CAP. 6 - Síndrome da Imunodeficiência adquirida

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segunda-feira, 6 de outubro de 2014
Síndrome da Imunodeficiência adquirida (SIDA) 
Resumo 
A Aids é uma doença causada pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), um retrovírus, e 
caracteriza-se por profunda imunossupressão que leva a infecções oportunistas, neoplasias 
secundárias e manifestações neurológicas.
☞ Epidemiologia 
★ Homens homossexuais e bissexuais → mais de 50% dos casos; Usuários de drogas intravenosas 
→ 20% dos indivíduos; Hemofílicos → 0,5% dos casos; Receptores de sangue e componentes do 
sangue → 1%; Contactantes heterossexuais → 30%.
★ As três principais vias de transmissão são contato sexual, inoculação parenteral e passagem do 
vírus de mães infectadas para seus recém-nascidos. A transmissão viral ocorre de dois modos: (1) 
inoculação direta nos vasos nos quais se abriram brechas por trauma e (2) infecção das células 
dendríticas ou CD4+ no interior da mucosa. As mães infectadas podem transmitir a infecção ao seu 
filho por três vias: (1) intraútero por propagação transplacentária, (2) durante o parto através de um 
canal de parto infectado e (3) depois do nascimento, por ingestão de leite materno.
☞ Etiologia: propriedades do HIV.
• O HIV-1 é o tipo mais comumente associado à Aids nos Estados Unidos, Europa e África Central, 
enquanto que o HIV-2 causa uma doença semelhante principalmente no oeste da África e na Índia.
☞ Estrutura do HIV
• O vírion do HIV-1 é esférico e contém um centro eletrodenso e em 
forma de cone cercado por um envoltório lipídico derivado da 
membrana celular do hospedeiro. O centro do vírus contém (1) a 
proteína p24 maior da cápside; (2) a proteína p7/p9 da cápside; (3) 
duas cópias do RNA genômico; e (4) as três enzimas virais 
(protease, transcriptase reversa e integrase). 
• O p24 é o antígeno viral mais facilmente detectado e é alvo para os anticorpos usados para o 
diagnóstico da infecção pelo HIV. O centro viral é cercado por uma proteína de matriz chamada 
p17, que se situa sob o envelope do vírion. Salpicando o envelope viral estão duas glicoproteínas 
virais, gp120 e gp41, que são críticas para a infecção das células pelo HIV. 
• O genoma do RNA do HIV-1 contém os genes gag, pol e env, que são típicos dos retrovírus. Os 
produtos dos genes gag e pol são traduzidos inicialmente em grandes proteínas precursoras que 
são clivadas pela protease viral, produzindo as proteínas maduras. Os agentes anti-HIV-1 
inibidores da protease altamente eficazes impedem a montagem viral, inibindo a formação de 
proteínas virais maduras. Além destes três genes retrovirais padrão, o HIV contém vários outros 
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genes acessórios, incluindo tat, ver, fiv, nef, vpr e vpu, que regulam a síntese e a montagem de 
partículas virais infecciosas e a patogenicidade do vírus.
• A análise molecular de diferentes isolados de HIV-1 mostra grande variabilidade. Isso dificulta a 
criação de uma vacina com antígeno único. O HIV-1 pode ser dividido em três subgrupos: M 
(maior), O (extremo), e N (nem M nem O). 
☞ Patogenia da infecção pelo HIV e da AIDS: 
• Os dois alvos principais da infecção pelo HIV são o sistema imune e parte do SNC.
• Eles infectam os linfócitos T CD4, causando comprometimento dos linfócitos T auxiliares 
sobreviventes. Além disso, também são alvos os macrófagos e as células dendríticas. 
 ★ Ciclo de vida:
• O ciclo de vida do HIV consiste em infecção de células, integração do provírus ao genoma das 
células do hospedeiro, ativação da replicação viral e produção e liberação dos vírus infecciosos.
• O envelope do HIV contém duas glicoproteínas, gp120 da superfície, fixada de modo não 
covalente a uma proteína transmembrana, gp41. A etapa inicial da infecção é a ligação da 
glicoproteína gp120 do envelope a moléculas CD4. Esta ligação leva a uma alteração de 
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conformação que resulta na formação de um novo sítio de reconhecimento na gp120 para os 
correceptores CCR5 ou CXCR4. A ligação aos correceptores induz mudanças de conformação em 
gp41, as quais resultam na exposição de uma região hidrofóbica, chamada peptídeo de fusão, na 
extremidade de gp41. Este peptídeo se insere na membrana celular das células-alvo (p. ex., 
linfócitos T ou macrófagos), levando à fusão do vírus com a célula do hospedeiro.
★ Replicação viral :
• Uma vez incorporado, o genoma do RNA do vírus sofre transcrição reversa, levando à síntese de 
DNA complementar com dupla fita (DNAc; DNA proviral). Nos linfócitos T em repouso, o DNAc do 
HIV pode continuar no citoplasma em uma forma epissomal linear. 
• Nos linfócitos T que estão dividindo-se, o DNAc torna-se circular, entra no núcleo e é então 
integrado ao genoma do hospedeiro. Depois desta integração, o provírus pode ficar em silêncio 
por meses ou anos, uma forma de infecção latente. Alternativamente, o DNA proviral pode ser 
transcrito, com a formação de partículas virais completas que brotam da membrana celular. Tal 
infecção produtiva, quando associada a extenso brotamento viral, leva à morte das células 
infectadas.
• In vivo, o HIV infecta os linfócitos T de memória e ativados, mas não é eficiente em infectar 
produtivamente os linfócitos T naive (não ativados).
• Além disso, o TNF e outras citocinas produzidas por macrófagos ativados também estimulam a 
atividade de NF-κB e, deste modo, levam à produção de RNA do HIV. Assim, parece que o HIV 
tem sucesso quando os linfócitos T e macrófagos do hospedeiro são ativados fisiologicamente 
(“subversão partindo de dentro”). As pessoas infectadas pelo HIV têm aumento do risco de 
exposição recorrente a outras infecções, o que leva a aumento da ativação dos linfócitos e 
produção de citocinas proinflamatórias. Estes, por sua vez, estimulam ainda mais a produção do 
HIV, a perda adicional de linfócitos T CD4+ e mais infecção.
★ Mecanismo de imunodeficiência na infecção pelo HIV :
• Até certo ponto, o sistema imune pode substituir os linfócitos T que morrem e, por isso, a taxa de 
perda de linfócitos T pode parecer enganosamente baixa, mas, à medida que a doença evolui, a 
renovação de linfócitos CD4+ não consegue se equipar à perda destas células. Possíveis 
mecanismos pelos quais o vírus mata diretamente as células infectadas incluem aumento da 
permeabilidade da membrana plasmática associada ao brotamento de partículas virais a partir das 
células infectadas e replicação do vírus, interferindo com a síntese de proteínas.
• Também pode ocorrer a perda de precursores imaturos dos linfócitos T CD4+, seja por infecção 
direta das células progenitoras tímicas ou por infecção de células acessórias que secretam 
citocinas essenciais para a maturação de linfócitos T CD4+. “Os defeitos relatados incluem uma 
redução da proliferação de linfócitos T induzida por antígenos, uma diminuição das respostas tipo 
TH1 relativamente ao tipo TH2, defeitos de sinalização intracelular e muitos mais. A perda de 
respostas TH1 resulta em profunda deficiência a imunidade celular, levando a aumento da 
suscetibilidade a infecções por vírus e outros micróbios intracelulares.
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★ Infecção das células não T pelo HIV :
• Semelhantemente aos linfócitos T, a maioria dos macrófagos infectados pelo HIV é encontrada nos 
tecidos, e o número de monócitos do sangue infectados pelo vírus pode ser baixo.
• Embora seja necessária divisão celular para a replicação da maioria dos retrovírus, o HIV-1 pode 
infectar e multiplicar-se em macrófagos terminalmente diferenciados que não estejam se dividindo.
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• Ainda que os macrófagos permitam replicação viral, são bem resistentes aos efeitos citopáticos do 
HIV, diferentemente dos linfócitos T CD4+. Deste modo, os macrófagos podem ser reservatórios 
de infecção cuja produção permaneça protegida das defesas do hospedeiro.
• Relata-se
que até mesmo os monócitos não infectados tenham defeitos funcionais inexplicáveis 
que possam ter importantes consequências para a defesa do hospedeiro. Estes defeitos incluem 
comprometimento da atividade microbicida, diminuição da quimiotaxia, diminuição da secreção de 
IL-1, secreção imprópria do TNF e pouca capacidade de apresentar antígenos aos linfócitos T. De 
igual modo, até o baixo número de monócitos do sangue infectados pode ser veículo para o HIV 
ser transportado a várias partes do corpo, inclusive o sistema nervoso.
• As células dendríticas da mucosa sejam infectadas pelo vírus e o transportem até os linfonodos 
regionais, onde o vírus é transmitido aos linfócitos T CD4+. As células dendríticas foliculares, nos 
centros germinativos dos linfonodos, semelhantemente aos macrófagos, são reservatórios em 
potencial do HIV.
• Indivíduos com Aids também exibem profundas anormalidades de função dos linfócitos B. 
Paradoxalmente, há ativação policlonal dos linfócitos B, resultando em hiperplasia dos linfócitos B 
nos centros germinativos (particularmente no início da evolução da doença), plasmocitose na 
medula óssea, hipergamaglobulinemia e formação de imunocomplexos circulantes. Esta ativação 
pode resultar de múltiplos fatores interagentes: pode ocorrer reativação do citomegalovírus e do 
EBV ou reinfecção por eles, ambos os quais são ativadores policlonais dos linfócitos B.
★ Patogenia do envolvimento da parte central do sistema nervoso :
• Macrófagos e micróglia, células da parte central do sistema nervoso que pertencem à linhagem 
dos macrófagos, são os tipos predominantes de células no cérebro infectadas pelo HIV. 146 
Acredita-se que o HIV seja carregado para o cérebro por monócitos infectados. De conformidade 
com isto, os isolados do HIV retirados do cérebro são quase exclusivamente M-trópicos.
• O déficit neurológico seja causado indiretamente por produtos virais e por fatores solúveis, que são 
os culpados habituais, como a IL-1, o TNF e a IL-6. Além disso, tem sido implicado o óxido nítrico 
induzido nas células neuronais pela gp41.
☞ História natural da infecção pelo HIV: 
• A doença pelo HIV começa com infecção aguda, que é controlada apenas em parte pela resposta 
imune adaptativa, e avança para infecção progressiva crônica dos tecidos linfoides periféricos. 
• O vírus tipicamente entra pelos epitélios das mucosas. Os eventos patogênicos e manifestações 
clínicas subsequentes da infecção podem ser divididos em várias fases: (1) uma síndrome 
retroviral aguda; (2) uma fase média crônica, na qual a maioria dos indivíduos é assintomática; e 
(3) Aids clínica.
• A infecção aguda (inicial) caracteriza-se por infecção dos linfócitos T CD4+ de memória (que 
expressam CCR5) em tecidos linfoides das mucosas e morte de muitas células infectadas. Como 
os tecidos das mucosas são o maior reservatório de linfócitos T no corpo e um local importante de 
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residência dos linfócitos T de memória, esta perda local resulta em considerável depleção dos 
linfócitos.
• A infecção das mucosas é seguida por disseminação do vírus e 
desenvolvimento de respostas imunes do hospedeiro. As células 
dendríticas nos epitélios em locais de entrada do vírus capturam-
no e, então, migram para os linfonodos. Uma vez nos tecidos 
linfoides, as células dendríticas podem passar HIV para os 
linfócitos T CD4+ através de contato direto de célula com célula. 
Em dias depois da primeira exposição ao HIV, pode ser detectada 
replicação viral nos linfonodos. Esta replicação leva à viremia, 
durante a qual alto número de partículas do HIV está presente no 
sangue do paciente. O vírus dissemina-se pelo corpo e infecta 
linfócitos T auxiliares, macrófagos e células dendríticas nos 
tecidos linfoides periféricos.
• Os linfócitos T CD8+ específicos para o HIV são detectados no 
sangue aproximadamente no momento em que os títulos virais 
começam a cair e, mais provavelmente, são responsáveis pela 
contenção inicial da infecção pelo HIV. Estas respostas imunes 
controlam parcialmente a infecção e a produção viral, e tal 
controle se reflete por uma queda da viremia a níveis baixos, 
porém detectáveis, cerca de 12 semanas depois da exposição 
primária.
• O grau de viremia, medido como níveis de RNA do HIV-1, é um 
marcador substituto útil de progressão da doença pelo HIV e tem valor clínico no tratamento de 
pessoas com infecção pelo HIV.
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• Infecção crônica ou Fase de Latência Clínica: os linfonodos e o baço são locais de replicação e 
destruição celular contínuas do HIV. Embora a maioria dos linfócitos T do sangue periférico não 
abrigue o vírus, a destruição dos linfócitos T CD4+ nos tecidos linfoides continua durante esta fase, 
e o número de linfócitos T CD4+ no sangue circulante declina constantemente.
• No início da evolução da doença, o corpo pode continuar a fabricar novos linfócitos T CD4+ e, 
portanto, estes podem ser substituídos quase tão rapidamente quanto são destruídos. Ao longo de 
um período de anos, o ciclo contínuo de infecção viral, a morte dos linfócitos T e nova infecção 
levam a um declínio constante do número de linfócitos T CD4+ nos tecidos linfoides e na 
circulação. Concomitantemente com esta perda de linfócitos T CD4+, as defesas do hospedeiro 
começam a diminuir e aumenta a proporção de linfócitos T CD4+ sobreviventes infectados pelo 
HIV, assim como a carga viral por célula CD4+
• Nesta fase crônica da infecção, os pacientes são assintomáticos ou desenvolvem infecções 
oportunistas menores, como a candidíase oral, a candidíase vaginal, o herpes-zoster e talvez 
tuberculose.
• A fase final é a progressão para Aids, caracterizada por colapso das defesas do hospedeiro, 
aumento dramático do vírus plasmático e doença clínica grave que coloca a vida em risco. 
Tipicamente, o paciente apresenta febre de longa duração (mais de um mês), cansaço, perda de 
peso, infecções, neoplasias secundárias ou doença neurológica.
• O paciente adulto típico com Aids apresenta febre, perda de peso, diarreia, linfadenopatia 
generalizada, múltiplas infecções oportunistas, doença neuromuscular e, em muitos casos, 
neoplasias secundárias. 
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★ Infecções oportunistas :
• Aproximadamente 15% a 30% das pessoas infectadas pelo HIV não tratadas desenvolvem 
pneumonia, em algum momento durante a evolução da doença, causada por Pneumocystis 
jiroveci.
• A candidíase é a infecção fúngica mais comum nos pacientes com Aids, e a infecção da cavidade 
oral, da vagina e do esôfago são suas manifestações clínicas mais comuns.
• No mundo todo, quase um terço de todos os óbitos em pacientes com Aids é atribuível à 
tuberculose, mas esta complicação continua incomum nos Estados Unidos.
• A infecção pelo vírus do herpes simples manifesta-se por ulcerações cutaneomucosas envolvendo 
a boca, o esôfago, a genitália externa e a região perianal. Diarreia persistente, que é comum nos 
pacientes não tratados com Aids avançada, costuma ser causada por infecções por protozoários, 
como Cryptosporidium, Isospora belli ou microsporídios. Estes pacientes têm diarreia crônica 
abundante e aquosa com perda maciça de líquidos. A diarréia também pode decorrer de infecção 
por bactérias entéricas, como Salmonella e Shigella, bem como por M. avium-intracellulare.
★ Neoplasias :
• Os pacientes com Aids têm alta incidência de certas neoplasias, especialmente sarcoma de Kaposi 
(SK), linfoma de células B não Hodgkin, câncer cervical em mulheres e câncer anal em homens. 
156 Estima-se que 25% a 40% dos indivíduos infectados pelo HIV e não tratados finalmente 
desenvolverão uma doença maligna.
• O sarcoma de Kaposi, um tumor vascular raro, em geral, nos Estados Unidos, é a neoplasia mais 
comum nos pacientes com Aids. No início da epidemia de Aids, até 30% dos homens
homossexuais ou bissexuais infectados tinham SK, mas, nos últimos anos, com o uso da HAART, 
tem havido acentuado declínio. As lesões do SK caracterizam-se pela proliferação de células 
fusiformes que expressam marcadores de células endoteliais (vasculares ou linfáticas) e células 
musculares lisas. A imunossupressão mediada pelo HIV permita a disseminação do KSHV no 
hospedeiro, permitindo que tenha acesso às células fusiformes e estabelecendo-as na via para 
crescimento sem controle. Outra ideia é que os linfócitos T infectados pelo HIV produzam citocinas 
ou outras proteínas que promovam proliferação de células fusiformes e sua sobrevida.
• Os linfomas relacionados com a Aids podem ser divididos em três grupos, com base em sua 
localização: sistêmicos, primários do sistema nervoso central e linfomas das cavidades 
corporais. Os linfomas sistêmicos envolvem os linfonodos, bem como pontos extranodais e 
viscerais; constituem 80% de todos os linfomas relacionados com a Aids. O sistema nervoso 
central é o ponto extranodal mais comumente afetado, seguido pelo trato gastrointestinal e, menos 
comumente, virtualmente qualquer outra localização, inclusive a órbita, as glândulas salivares e os 
pulmões. A maioria destes linfomas é de tumores agressivos de células B que se apresentam em 
um estágio avançado. O linfoma primário do SNC é 1.000 vezes mais comum nos pacientes com 
Aids do que na população geral. Metade dos linfomas sistêmicos de linfócitos B e virtualmente 
todos os linfomas primários no SNC são latentemente infectados pelo EBV.
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• Os pacientes com Aids também têm aumento da ocorrência de carcinoma do colo uterino e de 
câncer anal. A displasia cervical associada ao HPV é 10 vezes mais comum nas mulheres 
infectadas pelo HIV, em comparação às mulheres não infectadas que são atendidas em clínicas de 
planejamento familiar.
★ Doença do sistema nervoso central :
• 90% dos pacientes demonstram alguma forma de envolvimento neurológico na autópsia, e 40% a 
60% têm disfunção neurológica clinicamente manifesta. É importante observar, em alguns 
pacientes, que as manifestações neurológicas podem ser a única característica ou a apresentação 
mais precoce da infecção pelo HIV. Além das infecções oportunistas e neoplasias, ocorrem várias 
alterações neuropatológicas determinadas viralmente. Estas incluem uma meningoencefalite 
autolimitada que ocorre no momento da soroconversão, meningite asséptica, mielopatia vacuolar, 
neuropatias periféricas e, mais comumente, uma encefalopatia progressiva designada clinicamente 
como complexo Aids-demência.
★ Efeito da terapia com antiretrovirais sobre a evolução clínica da infeção pelo HIV :
• O advento de novos antirretrovirais direcionados a transcriptase reversa, protease e integrase tem 
mudado a face clínica da Aids.Os esquemas de tratamento são comumente chamados terapia 
antirretroviral altamente ativa (HAART) ou terapia antirretroviral combinada.
• Quando se usa uma combinação de pelo menos três drogas eficazes em um paciente motivado e 
com alta adesão ao tratamento, a replicação do HIV invariavelmente se reduz a abaixo do nível de 
quantificação (< 50 cópias de RNA por mililitro) e continua assim indefinidamente (enquanto o 
paciente aderir à terapia).
• Uma vez suprimido o vírus, a perda progressiva de linfócitos T CD4+ é suspensa. Ao longo de um 
período de vários anos, a contagem de linfócitos T CD4+ lentamente aumenta e costuma retornar 
a um nível normal (embora, por razões desconhecidas, uma proporção significativa de pacientes 
com viremia suprimida deixe de reconstituir inteiramente uma contagem normal de linfócitos T 
CD4+).
• Alguns pacientes com doença avançada que recebem terapia antirretroviral desenvolvem uma 
deterioração clínica paradoxal durante o período de recuperação do sistema imune. Isto ocorre 
apesar do aumento das contagens de linfócitos T CD4+ e da diminuição da carga viral. Este 
transtorno tem sido chamado síndrome inflamatória da reconstituição imune.
• Talvez uma complicação mais importante da HAART a longo prazo tenha a ver com uma série em 
evolução de toxicidades a longo prazo. Estas incluem lipoatrofia (perda de gordura facial), 
lipoacúmulo (excesso de deposição de gordura central), elevação dos lipídios, resistência à 
insulina, neuropatia periférica, doença cardiovascular prematura, doença renal e disfunção 
hepática, não se limitando a elas.
★ Morfologia :
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• Em geral, o quadro patológico da Aids inclui as infecções oportunistas disseminadas, SK e 
neoplasias linfoides. Espécimes de biópsia de linfonodos aumentados nos primeiros estágios da 
infecção pelo HIV revelam acentuada hiperplasia folicular. Durante a fase inicial da infecção pelo 
HIV, pode ser encontrado DNA viral nos núcleos dos linfócitos T CD4+ localizados 
predominantemente nas regiões parafoliculares. A hiperplasia de linfócitos B também se reflete na 
medula óssea, que tipicamente contém aumento do número de plasmócitos e nos esfregaços do 
sangue periférico, que frequentemente demonstram rouleaux, o empilhamento anormal das 
hemácias que resulta de hipergamaglobulinemia.
• Com a progressão da doença, diminui o furor de proliferação dos linfócitos B, dando lugar a um 
padrão de involução folicular intensa. Os folículos sofrem depleção de células, e a rede organizada 
de células dendríticas foliculares é rompida. Os centros germinativos podem até se hialinizar. 
Durante este estágio avançado, reduz-se a carga viral nos linfonodos, em parte pela ruptura das 
células dendríticas foliculares. Estes linfonodos “gastos” são atróficos e pequenos e podem abrigar 
numerosos patógenos oportunistas.
• Em razão da profunda imunossupressão, a resposta inflamatória à infecção, nos linfonodos e nos 
locais extranodais, pode ser esparsa ou atípica. Por exemplo, as micobactérias podem não 
provocar formação de granuloma porque há deficiência de células CD4+.
• A depleção linfoide não é confinada aos linfonodos; em estágios posteriores da Aids, o baço e o 
timo também parecem “terras devastadas”. 
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