade de acolhimento para destruir os organismos infecciosos
s. Os macrófagos ativados amplificam as respostas imunológicas mediadas por células tornando-se APCs mais eficientes devido ao aumento dos níveis de moléculas envolvidas no processamento de antígenos e no aumento da expressão de moléculas do MHC classe II e coestimuladores, e através da produção de citocinas (tais como IL-12) que estimulam a diferenciação do linfócito T nas células efetoras
O SUBGRUPO TH2
O subgrupo TH2 é um mediador da defesa independente de fagócitos, em que os eosinófilos e mastócitos possuem papéis centrais.
Estas reações são importantes para a erradicação da infecção por helmintos e talvez também para a eliminação de outros microrganismos em tecidos da mucosa. Eles são também essenciais para o desenvolvimento de doenças alérgicas.
Desenvolvimento das Células TH2
A diferenciação em TH2 é estimulada pela citocina IL-4 e ocorre em resposta a helmintos e alérgenos.
A IL-4 estimula o desenvolvimento de TH2, ativando o fator de transcrição STAT6, que juntamente com os sinais de TCR, induz a expressão do GATA-3.
Desenvolvimento de células TH2. A IL-4 produzida pelas células T ativadas ou por mastócitos e eosinófilos, especialmente em resposta aos helmintos, ativa os fatores de transcrição GATA-3 e STAT6, que estimulam a diferenciação de células T CD4+ imaturas para o subconjunto TH2. A IL-4 produzida pelas células TH2 amplifica essa resposta e inibe o desenvolvimento de células TH1 e TH17.
Funções das Células TH2
As células TH2 estimulam as reações que servem para erradicar infecções por helmintos mediadas por IgE, mastócitos e eosinófilos.Funções das células TH2. As células T CD4+ que se diferenciam em células TH2 segregam IL-4, IL-5 e IL-13. A IL-4 (e a IL-13) atua nas células B para estimular a produção de anticorpos que se ligam aos mastócitos, tais como a IgE. O auxílio na produção de anticorpos pode ser fornecido por células TFH que produzem citocinas TH2 e residem em órgãos linfoides e não por células TH2 clássicas. A IL-4 é também uma citocina de crescimento autócrino e diferenciação para células TH2. A IL-5 ativa os eosinófilos, uma resposta importante para a defesa contra infecções por helmintos. A IL-4 e a IL-13 estão envolvidas na imunidade nas barreiras das mucosas, induzem uma via alternativa de ativação dos macrófagos e inibem a ativação clássica dos macrófagos mediada por TH1.
Os helmintos são muito grandes para serem fagocitados por neutrófilos e macrófagos e podem ser mais resistentes às atividades microbicidas desses fagócitos que são a maioria das bactérias e vírus. Portanto, são necessários mecanismos especiais para a defesa contra infecções por helmintos. As funções das células TH2 são mediadas por IL-4, que induz as respostas dos anticorpos IgE; a IL-5, que ativa os eosinófilos; e aIL-13, que tem diversas ações. 
Iremos primeiramente descrever as propriedades dessas citocinas e, em seguida, seus papéis na defesa do hospedeiro.
A Interleucina-4
A IL-4 é a principal citocina do subgrupo TH2 e funciona tanto como um indutor quanto como uma citocina efetora dessas células.
A IL-4 estimula a mudança de classe da cadeia pesada da Ig da célula B para o isotipo IgE.
A IL-4 estimula o desenvolvimento de células TH2 a partir de células T CD4+ imaturas, e funciona como um fator de crescimento autócrino para células as TH2 diferenciadas.
A IL-4, em conjunto com a IL-13, contribui para uma forma alternativa de ativação dos macrófagos, que é distinta da resposta de macrófagos ao IFN-g.
A IL-4 (e a IL-13) estimulam o peristaltismo no trato gastrintestinal e a IL-13 aumenta a secreção de muco das células epiteliais e das vias respiratórias e do intestino.
A IL-4 e a IL-13 estimulam o recrutamento de leucócitos, principalmente dos eosinófilos, promovendo a expressão de moléculas de adesão sobre o endotélio e a secreção de quimiocinas que se ligam aos receptores de quimiocinas expressos nos eosinófilos.
A Interleucina-13
A IL-13 é estrutural e funcionalmente semelhante àIL-4 e também desempenha um papel fundamental na defesa contra helmintos e nas doenças alérgicas.
A IL-13 trabalha em conjunto com a IL-4 na defesa contra os helmintos e na inflamação alérgica.
Algumas das ações de IL-13 se sobrepõem às de IL-4 e outras são distintas. A IL-13 funciona com a IL-4 para induzir a ativação alternativa dos macrófagos, o que contribui para a reparação e fibrose do tecido. A IL-13 estimula a produção de muco pelas células epiteliais das vias respiratórias, um componente importante das reações alérgicas, tais como a asma. Conforme foi mencionado anteriormente, tanto a IL-13 e quanto a IL-4 podem ativar as células B a mudar para a IgE e alguns isotipos IgG e a recrutar leucócitos. Ao contrário da IL-4, a IL-13 não está envolvida na diferenciação de TH2.
A Interleucina-5
A Interleucina-5 A IL-5 é uma ativadora de eosinófilos e serve como o principal elo entre a ativação de células T e a inflamação eosinofílica.
As principais ações de IL-5 são a ativação dos eosinófilos maduros e a estimulação do crescimento e diferenciação dos eosinófilos.
Os eosinófilos ativados são capazes de destruir os helmintos. Os eosinófilos expressam receptores Fc específicos para IgE e alguns anticorpos IgG e são, assim, capazes de se ligar aos microrganismos, tais como helmintos, que são opsonizados por estes anticorpos. A IL-5 também estimula a produção dos anticorpos IgA.
Papéis das Células TH2 na Defesa do Hospedeiro
As células TH2 funcionam na defesa contra infecções por helmintos por vários mecanismos.
A IgE e as reações mediadas por eosinófilos. A IL-4 (e a IL-13), secretadas pelas células TH2 ou pelas células TFH que produzem estas citocinas, estimulam a produção de anticorpos IgE específicos para o helminto, que opsonizam os helmintos e promovem a ligação de eosinófilos. A IL-5 ativa os eosinófilos e estas células liberam o conteúdo dos seus grânulos, incluindo a proteína básica principal e a principal proteína catiônica, que são capazes de destruir mesmo os tegumentos difíceis dos helmintos.
A ativação dos mastócitos. Os mastócitos expressam receptores Fc de alta afinidade que são responsáveis pelo revestimento das células com a IgE, e podem ser ativados por antígenos que se ligam à IgE, resultando na desgranulação. O conteúdo dos grânulos dos mastócitos inclui aminas vasoativas, e os mastócitos secretam citocinas, tais como TNF e quimiocinas, e os mediadores lipídicos, todos os quais induzem a inflamação local que ajuda a destruir os parasitas. Os mediadores de mastócitos também são responsáveis pelas alterações vasculares e inflamação nas reações alérgicas.
A defesa do hospedeiro nas barreiras mucosas. As citocinas produzidas pelas células TH2 estão envolvidas no bloqueio da entrada e promovendo a expulsão dos microrganismos dos órgãos de mucosas, através do aumento da produção de muco e do peristaltismo intestinal. Assim, as células TH2 desempenham um papel importante na defesa do hospedeiro nas barreiras com o ambiente externo, às vezes chamado imunidade de barreira
A ativação alternativa dos macrófagos. A IL-4 e a IL-13 ativam os macrófagos para expressar as enzimas que promovem a síntese de colágeno e fibrose. A resposta do macrófago às citocinas TH2 tem sido chamada de ativação alternativa dos macrófagos para distingui-la da ativação induzida por IFN-g, que foi caracterizada primeiro (e daí a designação clássica) e que resulta em potentes funções microbicidas e inflamação. Alternativamente os macrófagos ativados podem servir para iniciar o reparo após diversos tipos de lesões de tecidos. Esses macrófagos, bem como as células TH2 próprias, induzem a formação de cicatrizes e fibrose através da secreção de fatores de crescimento que estimulam a proliferação de fibroblastos (o fator de crescimento derivado de plaquetas), a síntese de colágeno (IL-13, fator de crescimento transformante b [TGF-b]), e a formação de novos vasos sanguíneos ou angiogênese (fator de crescimento de fibroblastos). As citocinas TH2 também suprimem a ativação dos macrófagos clássicos e interferem na proteção imunológica mediada pelas respostas TH1 a infecções intracelulares. A supressão da ativação clássica dos macrófagos ocorre, em parte, porque a IL-4 estimula a produção de citocinas, tais como IL-10 e TGF-b por macrófagos alternativamente ativados que inibem o desenvolvimento e função de TH1.
Ativação clássica e alternativa dos macrófagos. Subconjuntos de macrófagos ativados são mostrados. Diferentes estímulos ativam monócitos-macrófagos para desenvolver-se em populações funcionalmente distintas. Os macrófagos ativados classicamente são induzidos por citocinas e produtos microbianos, particularmente o IFN-g e são microbicidas e envolvidos na inflamação potencialmente prejudicial. Os macrófagos ativados alternativamente são induzidos por IL-4 e IL-13 produzidas pelas células TH2 e outros leucócitos e funcionam para controlar a inflamação; eles também podem promover a reparação tecidual e fibrose.
O SUBGRUPO TH17
O subgrupo TH17 está principalmente envolvido no recrutamento de leucócitos e na indução da inflamação. Estas reações são críticas para destruir as bactérias extracelulares e fungos, e também contribuem significativamente para as doenças inflamatórias.
O Desenvolvimento das Células TH17
O desenvolvimento das células TH17 é estimulado pelas citocinas pró-inflamatórias produzidas em resposta às bactérias e fungos.
Desenvolvimento das células TH17. A IL-1 e a IL-6 produzidas pelas APCs e fator transformador de crescimento -b (TGF-b) produzidos por várias células ativam os fatores de transcrição RORgt e STAT3, que estimulam a diferenciação de células T CD4+ imaturas para o subconjunto TH17. A IL-23, que também é produzida pelas APCs, especialmente em resposta ao ataque de fungos, estabiliza as células TH17. O TGF-b pode promover respostas TH17 indiretamente por supressores de células TH1 e TH2, ambos os quais inibem a diferenciação TH17 (não mostrado). A IL-21 produzida pelas células TH17 amplifica esta resposta.
Funções das Células TH17
As células TH17 combatem os microrganismos através do recrutamento dos leucócitos, principalmente neutrófilos, para os locais de infecção.
Funções das células TH17. As citocinas produzidas pelas células TH17 estimulam a produção local de quimiocinas que recrutam os neutrófilos e outros leucócitos, aumentam a produção de peptídios antimicrobianos (defensinas), e promovem as funções de barreira epiteliais.
A Interleucina-17
A IL-17 é uma citocina incomum porque nem ela nem o seu receptor são homólogas a qualquer outro par de citocina e receptor conhecidos.
A IL-17 induz a inflamação rica em neutrófilos. Ela estimula a produção de outras citocinas e quimiocinas (tais como TNF) que recrutam neutrófilos e, em menor proporção, os monócitos para o local de ativação das células T. Ela também aumenta a geração de neutrófilos através do aumento da produção de G-CSF e a expressão dos seus receptores. Os neutrófilos recrutados ingerem e destroem bactérias e fungos.
A IL-17 estimula a produção de substâncias antimicrobianas, incluindo as defensinas, a partir de numerosos tipos de células.
Outras Citocinas TH17
A IL-22 é um membro da família de citocinas do tipo II. Ela é produzida por células T ativadas, particularmente células TH17 e por algumas células NK e células inatas do grupo 3 linfoide.
A IL-21 é produzida por células T CD4+ ativadas, incluindo as células TH17 e as células T auxiliares foliculares. Ela possui uma ampla variedade de efeitos sobre as células B e T e células NK.
Funções das Células TH17 na Defesa do Hospedeiro
A principal função efetora das células TH17 é destruir as bactérias extracelulares e os fungos, principalmente por indução da inflamação neutrofílica.
As células TH1 e TH17 funcionam cooperativamente na eliminação de microrganismos mediada pelos fagócitos na imunidade celular.
As células TH17 contribuem para a patogênese de muitas doenças inflamatórias.
FUNÇÕES DOS OUTROS SUBTIPOS DE CÉLULAS T
Em adição àscélulas CD4+ e CD8+, há menores populações de células T que possuem características distintas e provavelmente servem funções especializadas na defesa do hospedeiro. O melhor definido destes subgrupos são as células gd T e células NKT. Ambos os subgrupos possuem características comuns que as distingue das células T CD4+ e CD8+.
As células gd T e as células NKT l reconhecem uma grande variedade de antígenos, muitos dos quais não são peptídios e estes não são apresentados pelas moléculas do MHC de classes I e classe II nas APCs.
Os receptores de antígenos de muitas células gd T e de células NKT possuem diversidade limitada, o que sugere que ambos os tipos de células podem ter evoluído para reconhecer um pequeno grupo de antígenos microbianos. Devido a esta característica, estas células T são muitas vezes ditas se encontrarem em um cruzamento entre a imunidade inata e a adaptativa.
Ambos os tipos de células são abundantes em tecidos epiteliais, tais como o trato gastrintestinal.
Devido a estas propriedades incomuns, células gd T e as células NKT são postuladas para servir papéis especiais na defesa do hospedeiro, semelhante às funções das células linfoides inatas (Cap. 4). Suas funções comuns podem incluir o seguinte:
A defesa precoce contra microrganismos encontrados no epitélio, antes das respostas imunológicas adaptativas se desenvolverem.
A vigilância contra células estressadas, tais como células que sofreram danos no DNA ou estão infectadas, e a eliminação destas células.
A produção de citocinas que influenciam as respostas imunológicas adaptativas tardias.
RESUMO
A imunidade celular é a resposta do sistema imunológico adaptativo estimulada pelos microrganismos no interior das células hospedeiras. Ela é mediada pelos linfócitos T e pode ser transferida de indivíduos imunizados aos indivíduos imaturos através das células T e não por anticorpos.
Os linfócitos T CD4+ auxiliares podem diferenciar-se em células efetoras TH1 especializadas que segregam IFN-g, que medeiam a defesa contra microrganismos intracelulares, ou em células TH2 secretoras de IL-4 e IL-5, que favorecem as reações imunológicas contra helmintos mediadas por IgE e por eosinófilos/mastócitos, ou em células TH17, que promovem a inflamação e medeiam a defesa contra fungos e bactérias extracelulares.
A diferenciação das células T CD4+ imaturas em subgrupos de células efetoras é induzida por citocinas produzidas pelas APCs, pelas próprias células T e pelas outras células. O programa de diferenciação é governado pelos fatores de transcrição que promovem a expressão do gene da citocina nas células T e as alterações epigenéticas nos loci de genes de citocina, que pode ser associada ao compromisso estável a um determinado subgrupo. Cada subgrupo produz citocinas que aumentam o seu próprio desenvolvimento e inibem o desenvolvimento dos outros subgrupos, conduzindo assim ao aumento da polarização da resposta.
As células T CD4+ TH1 reconhecem os antígenos de microrganismos que foram ingeridos por fagócitos e ativam os fagócitos para matar os microrganismos. A ativação dos macrófagos por células TH1 é mediada pelo IFN-g e pelas interações de CD40L-CD40. Os macrófagos ativados destroem os microrganismos fagocitados ingeridos nos fagolisossomos pelas ações de espécies reativas de oxigênio e de nitrogênio e enzimas(chamada de ativação clássica dos macrófagos). Os macrófagos ativados também estimulam a inflamação e podem danificar os tecidos.
As células T CD4+ TH2 reconhecem os antígenos produzidos pelos helmintos e outros microrganismos, assim como os antígenos ambientais associados a alergias. A IL-4, secretada por células TH2 ou células TFH ativadas, promove a comutação de isotipo de células B e a produção de IgE, que pode recobrir os helmintos e mediar a degranulação dos mastócitos e a inflamação. A IL-5 secretado pelas células TH2 ativadas ativa os eosinófilos para liberar o conteúdo dos grânulos que destroem helmintos, mas pode também danificar tecidos do hospedeiro. A IL-4 e IL-13 em conjunto fornecem proteção em barreiras epiteliais e induzem uma forma alternativa de ativação dos macrófagos, que gera macrófagos que controlam a inflamação e medeiam o reparo tecidual e fibrose.
As células CD4+ TH17 estimulam respostas inflamatórias ricas em neutrófilos que erradicam bactérias extracelulares e fungos. As células TH17 podem também ser importantes, mediando os danos nos tecidos nas doenças autoimunes.
Tanto as células TH1 quanto TH17 contribuem para imunidade mediada por células, cada subgrupo possui diferentes papéis na erradicação das infecções mediadas por fagócitos.
As células T gd e as células NKT são células T que expressam uma diversidade limitada de receptores e reconhecem vários antígenos sem um requisito para a apresentação associada ao MHC. Estas células produzem citocinas e, provavelmente, contribuem para a defesa do hospedeiro e doenças inflamatórias.