Resumo - Câncer de pele

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Renata Bittar 
 MEDICINA UNIT 
 
 
CARCINOMA BASOCELULAR 
 
Carcinoma de células basais 
 
É o câncer invasivo mais comum em 
humanos, com quase 1 milhão por ano 
nos EUA. 4x + comum que o CCE. 
 
Crescimento lento e raramente sofrem 
metástase, quando ocorre, geralmente é 
por contiguidade 
 
Possuem tendência a ocorrer em sítios 
expostos ao sol e em pessoas levemente 
pigmentadas. 
 
Assim como no CCE, a incidência do 
CBC surge claramente com a 
imunossupressão e em pessoas com 
defeitos hereditários no reparo do DNA, 
tais como a xerodermia pigmentosa. 
 
OBS: XERODERMIA PIGMENTOSA 
É uma desordem genética na qual há 
falha no reparo do DNA que foi lesado 
pelos raios ultravioleta. Isto pode levar ao 
desenvolvimento de CCE, CBC e até 
melanomas. Os pacientes desenvolvem 
rapidamente lesões degenerativas na 
pele, tais como efélides (sardas), 
manchas e diversos tipos de cânceres. 
 
CLÍNICA 
Se manifestam como pápulas peroladas 
que muitas vezes contêm vasos 
sanguíneos subepidérmicos dilatados, 
proeminentes (telangiectasias). 
 
 
Alguns tumores contêm melanina e, por 
isso, parecem similares aos nevos 
melanocíticos ou melanomas. 
 
A lesões avançadas podem ulcerar e a 
extensa invasão local dos ossos ou seios 
da face pode ocorrer depois de muitos 
anos de negligência ou em tumores 
raramente agressivos, justificando o 
termo antigo “úlceras roedoras”. 
 
 
Renata Bittar 
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CARCINOMA BASOCELULAR 
SUPERFICIAL 
É uma variante comum importante e 
manifesta-se como uma placa 
eritematosa, ocasionalmente 
pigmentada que pode ser semelhante 
às formas precoces do melanoma. 
 
 
 
 
HISTOPATOLOGIA 
 
As células tumorais lembram aquelas 
observadas na camada de células basais 
normais da epiderme. Originam-se da 
epiderme ou do epitélio folicular e não 
ocorrem nas superfícies mucosas. 
 
2 padrões são observados: 
a) Tipo Superficial Multifocal 
Crescimentos multifocais derivados da 
epiderme e algumas vezes se 
estendendo por vários centímetros 
quadrados ou mais na superfície cutânea 
 
b) Tipo Nodular 
Lesões nodulares que crescem em 
direção à porção inferior da derme 
profunda como cordões e ilhas de células 
com basofilia variável com núcleos 
hipercromáticos, embebidos em uma 
matriz mucinosa e frequentemente 
circundadas por muitos fibroblastos e 
linfócitos. As células na periferia das 
ilhas de células tumorais tendem a ser 
arranjadas radialmente com seus longos 
eixos em alinhamento paralelo (em 
paliçada). Nos cortes teciduais, o 
estroma se retrai do carcinoma, 
criando fendas ou artefatos de 
separação que ajudam a diferenciar os 
carcinomas de células basais de certo 
tumores de anexos que também são 
caracterizados por proliferação de 
células basaloides, tais como 
tricoepitelioma. 
(Fonte: Robbins) 
 
a) Menos Agressivos 
 Nodular 
 Superficial 
b) Mais Agressivos 
 Micronodular 
 Infiltrativo 
 Esclerodermiforme 
(Fonte: Capítulo de Luis Roberto Terzian) 
 
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FATORES DE RISCO 
A exposição à radiação ultravioleta é o 
principal fator causador do CBC. Está 
associado à exposição solar intermitente 
em um padrão semelhante ao do 
melanoma maligno, e não à exposição 
solar crônica ou ocupacional, como 
ocorre para os carcinomas 
espinocelulares. 
 
O CBC é mais frequente em pessoas de 
pele clara, com sardas, que tiveram 
queimaduras solares intensas na 
infância. É raro em negros e orientais, 
sendo mais de 99% dos casos 
detectados em pessoas brancas. 
 
 
EPIDEMIOLOGIA 
Câncer mais comum nos caucasianos. 
4 vezes mais comum que o CCE. 
Homens. 
Idade média em torno de 69 anos. 
Baixa mortalidade. 
Regiões mais acometidas: cabeça e 
pescoço. 
 
PATOGENIA 
 
*SÍNDROME DO CARCINOMA DE 
CÉLULAS BASAIS NEVOIDES 
(SCCBN ou SÍNDROME DE GORLIN) 
 
Desordem autossômica dominante 
caracterizada por múltiplos carcinomas 
de células basais. 
 
A maior parte se desenvolve antes dos 
20 anos e é acompanhada por várias 
outras condições, incluindo os tumores 
(particularmente os meduloblastomas e 
fibromas ovarianos), queratocistos 
odontogênicos e marcas nas palmas e 
nas solas. 
 
Também podem estar presentes 
múltipas manifestações sistêmicas: 
calcificação intracraniana, fenda labial e 
palatina, segmentação anormal da 
vértebra e anomalias da costela (costela 
bífida, fundida, ausente, expandida). 
 
É raro e o gene associado é a proteína 
PTCH, gene supressor tumoral 
homólogo humano do gene do 
desenvolvimento da Drosophila patched. 
Na SCCBN, a ausência de PTCH causa 
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a ativação constitutiva de SMO, 
levando ao desenvolvimento do 
carcinoma de células basais. O SMO é 
uma outra proteína transmembrana que 
forma um complexo receptor com a 
PTCH. Quando o SMO não é inativado, 
ele causa a indução dos genes-alvo 
hedgehog através de uma cascata de 
sinalização que envolve o fator de 
transcrição GLI1. 
 
CCB esporádico comum: 
 Mutação e inativação do gene 
PTCH (30%) e mutação ativadora 
de SMO. 
 Assinatura UV: mutações 
(transcrição C  T) – 60% 
 Mutação da p53 - 40 a 60% 
 
 
 
 
O crescimento do CBC é dependente do 
estroma produzido pelos fibroblastos e 
esta deve ser a razão de não metastizar. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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CARCINOMA DE CÉLULAS 
ESCAMOSAS ou ESPINOCELULAR 
 
Segundo tumor mais comum que surge 
em sítios expostos ao sol em pessoas de 
idade mais avançada, superado apenas 
pelo carcinoma de células basais. 
 
Com exceção das lesões na parte inferior 
das pernas, esses tumores têm uma 
incidência mais alta em homens do que 
em mulheres. 
 
Geralmente são descobertos quando 
pequenos e podem ser excisados. 
Menos de 5% desses tumores sofrem 
metástase para os linfonodos regionais; 
essas lesões geralmente são bastante 
invasivas e envolvem a subcútis. 
 
Mutação em vários genes, dentre eles a 
p53 e RAS. 
 
CLÍNICA 
Os carcinomas que não atingirem a 
membrana basal (carcinoma in situ) 
aparecem como placas eritematosas, 
escamosas e bem definidas. 
 
Na fase avançada, as lesões invasivas 
são nodulares, apresentam produção 
variável de queratina (clinicamente como 
escama hiperqueratótica) e podem 
ulcerar. 
 
Legenda A: lesão nodular 
hiperqueratótica localizada na orelha e 
associada com metástase de um 
proeminente linfonodo pós-auricular. 
 
 
No CCE in situ, as células com núcleos 
atípicos (aumentados e hipercromáticos) 
envolvem TODOS os níveis da 
epiderme, diferentemente da queratose 
actínica. 
 
O CCE invasivo mostra diferentes graus 
de diferenciação, variando de tumores 
compostos por células poligonais 
arranjadas em lóbulos ordenados com 
grandes áreas numerosas de 
queratinização, a neoplasias associadas 
à necrose geográfica consistindo em 
células altamente anaplásicas que 
exibem apenas queratinização celular 
abortiva (disqueratose). 
 
Estes tumores podem ser tão pouco 
diferenciados de modo que as reações 
imunohistoquímicas para as queratinas 
são necessárias para confirmar o 
diagnóstico. 
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OBS: QUERATOSE ACTÍNICA 
Lesão precursora do CCE, altas 
mutações de p53 em caucasianos. 
 
OBS: QUERATOACANTOMAAlguns autores o consideram como uma 
variante do CCE bem diferenciado, 
outros como uma entidade distinta. 
 
Difere do CCE pois, após um período de 
rápido crescimento, regride 
espontaneamente. 
 
Macroscopicamente é um tumor em 
forma de cálice, simétrico com uma 
depressão central preenchida com 
debris de queratina. 
 
Histologicamente, o tumor é formado por 
lóbulos de células escamosas com 
citoplasma vítreo que sofrem 
queratinização sem uma camada 
granular intermediária. Uma vez 
estabelecidos, os queratoacantomas 
induzem uma ativa resposta linfocítica e 
eosinofílica do hospedeiro. 
 
 
PATOGENIA 
 
Causa mais importante  lesão do DNA 
induzida pela exposição à luz UV. 
 
A incidência do tumor é proporcional à 
exposição solar durante a vida, 
diferentemente do CBC que depende da 
exposição que ocorreu na infância. 
 
A luz solar, além do seu efeito lesivo no 
DNA, parece causar um defeito na 
imunidade cutânea ao afetar a função de 
vigilância imune das células de 
Langerhans epidérmicas. 
 
2º causa importante  
Imunosupressão (principalmente a 
crônica como resultado da quimioterapia 
e transplante de órgãos). 
 
A IMUNOSUPRESSÃO atua na 
carcinogênese por reduzir a vigilância do 
hospedeiro e aumentar a 
susceptibilidade dos queratinócitos à 
infecção e transformação por vírus 
oncogênicos, particularmente os 
subtipos 5 e 8 do HPV. 
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OBS: EPIDERMODISPLASIA 
VERRUCIFORME 
Condição autossômica recessiva rara 
que está associada aos subtipos 5 e 8 do 
HPV e possui alta susceptibilidade aos 
CCE cutâneas. 
 
 
OUTROS FATORES DE RISCO: 
 Carcinógenos industriais 
(alcatrão e óleo) 
 Úlceras crônicas 
 Osteomielite drenante 
 Cicatrização de queimaduras 
antigas 
 Ingestão de arsênicos 
 Radiação ionizante 
 Mastigação de tabaco (cavidade 
oral) e noz de betel 
 
Na queratose actínica, que é uma lesão 
precursora do CCE, há alta quantidade 
de mutações na p53 nos caucasianos, 
sugerindo que a disfunção em p53 é um 
evento precoce no desenvolvimento dos 
tumores induzidos pela luz solar. 
 
A proteína p53 é um gene supressor de 
tumor. O dano no DNA causado pela luz 
UV é percebido pelas cinases (ATM e 
ATR) que irão enviar sinais e estabilizar 
o p53. O p53, por sua vez, irá interromper 
as células na fase G1 do ciclo celular e 
promove o reparo do DNA ou eliminação 
das células lesadas. Entretanto, diante 
da mutação no p53, este tem sua função 
perdida e a lesão no DNA é “reparada” 
por mecanismos sujeitos ao erro, criando 
mutações que são transmitidas às 
células-mãe. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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MELANOMA 
 
 
Neoplasia relativamente comum e mortal 
se não percebida nos estágios iniciais do 
seu curso. 
 
A maioria surge principalmente na pele. 
Outros sítios de origem: mucosa oral e 
anogenital, esôfago, meninges e o olho. 
 
Visto que os melanomas evoluem com o 
tempo, das lesões cutâneas 
localizadas para tumores agressivos 
que sofrem metástase e são 
resistentes à terapia, o reconhecimento 
precoce e a excisão completa são 
essenciais. 
 
O melanoma de pele geralmente é 
assintomático, embora o PRURIDO ou a 
DOR possam ser manifestações 
precoces. 
 
A maioria das lesões apresenta diâmetro 
maior que 10mm ao diagnóstico. 
 
Sinais clínicos mais consistentes: cor, 
tamanho ou forma da lesão pigmentada. 
 
Ao contrário dos nevos benignos, os 
melanomas exibem variações notáveis 
na cor, aparecendo em tons de preto, 
marrom, vermelho, azul-escuro e cinza. 
 
Na ocasião, as zonas de 
hipopigmentação branca ou da cor da 
pele também aparecem, algumas vezes 
devido à regressão focal do tumor. 
 
As bordas dos melanomas são 
irregulares e frequentemente com 
chanfraduras, não lisas, esféricas e 
uniformes como os nevos melanocíticos. 
 
SINAIS DE ALERTA = ABC DO 
MENALOMA 
A = Assimetria 
B = Bordas irregulares 
C = Cor variegada 
 
Outro aspecto que deve ser considerado: 
diâmetro maior que 6mm, qualquer 
alteração no aspecto e reinício do prurido 
ou dor. 
 
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Para compreender a progressão do 
melanoma, é necessário entender o 
conceito de FASES DE CRESCIMENTO 
RADIAL E VERTICAL. 
 
1. CRESCIMENTO RADIAL 
Descreve a disseminação horizontal do 
melanoma na epiderme e na derme 
superficial. 
 
Durante o estágio inicial, as células 
tumorais parecem perder a capacidade 
de se metastatizar. 
 
Os tumores em fase de crescimento 
radial são divididos em várias classes 
clínico-patológicas, incluindo: lentigo 
maligno, geralmente presente como 
uma lesão indolente na face dos homens 
mais velhos e que podem permanecer na 
fase de crescimento radial por várias 
décadas. 
 
A disseminação superficial, o tipo mais 
comum de melanoma, geralmente 
envolvendo a pele superexposta. 
 
O melanoma lentiginoso acral/mucoso 
que não está relacionado à exposição 
solar. 
 
Após um período variável e imprevisível 
de tempo, o melanoma muda da fase 
radial para uma fase de crescimento 
vertical. 
 
 
2. CRESCIMENTO VERTICAL 
 
As células tumorais invadem em direção 
às camadas dérmicas mais profundas 
como uma massa expansível. 
 
É frequentemente anunciada pelo 
aparecimento de um nódulo e está 
correlacionada ao surgimento de um 
clone de células com potencial 
metastático. 
 
Ao contrário dos nevos melanocíticos, a 
maturação está ausente da porção 
invasiva mais profunda do melanoma. 
 
Renata Bittar 
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A probabilidade de metástase se 
correlaciona com a profundidade de 
invasão, que, por convenção, é a 
distância da camada de células 
granulosas da epiderme superficial às 
células tumorais intradérmicas mais 
profundas: ESPESSURA/ESPESSURA 
DE BRESLOW. 
 
Outros aspectos histológicos: número de 
mitoses e a presença de ulceração. 
As células individuais do melanoma em 
geral são consideravelmente maiores 
que os melanócitos normais ou as 
células encontradas nos nevos 
melanocíticos. Contêm grandes núcleos 
com contornos irregulares, cromatina 
que é caracteristicamente aglomerada 
na periferia da membrana nuclear e 
nucléolos avermelhados (eosinofílicos) 
proeminentes. O aspecto das células 
tumorais é similar nas faz duas fases de 
crescimento. 
 
Enquanto a maioria dos nevos e dos 
melanomas é facilmente diferenciada 
com base no seu aspecto, uma minoria 
de lesões “atípicas” ocupa uma zona 
histológica cinzenta e é denominada 
tumores melanocíticos de potencial 
maligno indefinido e requerem a excisão 
completa e fecham o seguimento clínico. 
 
FATORES PROGNÓSTICOS 
1. Espessura de Breslow 
a. (profundidade do tumor) 
2. Número de mitoses 
3. Evidência de regressão do 
tumor 
a. (presumivelmente devido 
à resposta imune do 
hospedeiro) 
4. A presença e o número de 
linfócitos infiltrantes do tumor 
(LITs) 
5. Sexo 
6. Localização 
(extremidade ou parte central do 
corpo) 
 
MELHOR PROGNÓSTICO 
 Tumor < 1,7mm 
 Pouca ou nenhuma mitose 
 Resposta ativa dos LITs 
 Ausência de regressão 
 Sexo feminino 
 Localização em uma extremidade 
OBS: a espessura do tumor e a 
presença ou ausência de ulceração 
têm significado prognósticoindependente. 
 
Visto que a maioria dos melanomas 
inicialmente sofre metástase para os 
linfonodos regionais, a informação 
prognóstica adicional pode ser obtida 
pela realização de uma biópsia do 
linfonodo sentinela, como no câncer 
de mama. Isso envolve a 
identificação, remoção e o exame 
cuidadoso do linfonodo que é o sítio 
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inicial de drenagem dos vasos 
linfáticos intratumorais. 
 
O envolvimento microscópico de um 
linfonodo sentinela mesmo por um 
pequeno número de células do 
melanoma (micrometástase) confere 
um mau prognóstico. 
 
PATOGENIA 
Os 2 fatores predisponentes mais 
importantes são: 
 
GENES HERDADOS 
EXPOSIÇÃO SOLAR 
 
Os melanomas originam-se com 
maior frequência em regiões 
expostas ao sol, principalmente na 
parte superior das costas em homens 
e pernas em mulheres. 
 
Indivíduos de pele clara têm maior 
risco. 
 
A relação melanoma/exposição ao 
sol não é tão simples. Alguns estudos 
sugerem que as queimaduras graves 
de sol no início da vida representam 
o fator de risco mais importante. 
 
Visto que os melanomas ocorrem em 
indivíduos de pigmentação mais 
escura e em sítios corpóreos que não 
são expostos ao sol, a luz solar 
claramente NÃO É O ÚNICO FATOR 
PREDISPONENTE e outros fatores 
ambientais podem contribuir para o 
risco também. 
 
10 a 15% dos melanomas são 
familiais e muitos daqueles com 
melanoma familial também 
apresentam nevos displásicos. 
 
Vários dos genes responsáveis pelo 
melanoma familial codificam 
supressores tumorais bem 
caracterizados e são mutados 
também em tumores esporádicos. 
 
Outro variantes genéticos ligados ao 
risco de desenvolvimento de 
melanoma em população de pele 
clara controlam a PRODUÇÃO DE 
MELANINA  MC1R, ASIP e TYR. 
Esses genes de pigmentação têm 
poucos efeitos. 
 
As mutações que diminuem a 
atividade das proteínas tumorais 
do retinoblastoma (RB) são 
comuns tanto no melanoma familial 
como no esporádico  CDKN2A 
(40%) 
 
O CDKN2A é um lócus complexo que 
codifica 3 supressores tumorais 
diferentes: 
 p15/INK4b 
 p16/INK4a 
 p14/ARF 
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A perda de p16/INK4a é claramente 
envolvida no melanoma humano. Existe 
um papel também para p14/ARF. 
 
A p16/INK4a inibe a cinase dependente 
de ciclina 4 (CDK4) dependente de 
ciclina 6 (CDK6) e aumenta a atividade 
das proteínas supressoras de tumor da 
família RB. 
 
p14/ARF aumenta a atividade do 
supressor de tumor p53 por meio da 
inibição da atividade da oncoproteína 
MDM2. 
 
A CDKN2A é mutada em +- 10% dos 
melanomas esporádicos  a mutação 
da CDKN2A anula a produção de 
p16/INK4a e afetam o p14/ARF. 
 
30 a 70% dos melanomas  perda da 
expressão p16/INK4a 
 
Resultado de todos esses efeitos: 
proliferação melanocítica aumentada e 
escape da senescência celular induzida 
pelo oncogene. 
 
O segundo grupo mais comum de lesões 
moleculares no melanoma esporádico  
aumento aberrante na sinalização de 
RAS e PI3K/AKT, vias que promovem o 
crescimento e a sobrevida celular. 
 
As mutações ativadoras em BRAF, que 
codificam cinases que regulam 
positivamente o RAS, são observadas 
em 60 a 70%, enquanto as mutações 
ativadoras em NRAS, que regula 
positivamente o RAS, ocorrem em 10 a 
15%. 
 
Por isso, os melanomas que se originam 
em sítios não expostos ao sol têm maior 
probabilidade de apresentar mutações 
ativadoras na cinase receptora de c-KIT, 
que promove a regulação positiva tanto 
de RAS como PI-3K/AKT, do que em 
NRAS ou BRAF. 
 
As lesões moleculares desses 2 tipos 
são necessárias mas não suficientes 
para o desenvolvimento do melanoma. 
Os nevos melanocíticos têm as mesmas 
mutações ativadoras em NRAS e BRAF 
que são encontradas nos melanomas, 
mas, raramente, se tornam malignas, 
provavelmente porque a sinalização 
RAS desenfreada conduz a senescência 
celular induzida pelo conogene, e na sua 
ausência a proliferação persiste, 
colocando os melanócitos em risco de 
transformação para um melanoma. 
 
O melanoma metastático é resistente 
tanto à quimioterapia como à 
radioterapia. 
 
BASOCELULAR ESPINOCELULAR MELANOMA 
Metástase rara Tem potencial de 
metástase (< 
Tem 
potencial de 
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agressivo que em 
mucosas) 
metástase 
(espessura de 
Breslow) 
Neoplasia mais 
comum 
Segunda mais 
comum 
Menos 
comum 
Mutações na via 
Hedgehog/ Gene 
PTCH 
Gene p53 e RAS Gene p53, 
p16/INK4a, 
NRAS, RAS, 
BRAF 
Exposição solar 
na infância + 
imunossupressão 
+ defeitos 
hereditários 
(xerodermia 
pigmentosa) 
Exposição solar ao 
longo da vida + 
Imunosupressão 
(e outros) 
Gene 
herdado + 
exposição 
solar 
Pápulas peroladas 
com 
telangiectasias 
Pápula 
eritematosas e/ou 
nódulos 
queratinizados 
ABCD do 
Melanoma 
Tipo CBC 
superficial e tipo 
CBC Nodular 
X X 
Menos fatal Menos fatal Mais fatal 
Assintomático Assintomático Assintomátic
o + 
prurido/dor