Metabolismo dos nucleotídeos

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CAMPUSCAMPUS DE SOBRAL DE SOBRAL 
CURSO DE MEDICINACURSO DE MEDICINA
Metabolismo dos NucleotídeosMetabolismo dos Nucleotídeos
Prof. Dr. Vicente PintoProf. Dr. Vicente Pinto
Objetivos de aprendizagemObjetivos de aprendizagem
CompreenderCompreender asas característicascaracterísticas ee asas principaisprincipais
implicaçõesimplicações dodo metabolismometabolismo dosdos nucleotídeosnucleotídeos
emem indivíduosindivíduos normaisnormais ee algunsalguns estadosestados
patológicospatológicos;;patológicospatológicos;;
CompararComparar ee contrastarcontrastar aa estruturaestrutura dede purinaspurinas ee
pirimidinaspirimidinas;;
ExplicarExplicar asas basesbases bioquímicasbioquímicas parapara utilizaçãoutilização dede
nucleotídeosnucleotídeos emem quimioterapiaquimioterapia..
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Bases PúricasBases Púricas
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Bases PúricasBases Púricas
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Bases PúricasBases Púricas
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Metabolismo dos NucleotídeosMetabolismo dos Nucleotídeos
•• AsAs exigênciasexigências metabólicasmetabólicas dede nucleotídeosnucleotídeos podempodem
serser atendidasatendidas pelapela dietadieta ouou síntesesíntese dede novonovo dede
precursoresprecursores;;
•• DeDe fato,fato, aa habilidadehabilidade parapara recuperarrecuperar nucleotídeosnucleotídeos•• DeDe fato,fato, aa habilidadehabilidade parapara recuperarrecuperar nucleotídeosnucleotídeos
celularescelulares aliviaalivia aa exigênciaexigência nutricionalnutricional dede
nucleotídeosnucleotídeos;;
•• AA síntesesíntese dede novonovo éé aa fontefonte principalprincipal dede nucleotídeosnucleotídeos
parapara síntesesíntese dede DNA,DNA, RNARNA ee coco--fatoresfatores enzimáticosenzimáticos..
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Metabolismo dos NucleotídeosMetabolismo dos Nucleotídeos
•• AA hidrólisehidrólise dede ácidosácidos dede nucléicosnucléicos aconteceacontece pelapela
açãoação combinadacombinada dede::
••EndonucleasesEndonucleases
••FosfodiesterasesFosfodiesterases••FosfodiesterasesFosfodiesterases
••FosforilasesFosforilases dede NucleosídeosNucleosídeos
•• EndonucleasesEndonucleases degradamdegradam DNADNA ee RNARNA emem locaislocais
internosinternos produzindoproduzindo oligonucleotídeosoligonucleotídeos;;
•• OligonucleotídeosOligonucleotídeos sãosão digeridosdigeridos porpor fosfodiesterasesfosfodiesterases
aa partirpartir dada extremidadeextremidade terminalterminal..
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Metabolismo dos NucleotídeosMetabolismo dos Nucleotídeos
•• AsAs basesbases dede nucleosídeosnucleosídeos sãosão hidrolisadashidrolisadas pelapela açãoação
dede fosforilasesfosforilases produzindoproduzindo riboseribose--11--fosfatofosfato ee basesbases
livreslivres;;
•• SeSe nucleosídeosnucleosídeos ee basesbases nãonão sãosão rere--utilizadosutilizados::•• SeSe nucleosídeosnucleosídeos ee basesbases nãonão sãosão rere--utilizadosutilizados::
••asas purinaspurinas sãosão posteriormenteposteriormente degradadasdegradadas aa
ácidoácido úricoúrico;;
••asas pirimidinaspirimidinas aa ββββββββ--aminoiosobutirato,aminoiosobutirato, NHNH33 ee
COCO22..
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Metabolismo dos NucleotídeosMetabolismo dos Nucleotídeos
•• AA síntesesíntese dede novonovo dede purinaspurinas ee aa biossíntesebiossíntese dede
pirimidinaspirimidinas levamlevam aa produçãoprodução dede nucleosídeonucleosídeo--55''--
fosfatofosfato pelapela utilizaçãoutilização dede umum intermediáriointermediário dede açúcaraçúcar
ativadoativado ee umauma classeclasse dede enzimasenzimas chamadaschamadas
fosforibosiltransferasesfosforibosiltransferases;;fosforibosiltransferasesfosforibosiltransferases;;
•• OO açúcaraçúcar ativadoativado éé oo 55--fosforibosilfosforibosil--11--pyrophosphate,pyrophosphate,
(PRPP)(PRPP)::
riboseribose--55--fosfato + ATP fosfato + ATP --------------> PRPP + AMP> PRPP + AMP
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Funções Metabólicas dos NucleotídeosFunções Metabólicas dos Nucleotídeos
11 -- MetabolismoMetabolismo energéticoenergético::
•• ATPATP -- direcionadireciona reaçõesreações comocomo umum agenteagente
fosforilantefosforilante
-- estáestá envolvidoenvolvido nana contraçãocontração muscularmuscular-- estáestá envolvidoenvolvido nana contraçãocontração muscularmuscular
-- nono transportetransporte ativoativo
-- nana manutençãomanutenção dede gradientesgradientes iônicosiônicos
-- ee serveserve comocomo doadordoador dede fosfatofosfato parapara produçãoprodução
dede outrosoutros nucleosídeosnucleosídeos--55--fosfatofosfato
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Funções Metabólicas dos NucleotídeosFunções Metabólicas dos Nucleotídeos
22 -- UnidadesUnidades monoméricasmonoméricas dosdos ácidosácidos nucléicosnucléicos
33 -- MediadoresMediadores fisiológicosfisiológicos
-- AdenosinaAdenosina (controle(controle dodo fluxofluxo coronariano)coronariano)-- AdenosinaAdenosina (controle(controle dodo fluxofluxo coronariano)coronariano)
-- ADPADP (agregação(agregação plaquetária)plaquetária)
-- cAMP/cGMPcAMP/cGMP ((segundosegundo mensageiro)mensageiro)
-- GTPGTP (transdução(transdução dede sinalsinal emem proteínasproteínas ligantesligantes
dede GTPGTP ee nana formaçãoformação dede microtúbulos)microtúbulos)
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Funções Metabólicas dos NucleotídeosFunções Metabólicas dos Nucleotídeos
44 –– FunçãoFunção dede precursorprecursor::
-- GTPGTP éé oo precursorprecursor parapara aa formaçãoformação dede
tetraidrobiopterina,tetraidrobiopterina, necessárionecessário parapara asas reaçõesreações dede
hidroxilaçãohidroxilação ee produçãoprodução dede NONO..hidroxilaçãohidroxilação ee produçãoprodução dede NONO..
55 –– ComponentesComponentes dede CoenzimasCoenzimas::
--NADNAD++,, NADPNADP++,, FADFAD ee suassuas formasformas reduzidasreduzidas --
coenzimacoenzima AA (CoA)(CoA) contém,contém, comocomo parteparte dede suasua
estrutura,estrutura, umauma moléculamolécula 55´´AMPAMP..
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Funções Metabólicas dos NucleotídeosFunções Metabólicas dos Nucleotídeos
66 -- IntermediáriosIntermediários ativadosativados
-- UDPUDP--glicoseglicose (síntese(síntese dede glicogênioglicogênio ee glicoproteínas)glicoproteínas);;
-- GDPGDP--manose,manose, GDPGDP--fucose,fucose, UDPUDP--galactosegalactose ee CMPCMP--
ácidoácido siálicosiálico (transferência(transferência dede resíduosresíduos dede açúcaresaçúcaresácidoácido siálicosiálico (transferência(transferência dede resíduosresíduos dede açúcaresaçúcares
parapara glicoproteínas)glicoproteínas);;
-- SS--adenosilmetioninaadenosilmetionina (metilação(metilação dede resíduosresíduos dede
açúcaraçúcar ee basebase dede RNARNA ee DNADNA;;
--formaçãoformação dede fosfatidilcolinafosfatidilcolina ee carnitinacarnitina;;
--síntesesíntese dede esperminaespermina..
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Funções Metabólicas dos NucleotídeosFunções Metabólicas dos Nucleotídeos
77 –– EfetoresEfetores alostéricosalostéricos77 –– EfetoresEfetores alostéricosalostéricos
MuitasMuitas dasdas etapasetapas reguladasreguladas nasnas viasvias metabólicasmetabólicas
sãosão controladascontroladas porpor concentraçõesconcentrações intracelularesintracelulares dede
nucleotídeosnucleotídeos..
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BiossínteseBiossíntese Nucleotídeos Nucleotídeos -- PurinasPurinas
•• AA síntesesíntese dede purinaspurinas ocorreocorre principalmenteprincipalmente nono
fígadofígado;;
•• ComeçaComeça comcom PRPPPRPP parapara formar,formar, inosinainosina55''--
monofosfatomonofosfato (IMP)(IMP);;
•• NasNas purinaspurinas aa riboseribose éé fixadafixada aa hipoxantinahipoxantina;;•• NasNas purinaspurinas aa riboseribose éé fixadafixada aa hipoxantinahipoxantina;;
•• AA síntesesíntese dede IMPIMP requerrequer 55 ATP,ATP, 22 glutaminas,glutaminas, glicina,glicina,COCO22,, aspartatoaspartato ee tetrahidrofolatotetrahidrofolato (THF)(THF);;
•• IMPIMP representarepresenta umum pontoponto dede partidapartida parapara
biossíntesebiossíntese dede purinas,purinas, porqueporque podepode serser convertidoconvertido
emem AMPAMP ouou GMPGMP..
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Biossíntese Nucleotídeos Biossíntese Nucleotídeos –– PurinasPurinas
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Bases Púricas Bases Púricas -- DegradaçãoDegradação
OO produtoproduto finalfinal dada degradaçãodegradação dasdas purinaspurinas nono
homemhomem éé oo ácidoácido úricoúrico,, obtidoobtido aa partirpartir dada açãoação dada
enzimaenzima xantinaxantina oxidaseoxidase..
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Significações clínicas do metabolismo Significações clínicas do metabolismo -- PurinasPurinas
•• ProblemasProblemas clínicosclínicos associadosassociados comcom oo metabolismometabolismo
dede nucleotídeosnucleotídeos emem humanoshumanos resultamresultam dodo catabolismocatabolismo
anormalanormal dasdas purinaspurinas;;anormalanormal dasdas purinaspurinas;;
•• AsAs conseqüênciasconseqüências clínicasclínicas dodo metabolismometabolismo anormalanormal
dasdas purinaspurinas variamvariam dede moderadasmoderadas aa severas,severas, podendopodendo
resultarresultar emem desordensdesordens fataisfatais..
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Significações clínicas do metabolismo Significações clínicas do metabolismo -- PurinasPurinas
•• ManifestaçõesManifestações clínicasclínicas dodo catabolismocatabolismo anormalanormal dasdas
purinaspurinas devemdevem--sese aoao subprodutosubproduto dede suasua degradaçãodegradação --
ácidoácido dede úricoúrico;;ácidoácido dede úricoúrico;;
•• AcúmuloAcúmulo dede ácidoácido úricoúrico geragera hiperuricemia,hiperuricemia,
conhecidaconhecida comocomo GotaGota (resultado(resultado dada precipitaçãoprecipitação dede
cristaiscristais dede uratourato dede sódiosódio nono fluidofluido sinovial,sinovial, comcom
inflamaçãoinflamação –– artriteartrite))..
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Significações clínicas do metabolismo Significações clínicas do metabolismo -- PurinasPurinas
•• GotaGota resultaresulta dodo excessoexcesso purinaspurinas ouou dede umauma
deficiênciadeficiência parcialparcial nana enzimaenzima dede recuperaçãorecuperação
hipoxantinahipoxantina--guaninaguanina fosforibosiltransferasefosforibosiltransferase –– HGPRTHGPRT;;
•• AA maioriamaioria dasdas formasformas dede GotaGota podepode serser tratadatratada
administrandoadministrando--sese oo antimetabólitoantimetabólito alopurinolalopurinol,, umum
análogoanálogo estruturalestrutural dede hipoxantinahipoxantina queque inibeinibe
fortementefortemente aa xantinaxantina oxidaseoxidase..
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Significações clínicas do metabolismo Significações clínicas do metabolismo -- PurinasPurinas
•• DuasDuas desordensdesordens severasseveras descreveramdescreveram bembem aa
importânciaimportância dodo metabolismometabolismo dasdas purinaspurinas::
•• SíndromeSíndrome dede LeschLesch--NyhanNyhan -- resultadoresultado dada perdaperda•• SíndromeSíndrome dede LeschLesch--NyhanNyhan -- resultadoresultado dada perdaperda
dodo genegene HGPRTHGPRT.. PortadoresPortadores dada doençadoença exibemexibem
sintomassintomas severosseveros dede Gota,Gota, comcom comprometimentocomprometimento
severosevero dodo sistemasistema nervosonervoso e,e, nosnos casoscasos maismais
graves,graves, levandolevando aa autoauto--mutilaçãomutilação..
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Significações clínicas do metabolismo Significações clínicas do metabolismo -- PurinasPurinas
•• ImunodeficiênciaImunodeficiência combinadacombinada severasevera (SCID)(SCID) --
causadacausada porpor deficiênciadeficiência dede adenosinaadenosina desaminasedesaminase
(ADA),(ADA), enzimaenzima responsávelresponsável pelapela conversãoconversão dede
adenosinaadenosina emem inosinainosina.. NaNa ausênciaausência dede ADA,ADA,adenosinaadenosina emem inosinainosina.. NaNa ausênciaausência dede ADA,ADA,
deoxiadenosinadeoxiadenosina éé fosforiladafosforilada gerandogerando níveisníveis dede dATPdATP
atéaté 5050 vezesvezes maismais altosaltos queque oo normalnormal;;
••[[↑↑dATP]dATP] inibeminibem aa síntesesíntese dede DNADNA.. OO resultadoresultado éé aa
destruiçãodestruição dede linfócitoslinfócitos BB ee TT..
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Significações clínicas do metabolismo Significações clínicas do metabolismo -- PurinasPurinas
• Desordem do metabolismo do glicogênio, como na
doença de Von Gierke, conduz a uma produção
excessiva de ácido úrico;
• Esta desordem resulta da deficiência de glicose-
6-fosfatase;
• O aumento da disponibilidade de glicose-6-fosfato
resulta em altas concentrações de pentose fosfato,
com elevação no nível de ribose-5-fosfato e, por
conseguinte, de PRPP;
•Aumento exacerbado de PRPP resulta na
biossíntese de purinas em excesso.
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Desordens do Metabolismo Desordens do Metabolismo -- PurinasPurinas
Desordem Defeito 
Natureza do 
Defeito 
Conseqüência 
Gota PRPP sintetase 
↑ atividade da 
enzima 
hiperuricemia 
Gota PRPP sintetase 
Enzima resistente 
hiperuricemia Gota PRPP sintetase 
à inibição 
hiperuricemia 
Gota PRPP sintetase 
↑ afinidade da 
enzima por ribose-
5-fosfato 
hiperuricemia 
Gota HGPRTa 
↓ afinidade da 
enzima 
Hiperuricemia 
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Desordens do metabolismo Desordens do metabolismo -- PurinasPurinas
Lesch-Nyhan 
syndrome
 
HGPRT
 
Ausência da 
enzima
 
Gota, SNC 
SCID
 
ADAb
 
Ausência da 
enzima
 
Destruição de 
Linfócito B e T 
Ausência da 2,8-dihydroxyadenine 
Renal lithiasis
 
APRTd
 
Ausência da 
enzima
 
2,8-dihydroxyadenine 
renal lithiasis
 
Xanthinuria
 
Xanthine 
oxidase
 
Ausência da 
enzima
 
hipouricemia e litiase 
renal
 
von Gierke's 
disease
 
Glucose-6-
fosfatase
 
Deficiência da 
enzima
 
 
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Biossíntese Nucleotídeos Biossíntese Nucleotídeos -- PirimidinasPirimidinas
•• OO anelanel pirimidinapirimidina éé sintetizadosintetizado dede novonovo emem célulascélulas
dede mamíferosmamíferos queque utilizamutilizam::
•• GLNGLN ee ASPASP comocomo fontefonte dede carbonocarbono ee nitrogênionitrogênio;;
•• COCO22 comocomo fontefonte dede carbonocarbono;;
•• UridinaUridina 55´´monofosfatomonofosfato (UMP)(UMP) éé produzidaproduzida apósapós 66
etapasetapas direcionadasdirecionadas porpor ATPATP (ou(ou equivalente)equivalente);;
•• CarbamoilCarbamoil fosfatofosfato sintetasesintetase IIII regularegula oo processoprocesso..
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Bases Pirimídicas Bases Pirimídicas -- DegradaçãoDegradação
•• PirimidinasPirimidinas sãosão “recuperadas”“recuperadas” porpor conversãoconversão aa
nucleotídeosnucleotídeos emem reaçõesreações catalisadascatalisadas porpor pirimidinapirimidina
fosforribosiltransferasefosforribosiltransferase..
•• EmEm eritrócitoseritrócitos citosinacitosina nãonão podepode serser usadausada comocomo
substratosubstrato;;substratosubstrato;;
•• NaNa célulacélula basesbases pirimídicaspirimídicas podempodem serser
metabolizadasmetabolizadas ee:: degradadas,degradadas, excretadasexcretadas ouou rere--
utilizadasutilizadas
NoNo fígado,fígado, uracilauracila éé degradadadegradada aa ββ--alaninaalanina ee emem
célulascélulas tumoraistumorais convertidaconvertida aa UMPUMP..
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Bases Pirimídicas Bases Pirimídicas -- DegradaçãoDegradação
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Bases Pirimídicas Bases Pirimídicas -- DegradaçãoDegradação
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BiossínteseBiossíntese de de CoenzimasCoenzimas
•• NADNAD++,, FADFAD++ ee CoACoA sãosão importantesimportantes coenzimascoenzimas nono
metabolismometabolismointermediáriointermediário;;
•• AA síntesesíntese NADNAD++ requerrequer niacinaniacina ee podepode serser iniciadainiciada
porpor 33 viasvias queque envolvemenvolvem:: triptofanotriptofano,, nicotinatonicotinato ouou
nicotinamidanicotinamida;;
•• AA síntesesíntese dede FADFAD++ requerrequer riboflavinariboflavina
•• AA síntesesíntese dede CoACoA requerrequer ácidoácido pantotênicopantotênico
CadaCada umauma temtem umum resíduoresíduo dede AMPAMP (não(não envolvidoenvolvido nana
porçãoporção funcionalfuncional dada molécula)molécula) –– aa transferênciatransferência dede elétronselétrons
dodo NADHNADH ouou FADHFADH22 ocorreocorre atravésatravés dosdos anéisanéis dede niacinaniacina ee
riboflavina,riboflavina, respectivamenterespectivamente..
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Compostos que interferem com o metabolismo Compostos que interferem com o metabolismo 
de purinas e pirimidinasde purinas e pirimidinas
AgentesAgentes quimioterápicosquimioterápicos
••SínteseSíntese dede novonovo dede purinaspurinas ee pirimidinaspirimidinas éé críticacrítica
parapara aa replicaçãoreplicação ee manutençãomanutenção dada funçãofunção celularcelular;;
••AA regulaçãoregulação dessasdessas viasvias éé importante,importante, poispois muitasmuitas••AA regulaçãoregulação dessasdessas viasvias éé importante,importante, poispois muitasmuitas
doençasdoenças surgemsurgem dede defeitosdefeitos emem enzimasenzimas regulatóriasregulatórias;;
••MuitosMuitos compostoscompostos (análogos(análogos estruturais)estruturais) foramforam
sintetizadossintetizados ouou isoladosisolados dede plantas,plantas, bactériasbactérias ee
fungosfungos;;
••SãoSão classificadosclassificados comocomo:: antimetabólitos,antimetabólitos,
antifolatosantifolatos ee antagonistasantagonistas dede glutaminaglutamina..
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Compostos que interferem com o metabolismo Compostos que interferem com o metabolismo 
de purinas e pirimidinasde purinas e pirimidinas
AntimetabólitosAntimetabólitos
•• AnálogosAnálogos estruturaisestruturais dede basesbases púricaspúricas ee pirimídicaspirimídicas
ouou dede nucleosídeosnucleosídeos::
•• 66--mercaptopurinamercaptopurina ee 66--tioguaninatioguanina -- tratamentotratamento dada
leucemialeucemia agudaagudaleucemialeucemia agudaaguda
•• azatioprinaazatioprina -- imunossupressãoimunossupressão emem pacientespacientes
submetidossubmetidos aa transplantetransplante dede órgãosórgãos
•• alopurinolalopurinol -- tratamentotratamento dada gotagota ee hiperuricemiahiperuricemia
•• acicloviraciclovir ee AZTAZT -- tratamentotratamento dede infecçõesinfecções viraisvirais
•• 55--fluorouracilafluorouracila -- tratamentotratamento dada infecçãoinfecção porpor HPVHPV
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Compostos que interferem com o metabolismo Compostos que interferem com o metabolismo 
de purinas e pirimidinasde purinas e pirimidinas
AntifolatosAntifolatos
•• interfereminterferem comcom aa formaçãoformação dede HH44folatofolato ouou folatofolato::
•• MetotrexatoMetotrexato (MTX)(MTX) –– análogoanálogo estruturalestrutural dodo ácidoácido
fólico,fólico, éé usadousado comocomo agenteagente antitumoralantitumoral nono
tratamentotratamento dede câncercâncer humanohumano;;tratamentotratamento dede câncercâncer humanohumano;;
•• MTXMTX éé citotóxicocitotóxico emem concentraçõesconcentrações muitomuito baixasbaixas;;
•• SeusSeus efeitosefeitos colateraiscolaterais podepode serser reduzidosreduzidos pelapela
adiçãoadição dede timidinatimidina ouou hipoxantinahipoxantina;;
•• NoNo tratamentotratamento dede leucemiasleucemias humanashumanas célulascélulas
normaisnormais podempodem serser salvassalvas usandousando--sese NN55--formilformil--
HH44folatofolato (Leucovorin)(Leucovorin)..
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Estruturas de alguns antimetabólitosEstruturas de alguns antimetabólitos
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Estruturas de ácido fólico e MTXEstruturas de ácido fólico e MTX
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Pontos de inibição do MTXPontos de inibição do MTX
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Relações entre HRelações entre H44folato e síntese de novofolato e síntese de novo
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Compostos que interferem com o metabolismo Compostos que interferem com o metabolismo 
de purinas e pirimidinasde purinas e pirimidinas
AntagonistasAntagonistas dede glutaminaglutamina
•• MuitasMuitas reaçõesreações emem célulascélulas dede mamíferosmamíferos utilizamutilizam•• MuitasMuitas reaçõesreações emem célulascélulas dede mamíferosmamíferos utilizamutilizam
glutaminaglutamina comocomo doadordoador dede aminogrupoaminogrupo.. BactériasBactérias
utilizam,utilizam, principalmente,principalmente, amôniaamônia::
•• AzaserinaAzaserina ((OO--diazoacetildiazoacetil--LL--serinaserina)) –– isoladaisolada dede
culturacultura dede StreptomycesStreptomyces
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Compostos que interferem com o metabolismo Compostos que interferem com o metabolismo 
de purinas e pirimidinasde purinas e pirimidinas
OutrosOutros compostoscompostos
•• HidroxiuréiaHidroxiuréia -- CélulasCélulas tumoraistumorais tratadastratadas comcom
hidroxiuréiahidroxiuréia apresentamapresentam inibiçãoinibição específicaespecífica dada síntesesíntesehidroxiuréiahidroxiuréia apresentamapresentam inibiçãoinibição específicaespecífica dada síntesesíntese
dede DNADNA comcom poucapouca ouou nenhumanenhuma inibiçãoinibição dada síntesesíntese dede
RNARNA ee proteínaproteína;;
•• TiazofurinaTiazofurina –– éé convertidaconvertida nasnas célulascélulas emem umum
análogoanálogo dodo NADNAD++,, denominadodenominado tiazofurinatiazofurina adeninaadenina
dinucleotídeodinucleotídeo (TAD)(TAD) queque inibeinibe IMPIMP desidrogenasedesidrogenase..
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Estrutura dos antagonistas de glutaminaEstrutura dos antagonistas de glutamina
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Estrutura da hidroxiuréia e da tiazofurinaEstrutura da hidroxiuréia e da tiazofurina
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Estrutura dos agentes antiviraisEstrutura dos agentes antivirais
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REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
Básica
•Devlin, Manual de Bioquímica com Correlações Clínicas.
•Strayer, Princípios de Bioquímica.
•Baynes, Bioquímica Médica, 2ª edição.•Baynes, Bioquímica Médica, 2ª edição.
Suporte
http://users.rcn.com/jkimball.ma.ultranet/BiologyPages/
http://themedicalbiochemistrypage.org/
http://users.rcn.com/jkimball.ma.ultranet/BiologyPages/
V/V.html