Aula 1 Secreção Salivar atualizada.ppt

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Sistema Digestório
Prof. Julio Mignaco
Sala H2-026
jmignaco@bioqmed.ufrj.br
Bases Morfofuncionais e Bioquímicas Aplicadas à Farmácia II
BIOQUÍMICA DO TRATO GASTRINTESTINAL
*2017/2*
Livros e fontes recomendados:
Berne & Levi – Fisiologia (quanto mais novo, melhor!)
Guyton – Fisiologia (idem)
Margarida - Fisiologia (idem)
Devlin – Bioquímica - com correlações clínicas (muito resumido!)
Harper e cols. – Bioquímica (idem)
Farmacologia básica e clínica – Katzung
Internet (checar fontes), artigos, etc.
TGI e seus órgãos
É formado por um longo tubo musculoso, onde estão associados órgãos e glândulas que participam da digestão. 
Fornece continuamente água, eletrólitos e nutrientes ao organismo. 
1- movimento do alimento;
2- secreção de sucos digestivos e digestão;
3- absorção dos produtos digestivos, 
da água e de vários eletrólitos;
4- circulação do sangue pelos órgãos TGI
– transporte de substâncias absorvidas;
5- controle via SN e sistema hormonal.
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Hidrólise e Absorção de Nutrientes
A maioria dos componentes da dieta não podem ser absorvidos diretamente pelo organismo.
Isto ocorre somente após a digestão a moléculas menores.
DIGESTÃO
É a degradação mecânica e enzimática dos alimentos e a absorção dos produtos resultantes.
Hidrólise dos Nutrientes
A maior parte das enzimas digestivas são
 HIDROLASES,
que catalisam a quebra de ligações dos compostos através da entrada de uma molécula de H2O na reação.
O transporte secundário de íons através das membranas celulares, impelido pela força motriz do gradiente eletroquímico gerado e mantido pela Na+,K+-ATPase, favorece a formação de gradientes secundários e processos de secreção de eletrólitos e água. A taxa de secreção é modulada pelos diversos agonistas e antagonistas específicos em resposta às necessidades do TGI!!!!!
- - -
NaCl
↑ o gradiente osmótico
Mecanismo Básico de Secreção
Bombas e canais de membrana mantêm diferentes concentrações intra-
e extracelulares dos íons, formando e mantendo um gradiente eletroquímico
Plasma, LEC
Citosol
Mecanismo Básico de Secreção
Diversas células secretoras formam vesículas nas extremidades apicais (luminais), contendo substâncias que serão secretadas (enzimas, proteínas, glicoproteínas, etc.), em resposta a estímulos neuronais e/ou hormonais decorrentes da ingestão ou presença do alimento no TGI.
EXOCITOSE -via
↑[Ca+2] ou ↑[cAMP]
Hormônios e agonistas no TGI
*GIP = glucose-dependent insulinotropic peptide, antigamente peptídeo inibidor gástrico
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Principais Efeitos dos Hormônios do TGI
Anatomia geral do TGI
Corte transversal
Corte longitudinal, com destaque para o SNE
SNE: um “segundo cérebro”???
http://neurosciencestuff.tumblr.com/post/38271759345/gut-instincts-the-secrets-of-your-second-brain
http://www.scientificamerican.com/article/gut-second-brain/
http://www.nytimes.com/2005/08/23/health/23gut.html?pagewanted=all
http://www.psyking.net/id36.htm
Imunidade no TGI
Pontos de destaque do Sistema imune gastrintestinal:
É o maior reservatório de células imunes do corpo.
Organizado em:
Sítios imunes induzíveis—Placas de Peyer (PPs, intestino delgado), agregados linfóides (intestino grosso), e linfonodos mesentéricos (MLNs, ambas porções intestinais).
Sítios imunes efetores— Linfócitos da Lâmina Própria (LPLs) e Linfócitos IntraEpiteliais (IELs).
Antígenos são apresentados por várias vias a sítios induzíveis do TGI, incluindo a captação de antígenos luminais por células“M”especializadas.A “educação” das células-T é iniciada em sítios imunes induzíveis como osMLNs.
Sinais de endereçamento são transmitidos às células-T, provavelmente dentro dos sítios imunes induzíveis, após o que as células-T vão para a circulação sistêmica e retornam ao compartimento “efetor” do TGI para cumprir sua função imune.
Organização do sistema imune no TGI 
Retirado de http://www.prn.org/index.php/progression/article/hiv_1_gastrointestinal_galt_267
The effector compartment consists of lamina-propria lymphocytes and the IELs. M cells act as specific entry ports for antigen, facilitating the uptake of luminal antigens and their subsequent delivery to the initiation compartment of the organized lymphoid tissues, including the pps and the MLNs. Naive T cells activated in the PPs and MLNs upregulate expression of the integrin αEβ7, which interacts with MADCAM1, expressed on the endothelium of the intestinal-tissue HEVs, thereby facilitating homing to the mucosal effector compartments. The chemokine CCL25, which is produced by epithelial cells of the small intestine, is also involved in the migration of lymphocytes to the intestinal mucosa, and its receptor, CCR9, is expressed by almost all lymphocytes of the small intestine. The integrin αEβ7 is expressed by IELs and interacts with E-cadherin, which is expressed by the epithelial cells, facilitating tethering of the iels to the intestinal epithelium.
IELs indicates intraepithelial lymphocytes; PPs, Peyer’s patches; MLNs, mesenteric lymph nodes; MADCAM1, mucosal addressin cell-adhesion molecule 1; HEVs, high endothelial vessels; CCL25, cc-chemokine ligand 25.
From Cheroutre H, Madakamutil L. Acquired and natural memory T cells join forces at the mucosal front line. Nat Rev Immunol. Apr 2004;4(4):290-300.3 Adapted by permission from Macmillan Publishers Ltd.
Interações com a flora e com o conteúdo intestinal
TGI saudável = pessoa saudável!!!
Bacteroidetes e Firmicutes
Dois principais filos encontrados no intestino: Bacteroidetes e Firmicutes;
Aparentemente, quanto maior a proporção de Bacteroidetes, menor é a tendência a ganhar peso, ter colesterol aumentado, pressão alta, etc.;
Assim, tem ficado cada vez mais claro que a flora intestinal interage muito com nosso organismo através dos produtos secretados, alguns com ação aparentemente hormonal, e que estes agem na nossa fisiologia.
Secreção Salivar
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Abordagem
 Anatomia das glândulas salivares
 Funções, composição e produção da saliva
 Regulação da secreção
 Disfunções da secreção salivar
Glândulas e Secreção Salivares
	Mistura de secreção de três pares principais de glândulas extrínsecas (submandibulares, sublinguais e parótidas) conectadas à cavidade oral por ductos, e de inúmeras outras glândulas bucais.
*Pequenas glândulas intrínsecas encontradas sob a membrana mucosa de boca, lábios, bochechas e língua (secretam em taxa relativamente constante).
saladin, 2001
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As Glândulas Salivares
1- Submandibular: mista (70% do vol./dia)
Células serosas – saliva primária + α-amilase
*produção de enzimas
Células mucosas – mucina
*produção de muco
2- Parótida:
Células serosas - saliva primária + α-amilase (20% do vol./dia)
3- Sublingual:
Células mucosas (90%) – mucina (5% do vol./dia)
Células acinares
(serosa, mucosa ou sero-mucosa)‏
Células ductais
(intercalar, estriado
 e excretor)‏
Células mioepiteliais
localizadas nas terminações secretoras 
	A secreção produzida pelos ácinos é conduzida através dos ductos.
http://www.fisio.icb.usp.br/aulasfisio/cv2006/secrecao_salivar_robinson.ppt - Junqueira e Carneiro, 2001)‏
Histologia das Glândulas Salivares Mistas
Células mioepiteliais
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http://www.fisio.icb.usp.br/aulasfisio/cv2006/secrecao_salivar_robinson.ppt
Quando estimuladas pelo SNA (Parassimpático e Simpático), contraem-se, “ordenhando” os ácinos e promovendo a ejeção da saliva pré-formada 
(~gls. mamárias).
Células Mioepiteliais das Glândulas Salivares
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Células Mioepiteliais das Glândulas Mamárias
 A mama contém pequenos sacos feitos de células secretoras de leite (os alvéolos). 
 A prolactina faz com que estas células produzam leite. 
 Ao redor dos alvéolos existem células musculares, as células mioepiteliais, que se contraem e expulsam o leite para fora dos alvéolos. 
 A ocitocina provoca a contração dessas células musculares. 
 Pequenos tubos (ductos) levam o leite dos alvéolos para o exterior. Quando um bebê mama,impulsos sensoriais vão do mamilo para o cérebro (liberação de prolactina). 
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Características da Secreção Salivar
 É um líquido incolor, ligeiramente viscoso
 99,5 % de água, 0,5% de sólidos
 pH entre ~6,8 (basal) e ~7,4 (ativada)‏
 São produzidos aprox. 1500 mL/dia
Funções?
Em resposta, a parte anterior da hipófise na base do cérebro segrega prolactina. A prolactina vai através do sangue para a mama, fazendo com que as células secretoras produzam leite. Quanto mais o bebê suga, mais leite é produzido. Se o reflexo da ocitocina não funciona bem, o bebê pode ter dificuldade em receber leite. Pode se ter a impressão que as mamas deixaram de produzir leite. As mamas continuam a produzir leite, mas este não flui. 
‹#›
Funções da Saliva no TGI Superior e na Boca
 Limpeza mecânica de restos alimentares e bactérias
 Lubrificação das superfícies orais e do alimento 
 Facilitação da fala, mastigação e deglutição
 Formação do bolo alimentar para deglutição
 Proteção dos dentes e mucosa orofaríngea
 Neutralização de ácidos e dissolução de detritos
 Atividade antimicrobiana
 Dissolução de compostos (permite o paladar)‏
 Digestão inicial de amido e lipídios
 Limpeza esofagiana e tamponamento do ácido gástrico após refluxos normais.
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Funções da Saliva no TGI Superior e na Boca
 Limpeza mecânica de restos alimentares e bactérias
 Lubrificação das superfícies orais e do alimento 
 Facilitação da fala, mastigação e deglutição
 Formação do bolo alimentar para deglutição
 Proteção dos dentes e mucosa orofaríngea
 Neutralização de ácidos e diluição de detritos
 Atividade antimicrobiana
 Dissolução de compostos (permite o paladar)‏
 Digestão inicial de amido e lipídios
 Limpeza esofagiana e tamponamento do ácido gástrico após refluxos normais.
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Hipofunção das Glândulas Salivares
http://www.fisio.icb.usp.br/aulasfisio/cv2006/secrecao_salivar_robinson.ppt 
Complicações orais 
(Diabetes Mellitus)
(causa possível: degeneração neural)
Periodontites e gengivites
Hiposalivação (xerostomia)‏
Cáries
Candidíase
Síndrome da ardência bucal
Abcessos periodontais
Edentulismo (perda dos dentes) 
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Funções da Saliva no TGI Superior e na Boca
 Limpeza mecânica de restos alimentares e bactérias
 Lubrificação das superfícies orais e do alimento 
 Facilitação da fala, mastigação e deglutição
 Formação do bolo alimentar para deglutição
 Proteção dos dentes e mucosa orofaríngea
 Neutralização de ácidos e diluição de detritos
 Atividade antimicrobiana
 Dissolução de compostos (permite o paladar)‏
 Digestão inicial de amido e lipídios
 Limpeza esofagiana e tamponamento do ácido gástrico após refluxos normais.
Funções da Saliva no TGI Superior e na Boca
 Limpeza mecânica de restos alimentares e bactérias
 Lubrificação das superfícies orais e do alimento 
 Facilitação da fala, mastigação e deglutição
 Formação do bolo alimentar para deglutição
 Proteção dos dentes e mucosa orofaríngea
 Neutralização de ácidos e diluição de detritos
 Atividade antimicrobiana
 Dissolução de compostos (permite o paladar)‏
 Digestão inicial de amido e lipídios
 Limpeza esofagiana e tamponamento do ácido gástrico após refluxos normais
Saliva como Biomarcador
 Cárie
 Drogas (anti-doping)
 Câncer
 ...
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Cels serosas piramidias – secretoras de ptns, núcleo arredondado, acúmulo de RER no terço basal e pólo apical cheio de grânulos de secreção.
Cels mucosas – núcleo achatado próximo à base da célula, pouco RER e poucos grânulos
Composição?
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Composição da saliva presente na cavidade oral
<5x
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Evolução – por que uma saliva hipotônica???
A hipotonicidade da saliva reduz a ingestão de água salobra (e sal)!!! 
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Principais Componentes da Saliva
A α-amilase e a lisozima, uma enzima que hidrolisa mureína, servem provavelmente menos para a digestão e mais para o controle da flora bacteriana da boca.
As glândulas salivares produzem uma secreção contendo água e mucina (lubrificante), além de anticorpos e enzimas.
A α-amilase age sobre os polissacarídeos e uma lipase hidrolisa uma pequena porção das gorduras neutras (TAGs).
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Proteínas da Saliva
 Enzimas:
AMILASE SALIVAR: Inicia a hidrólise do amido e glicogênio da dieta, mas com ação limitada, já que é inativada pela acidez gástrica.
LACTOPEROXIDASE: ação antibacteriana; destrói microorganismos ao catalisar peróxido de oxigênio.
LISOZIMA: tem ação antibacteriana. A enzima hidrolisa peptidoglicanos da parede bacteriana, principalmente em bactérias Gram-positivas, clivando a ligação entre o ácido N-acetilmurâmico e N-acetilglicosamina.
 Proteínas ricas em Prolina (PRPs):
 Ex. MUCINAS: capacidade de formar uma pseudomembrana (muco) sobre superfícies; têm função protetora; mantém a saliva supersaturada com fosfato e cálcio junto com estaterinas e histatinas, sequestram taninos da dieta, ligam a Streptococci reduzindo incidência de cáries.
 Proteínas Aromáticas:
GUSTINA, que acentua o paladar.
ESTATERINA, que produz remineralização e evita a precipitação ou cristalização de sais de fosfato de cálcio supersaturado nos ductos salivares. 
HISTATINA, que liga-se à hidroxiapatita; idem acima
LACTOFERRINA, que retarda o crescimento bacteriano.
ALBUMINA (albumina glicada – teste p/ DM?).
 Imunoglobulinas (IgA)‏
A Multifuncionalidade da Saliva
“Famílias”
salivares
Anti-
Bacteriana
Tampona-mento
Digestão
Minerali-
zação
Lubrifica-
ção e visco-
elasticidade
proteção
tecidual
Anti-
fúngico
Anti-
Viral
Anidrases carbônicas,
Histatinas
Amilases,
Mucinas, Lipase
 lingual
Cistatinas,
Histatinas, 
Proteínas ricas
em Prolina (PRP) e Estaterinas
Mucinas, 
estaterinas
Amilases,
Cistatinas, Mucinas, 
Proteínas ricas-em-Prolina
(PRP), Estaterinas
Histatinas
Cistatinas,
Mucinas
Amilases, Cistatinas,
Histatinas, Mucinas,
Peroxidases
adapted from M.J. Levine, 1993
http://www.umich.edu/~bmsteach/lopatin/salivarygland/lectures/download/Chem_Comp_&_Funct.pptt
O pH e as concentrações de cálcio e fosfato salivares alteram a composição do esmalte 
Cáries são resultado de inúmeros ciclos de desmineralização/remineralização onde, ao longo do tempo, a desmineralização prevalece.
Fluoroapatita é menos solúvel que hidroxiapatita, logo é mais resistente à desmineralização ácida
Colonização da superfície dental e formação de biofilmes
A superfície dentária é coberta por uma película de proteínas e lipídios, incluindo a glicoproteína aglutinina salivar. A película é reconhecida pelas colonizadoras primárias (Streptococcus oralis, Streptococcus mitis, Streptococcus gordonii e Streptococcus sanguis) que expressam receptores para essa proteína. Outras bactérias colonizam de modo espaço-temporal como mostrado, usando receptores e adesinas para eventualmente formar a placa dentária. Reproduzido de Bakaletz, 2004, Nature Reviews Microbiology.
Em ambiente cariogênico, a presença de flúor melhora a remineralização e previne a desmineralização subsequente
http://www.dentalcare.com/en-US/dental-education/continuing-education/ce410/ce410.aspx?ModuleName=coursecontent&PartID=2&SectionID=1
Cálculos salivares??!!! - Sialolitíase
Causados por fatores tais como desidratação, anomalias no metabolismo de cálcio, fluxo salivar reduzido, alterações no pH salivar, ou solubilidade alterada de cristalóides.
De que forma a saliva é produzida?
Secreção Salivar e Eletrólitos
ductos estriados e secretórios
← Ductos são impermeáveis à água – volume constante
Saliva Primária contendo amilase, mucinas, e outras proteínas.
Secreção isotônica (níveis de Na+, K+, Cl- e, possivelmente, HCO3- similares ao plasmático)
Modificação do conteúdo iônico
Reabsorção de Na+
Reabsorção de Cl-
Secreção de K+
Secreção de HCO3-
SALIVA
↓ [NaCl]
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Formação da Saliva
O processo secretor inicia-se nas células acinares (ou ácinos) que formam a saliva primária
(fluido isotônico ao plasma) 
Posteriormente, nos ductos,ocorrem os processos de
reabsorção de Na+ e Cl- 
e 
secreção de K+ e de HCO3-, 
resultando na saliva secundária 
(fluido hipotônico e menos ácido).
↓ [NaCl]
Secreção Salivar e Eletrólitos
Taxa de secreção
Secreção Salivar e Eletrólitos
A concentração dos eletrólitos é dependente do ritmo de secreção salivar.
Para taxas muito baixas de secreção, a solução é mais ácida, com [K+] maior que a concentração plasmática.
Para taxas de secreção muito maiores, [Na+] e [Cl-] estarão aumentados!. [HCO3-] pode exceder a concentração plasmática, e o pH da saliva tende a valores mais alcalinos.
Afinal, como é produzida a saliva?
Mecanismo da Secreção Salivar: NKCC
O transporte assimétrico de íons pela Na+/K+/ATPase forma o gradiente eletroquímico da célula.
Quando ocorre estímulo para salivação, o transportador tríplice
Na+/K+/2Cl- (NKCC) é ativado.
- - -
O Na+ é dirigido (por via paracelular) para o lúmen das glândulas (↑[Cl-]) via junções.
NaCl
↑ o gradiente osmótico
Com o estímulo, a permeabilidade a Cl- na membrana basolateral aumenta, ↑[Cl-] no lúmen, tornando-o eletricamente negativo.
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Mecanismo da Secreção Salivar: canais, bombas e trocadores
*CA – Anidrase carbônica
MEMBRANA BASOLATERAL 
MEMBRANA 
APICAL/LUMINAL
CÉLULAS ACINARES
Mecanismo da Secreção Salivar: outros trocadores de Cl-
Quando a secreção é estimulada, o 
trocador de ânions HCO3-/Cl- também é ativado devido ao aumento da atividade da CA (↑[HCO3-]).
Assim ↑[Cl-] e ↑[HCO3-] intracelulares, o que eleva a saída de ambos para o lúmen.
↑ Produção de SALIVA!!!
*CA – Anidrase carbônica
O canal de Cl- tem preferência por Cl-, mas pode também pode secretar HCO3- para o lúmen
SALIVA
O trocador H+/Na+ retira H+ excedentes das células vindos da reação da CA. 
Trocar gráfico
‹#›
E como a água chega à saliva?
A água pode chegar por duas vias:
Através de aquaporinas
Através das junções ocludentes
 Com o fim de dissipar o gradiente osmótico de NaCl!!!
Necessárias para a saída
de água nos ácinos!!!
Aquaporinas na Secreção Salivar
Mecanismo da Secreção Salivar: NKCC
O transporte assimétrico de íons pela Na+/K+/ATPase forma o gradiente eletroquímico da célula.
Quando ocorre estímulo para salivação, o transportador tríplice
Na+/K+/2Cl- (NKCC) é ativado.
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O Na+ é dirigido (por via paracelular) para o lúmen das glândulas (↑[Cl-]) via junções.
NaCl
↑ o gradiente osmótico
Com o estímulo, a permeabilidade a Cl- na membrana basolateral aumenta, ↑[Cl-] no lúmen, tornando-o eletricamente negativo.
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Qual a importância fisiológica do canal de cloreto/bicarbonato CFTR?
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Chile nega a jovem de 14 anos pedido para morrer (publicado em 02/2015)*
O governo do Chile rejeitou o pedido de eutanásia feito pela adolescente Valentina Maureira, de 14 anos, que sofre de fibrose cística, uma doença hereditária e degenerativa que afeta seus pulmões, fígado e pâncreas.
De seu leito no hospital, Valentina gravou e publicou na internet um vídeo pedindo à presidente chilena, Michelle Bachelet, que autorizasse a aplicação de uma injeção letal.
"Peço com urgência para falar com a presidente, porque estou cansada de viver com esta doença e ela pode autorizar a injeção para que eu durma para sempre", disse Valentina em vídeo publicado em seu perfil no Facebook na noite de domingo. A mesma doença matou seu irmão mais velho aos seis anos de idade e, há menos de um mês, um amigo e companheiro de hospital.
http://www.bbc.co.uk/portuguese/noticias/2015/02/150226_chile_apelo_hb
*Valentina sucumbiu à doença em 14/05/2015
Provoca inflamação e danos aos tecidos pulmonares e maior suscetibilidade a infecções bacterianas. 
O gene mutado codifica a proteína CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) em formas disfuncionais, resultando na produção de pouco fluido e muco viscoso e pegajoso que se acumula nos dutos e alvéolos. 
Isto leva a infecções pulmonares recorrentes, obstrução dos dutos pancreáticos, prejuízo nas funções digestivas, e aumento da incidência de pancreatite. 
Patologia da Fibrose Cística: CFTR
A fibrose cística é uma doença hereditária que afeta os epitélios e glândulas secretoras de fluido e muco (exócrinas), afetando principalmente pulmões, fígado, pâncreas e intestino 
(Medline Plus, 2009). 
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Participação e Regulação do Canal de Cl-: CFTR
célula 
epitelial secretora
Reproduzido de Schultz et al., Physiological Reviews 79, s109-s144, 1999.
CFTR
Cystic Fibrosis 
Transmembrane 
Conductance Regulator
A disfunção deste canal impede a produção eficiente de saliva (e diversas outras secreções!!!).
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Participação e Regulação de Diferentes Canais de Cl-
célula 
epitelial secretora
Reproduzido de Schultz et al., Physiological Reviews 79, s109-s144, 1999.
CFTR
Cystic Fibrosis 
Transmembrane 
Conductance Regulator
~30%
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Gene e Estrutura do CFTR (mutações recessivas)
A produção e acesso das secreções digestivas (necessários para a digestão dos alimentos) no intestino delgado fica prejudicada, (bem como a produção de saliva, secreção pancreática, suor...).
Isto prejudica a absorção intestinal de gorduras e proteínas, além de prejudicar a absorção de vitaminas essenciais. 
Mutações:
 stop codon
 enovelamento (degradação, 
sítio regulatório)
 condutância
 splicing
 turnover
http://runkle-science.wikispaces.com/Cystic+Fibrosis
Classes de mutação do CFTR
Reiterando: deficiências no CFTR prejudicam a produção da parte aquosa de praticamente todas as secreções do nosso organismo!!! Incidência de casos é 1:4000 (nos EUA), e a expectativa de vida era de 37,8 anos em 2008.
Normal (fl. baixo):
- reabsorção de sal
- suor hipotônico
CFTR em Glândulas Sudoríparas
↑ [NaCl]
Fibrose Cística:
CFTR↓↓
A reabsorção de Cl- fica comprometida, assim como a reabsorção de Na+. 
Suor ~isotônico, 
logo epiderme mais salgada (~ fluxo alto).
Normal (fluxo alto):
↓ absorção de Na+ e Cl- 
A secreção é naturalmente lenta (~ glândulas salivares), e parte destes íons não é reabsorvido e, portanto, é eliminado no suor.
↓ [NaCl]
Contudo, novas descobertas são feitas...
TMEM16a é um Canal de Cloreto Ativado por Ca2+ (CaCC), fisicamente diferente,
mas funcionalmente relacionado ao CFTR – cenas dos próximos capítulos? ORCC ?
O “knock out” do TMEM16a reduz drasticamente a produção de saliva em camundongos, e sua deficiência provoca o mesmo em humanos. 
Mecanismo da Secreção Salivar Primária: Resumindo...
canais de H2O: AQP-5
A secreção de saliva primária nas células acinares é o resultado do 
transporte transcelular do Cl- e HCO3-.
Cl- é ativamente levado para dentro das células (transporte ativo secundário) a partir da corrente sanguínea (+) através do 
co-transportador tríplice Na + /K + /2Cl-.
Mecanismo da Secreção Salivar: Resumindo...
canais de H2O: AQP-5
Cl- e HCO3- sáo secretados para o lúmen via 
canal de ânions Cl-/HCO3-.
Isto resulta em um potencial transepitelial negativo no lúmen, que dirige paracelularmente Na+ para o lúmen.
Efeito Osmótico: H2O também segue passivamente.
SALIVA PRIMÁRIA
Nos dutos ocorre a modificação da COMPOSIÇÃO iônica da saliva (Saliva secundária)
http://www.zuniv.net/physiology/book/chapter22.html
MEMBRANA APICAL DOS DUCTOS
Ao menos 3 trocadores: Na+/H+(*), K+/H+ e Cl-/HCO3-.
A saliva primária é modificada nos dutos excretores, produzindo a saliva secundária.
Nos ductos salivares, Na+ e Cl- são reabsorvidos, e K+ e HCO3- (este dependente da anidrase carbônica) são secretados para dentro do lúmen.
Assim, a saliva se torna HIPOTÔNICA.
Fluxo de saliva
* Ainda há dúvidas se canal de Na+ ou trocador Na+/H+
Secreção Salivar e Eletrólitos
A ritmos máximos de secreção, as glândulas salivares podem secretar até 1 mL/min por grama de tecido, isto é, o próprio peso por minuto. 
Desidratação
Resultado: 0,5 – 1,5 L/dia
Secreção Salivar e Eletrólitos
A alta [HCO3-] resulta num pH~7, que é ótimo para a digestão catalisadapela 
α-amilase salivar.
A 0,5 mL/min, 95% da taxa são secretados pela glândula PARÓTIDA (saliva serosa) e pela glândula SUBMANDIBULAR (saliva rica em mucina).
O restante origina da glândula sublingual e de glândulas da mucosa oral.
Taxa de Secreção
Entretanto, se a taxa de secreção aumenta muito, a composição (osmolaridade) da saliva secundária se torna similar à da saliva primária (~plasma), pois a taxa de transporte dos canais/trocadores dos dutos é insuficiente nessas condições.
Abordagem
 Anatomia das glândulas salivares
 Funções, composição e produção da saliva
 Regulação da secreção
 Disfunções da secreção salivar
Estímulo para Salivação
80-90% da produção diária corre por estímulos durante a alimentação (paladar, olfação e forças mastigatórias)‏
baixa secreção durante o sono 
halitose - ↑ crescimento de bactérias (compostos sulfurados)
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Reflexos Incondicionados x Condicionados
Incondicionados:São aqueles que estimulam a salivação sem que haja o aprendizado (p. ex., apresentação de comida a um indivíduo faminto).
http://nobelprize.org/medicine/laureates/1904/pavlov-bio.html
O médico russo Ivan Petrovich Pavlov (1849 - 1936) percebeu que a apresentação de alimento desencadeava, em cães famintos, um reflexo natural de salivação. 
Condicionados: São aqueles que necessitam de experiência prévia, repetitiva e associativa entre alimentação e olfação/visão.
A associação sistemática entre a apresentação de alimento e o barulho de uma campainha, provoca, depois de um certo tempo, o reflexo condicionado, ou seja, o som da campainha já é suficiente para desencadear a salivação no cão faminto. 
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Reflexos Incondicionado x Condicionado
http://nobelprize.org/medicine/laureates/1904/pavlov-bio.html
São aqueles que necessitam de experiência prévia, repetitiva e associativa entre alimentação e olfação/visão.
A associação sistemática entre a apresentação de alimento e o barulho de uma campainha, provoca, depois de um certo tempo, o reflexo condicionado, ou seja, o som da campainha já é suficiente para desencadear a salivação no cão faminto. 
Pavlov recebeu o Prêmio Nobel de Fisiologia e Medicina, em 1904, por suas pesquisas.
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Reflexo Condicionado
Ex: uma criança lactente não reage (salivando) como um adulto.
São aqueles que necessitam de experiência prévia, repetitiva e associativa entre alimentação e olfação/visão.
A associação sistemática entre a apresentação de alimento e o barulho de uma campainha, provoca, depois de um certo tempo, o reflexo condicionado, ou seja, o som da campainha já é suficiente para desencadear a salivação no cão faminto. 
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Inervação e Estímulo da Secreção Salivar
	As glândulas salivares são inervadas pelo sistema nervoso autônomo.
SIMPÁTICO – aumento de secreções por causar contrações na musculatura lisa (transitório).
PARASSIMPÁTICO – promove um aumento do fluxo sanguíneo para as glândulas, importante para promover secreções (persistente).
Controle da Secreção Salivar: Mediadores
SNA SIMPÁTICO
Noradrenalina (Norepinefrina/NORA)
SNA PARASSIMPÁTICO 
Acetilcolina (Ach) e VIP (peptídeo intestinal vasoativo)
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Controle da Secreção Salivar: NOREPINEFRINA
Norepinefrina
Estimula a secreção da saliva altamente viscosa (↑[mucina]) via adrenoreceptores β2 e AMPc.
VIP 
(peptídeo intestinal vasoativo)
Estimula o relaxamento de músculo circular e vascular do TGI e também ↑ [AMPc] nos ácinos.
Controle da Secreção Salivar: ACETILCOLINA
Acetilcolina
Estimula o ↑ [Ca2+] citosólico das células acinares via 
receptores colinérgicos M1 e IP3.
↑ a condutividade dos canais de ânions do lúmen, resultando na produção de saliva (menos viscosa) e no aumento da exocitose das enzimas salivares. 
Controle da Secreção Salivar: ACETILCOLINA
Acetilcolina
Estimula a contração das células mioepiteliais ao redor dos ácinos via receptores colinérgicos M3.
Ejeção da saliva pré-formada.
Fig. 32-7 The cellular mechanisms whereby norepinephrine (Norepi), acetylcholine (ACh), and substance P evoke salivary secretion. Norepinephrine acting onα-adrenergic receptors, acetylcholine, and substance P increases intracellular Ca2+. Norepinephrine acting on β-adrenergic receptors increases intracellular levels of cyclic AMP (cAMP). Effectors that increase cellular cAMP elicit a primary secretion that is richer in amylase than is the secretion evoked by agents that increase intracellular Ca2+. Substances that increase intracellular Ca2+ produce a greater volume of acinar cell secretion than do agonists that increase intracellular cAMP. (From Peterson OH. In Johnson RL, editor: Physiology of the gastrointestinal tract, New York, 1981, Raven Press.) Berne et al, 2004
Parassimpático
Simpático
H2O
canais de H2O : AQP-5
secreção maior em volume!
secreção mais viscosa!
VIP
Mecanismos celulares de estimulação da secreção salivar nos ácinos
Cystic Fibrosis (CF) or Mucoviscidosis is a dangerous genetic disorder that causes severe lung damage and affects digestion. CF affects the movement of salt (Sodium Chloride) into and out of the cells that produce mucus, sweat, saliva, and digestive juices. The defective gene causes the secretions to become thick and sticky instead of thin and slippery. The secretions then begin to clog up the lungs, ducts, tubes, and passageways. The mucus clogs up the lungs, causing respiratory failure and breeding ground for bacteria to grow. This leads to repeated lung infections that can cause serious damage to the lungs. The secretions can also block areas in the pancreas so the digestive fluids can not travel to the small intestine, where they are needed to break down food. The intestines cannot absorb fats and proteins fully. The secretions also prevent the body from absorbing key vitamins.
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Controle da secreção salivar (de novo!!!)
DOI
10.1007/978-3-540-29678-2_5202
Salivary Secretion Control – Gunar Tobin – Springer Verlag 2009
DOI10.1007/978-3-540-29678-2_5202
Controle da Secreção Salivar: ACETILCOLINA
Acetilcolina
Estimula o aumento da produção de calicreína pelas células epiteliais da glândula salivar. 
Calicreína é uma protease que cliva a alfa-2-globulina, formando bradicinina (um nonapeptídeo:-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg). 
Bradicinina e VIP apresentam potente ação vasodilatadora e, por isso, estimulam a dilatação dos vasos das glândulas salivares.
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Resumindo tudo visualmente...
Processo integrado e resumido da regulação da secreção salivar e os transportadores envolvidos
Secreção primária
Primária + secundária
Abordagens
 Anatomia das glândulas salivares
 Funções, composição e produção da saliva
 Regulação da secreção
 Disfunções da secreção salivar
Fisiopatologia
  Redução na produção de saliva (hipopsialose): 
- Xerostomia congênita 
	- Síndrome de Sjögren: atrofia adquirida das glândulas
 	(exocrinopatia auto-imune; infiltração linfocitária; radioterapia) 
- Diabetes do tipo I (neuropatia; ↑ EROS na hiperglicemia)‏
http://www.fisio.icb.usp.br/~cassola/nutricao/secrsalivar_deglu.html Cassola, ICB/USP
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Fisiopatologia
  Modificação da composição da saliva
- Fibrose cística (obstrução dos ductos/canais CFTR):
	elevação da concentração de Ca2+, proteínas e solutos.
- Doença de Addison (insuficiência adrenocortical): 
	elevação na concentração salivar de Na+
- Síndrome de Cushing e hiperaldosteronismo primário: 
	redução na concentração salivar de Na+
- Digitálicos: inibição da Na,K-ATPase e
	aumento da concentração de Ca2+ e K+ na saliva
 
- Diuréticos de alça (Lasix): 
provocam inibição do NKCC1 e consequentemente
	redução da produção de saliva
http://www.fisio.icb.usp.br/~cassola/nutricao/secrsalivar_deglu.html Cassola, ICB/USP
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Drogas Diuréticas:
Inibem NKCC
Aprende-se que um sinal está relacionado à comida.
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Drogas Diuréticas: FUROSEMIDA x NKCC2
Aproximadamente 25% do NaCl filtrado é reabsorvido na alça ascendente (TAL) viacotransportador apical NKCC2 (inibido pelos diureticos de alça), organizado em paralelo com o canal apical de K+ ROMK para assegurar a reciclagem de K+ e a voltagem positiva do lumen. Devuyst, Nature Genetics 40, 495 - 496 (2008).
Rim 
(redução da reabsorção de 
Na+, K+ e Cl-)
Glândula Salivar
(redução da secreção salivar)
A inibição do NKCC1 por furosemida
pode provocar surdez por impedir
a formação da endolinfa que banha a cóclea!!!
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anti-colinérgicos
anti-adrenérgicos
anti-depressivos
anti-psicóticos
ansiolíticos
sedativos
anti-histamínicos
anti-parkinsonianos
anti-hipertensivos
diuréticos
anti-espasmódicos
anti-prostáticos
mio-relaxantes
anti-inflamatórios não esteroidais
analgésicos
vasodilatadores
anti-acne
anti-lipemicos
anti-eméticos
anti-diarreicos
antibióticos
anti-epiléticos
anti-ulcerosos
vitaminas
Douglas-Cisternas, 2004
Relação de algumas drogas que afetam a salivação
Como tratar a hiposalivação?
Disfunções podem ser produzidas por radioterapia, doença auto-imune (Sindrome de Sjögren), idade, fármacos...
Tratamentos básicos:
1- Uso de géis tópicos (mimetizam saliva)
2- Uso de agonistas de salivação
 Ingredientes do géis orais tópicos
Poliglicerilmetacrilato 
 (agente humectante)
Lactoperoxidase (antibacteriano)
Glicose Oxidase (antibacteriano)
Lisozima (antibacteriano)
 Uso farmacológico de agonistas de secreção salivar
Pilocarpina
Cevimeline (Evoxac)
Betanecol
Pilocarpina (fonte: Wikipedia)
A pilocarpina é um alcalóide extraído das folhas do jaborandi (Pilocarpus microphyllus), uma planta brasileira conhecida há tempos pelos índios tupi-guaranis, que tiravam proveito de suas propriedades sudoréticas. Trata-se de um agonista muscarínico), uma planta brasileira conhecida há tempos pelos índios tupi-guaranis, que tiravam proveito de suas propriedades sudoréticas. Trata-se de um agonista muscarínico hidrolisado lentamente, sem efeitos nicotínicos. A pilocarpina é usada como miótico e no tratamento do glaucoma), uma planta brasileira conhecida há tempos pelos índios tupi-guaranis, que tiravam proveito de suas propriedades sudoréticas. Trata-se de um agonista muscarínico hidrolisado lentamente, sem efeitos nicotínicos. A pilocarpina é usada como miótico e no tratamento do glaucoma, empregada na forma de colírio. Tem como efeito colateral a contração da íris, diminuindo a visão periférica e percepção de claridade de sua visão.
É possível que a pilocarpina possua efeitos psicoativos, o que ainda não foi bem elucidado.
A pilocarpina é um eficiente antídoto contra envenenamentos por atropinas, ou Belladonna, a ser administrada via intravenosa sob auxílio médico especializado.
Seu emprego para combater a xerostomia, comum causa do mau-hálito, é ainda incipiente, porém muito promissor.
Pilocarpina HCl
Pode levar 2-3 meses para demonstrar eficácia.
Efeitos colaterais diversos (suor, diarréia, palpitações, hipotensão, etc.).
Deve ser evitado em pacientes com glaucoma de ângulo fechado, asma severa, e doenças pulmonares.
Pilocarpina HCl (Salagen - Novartis) Tabletes 5 mg
Disp: 21 tabletes
Posologia:	Tomar 1 tablete 1/2 hora antes das refeições. Dose pode ser alterada para 2 tabletes.
Alguns autores recomendam 1 tablete de pilocarpina 4-5x ao dia.
Solução de Pilocarpina HCL 1 mg/mL
Disp: 100 mL
Dose: 1 colher de chá (5 mL).
 Agonistas de secreção salivar
Cevimeline (Evoxac) – parasimpaticomimético e agonista muscarínico com particular efeito nos receptores M3
Cápsulas de 30 mg
Disp: 21 tabletes
Dose: Tomar 1 tablete.
 Agonistas de secreção salivar
Betanecol: O betanecol é um medicamento parassimpaticomimético do tipo éster de colina que atua como um agonista seletivo dos receptores muscarínicos do sistema nervoso parassimpático, especificamente a nível do receptor muscarínicoBetanecol: O betanecol é um medicamento parassimpaticomimético do tipo éster de colina que atua como um agonista seletivo dos receptores muscarínicos do sistema nervoso parassimpático, especificamente a nível do receptor muscarínico do tipo M3, sem que tenha efeitos sobre os receptores nicotínicos. Diferente do neurotransmissor acetilcolinaBetanecol: O betanecol é um medicamento parassimpaticomimético do tipo éster de colina que atua como um agonista seletivo dos receptores muscarínicos do sistema nervoso parassimpático, especificamente a nível do receptor muscarínico do tipo M3, sem que tenha efeitos sobre os receptores nicotínicos. Diferente do neurotransmissor acetilcolina, o betanecol não é hidrolisado pela enzima acetilcolinesterase e, portanto, seus efeitos tem um período mais longo de duração. (Fonte: Wikipedia)
Betanecol: tabletes 25 mg
Disp: 30 tabletes
Dose: Tomar 1 tablete até 5x dia.
 Agonistas de secreção salivar
Atropina – produzida por plantas da família das Solanaceas (e.g. Atropa belladona). Age como antagonista muscarínico, tem diversos efeitos colaterais, atravessa a barreira hematoencefálica;
Escopolamina – produzida por plantas do gênero Scopolia (família Solanaceae). Efeitos similares à atropina. É o princípio ativo do Buscopan;
Glicopirrolato – composto sintético, derivado de amina quaternária, ação análoga à atropina, não atravessa a BHE.
 Antagonistas de secreção salivar
Atropina (antagonista colinérgico) é usada em oftalmologia para provocar dilatação das pupilas!
Atropina age relaxando
o músculo circular
FIM
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Fig 1 - Cl–-dependent secretion model. Acinar cell secretion model based on the entry of Cl– across the basolateral membrane mediated by a Na+/K+/2Cl– cotransporter and the paired Na+/H+ and Cl–/HCO3– exchangers. Cl– exit across the apical membrane via a Cl– channel. Acinar cells are homogeneous, therefore the different transport elements are spread out for clarity, but all occur in each cell. Melvin et al., 2005
Na+
Cl-
K+
HCO3-
Célula Acinar
hipo
H2O
canais de H2O: AQP-5
Mecanismos secretores dependentes do movimento transepitelial do Cloreto
Na+, Cl- e HCO3- iso
Corrente sanguínea (+)
Lúmen (-)
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http://www.mfi.ku.dk/ppaulev/chapter22/images/22-7.jpg
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Furosemida,
Bumetamida, etc.
http://www.mfi.ku.dk/ppaulev/chapter22/images/22-7.jpg
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Reproduzido de J.K.M. Aps, L.C. Martens / Forensic Science International 150 (2005) 119–131
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Secreção de Água e Eletrólitos
Recrutamento de íons positivos
Estimulação nervosa
Secreção de íons cloreto no interior da célula
Pressão hidrostática e do volume
Liberação de água, eletrólitos e substâncias orgânicas para o lúmen da glândula.
Força osmótica - puxa água
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