Toxicologia - aula 5- genética e mutagênese química.pdf

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TOXICOLOGIA
Universidade Federal Fluminense
Profª. Elisa R.A.F. Avelino
Niterói, 2013
Revisão genética e 
mutagênese química
Genética
É a ciência dos genes, da hereditariedade e da variação dos 
organismos.
Recordando aspectos básicos de genética
nucleotídeo
Pareamento das bases
5’
3’
Relação entre DNA e cromossomos
O homem possui 23 pares de cromossomos (22 são cromossomos 
autossômicos e 1 par é determinante do sexo )
O homem possui de 20.000 a 25.000 genes em seu 
DNA
Gene 
Região 
promotora
Região 
finalizadora
Transcrição e tradução
PROTEÍNAS
Transcrição
Tradução
DNA
Molde 
de DNA
mRNA
códon Proteína
Transcrição Tradução 
Transcrição 
Splicing do RNA (remoção de introns e 
união de exons)
RNA precursor
Splicing do RNA
RNA funcional
O codon determina o 
aminoácido 
Vários codons podem 
estar vinculados ao 
mesmo aminoácido
AMINOÁCIDO
RNA transportador
anticodon
codon
RNA ribossômico
Tradução 
Duplicação do DNA
Dupla hélice 
do DNA
Novo DNA
1. Formação 
de replicons
2. Extensão 
dos replicons
Novos 
filamentos 
de DNA
3. Replicação concluída
Duplicação do DNA
Mutação
Mutação é qualquer alteração do material genético 
que é transmitida às células-filhas
Quanto maior o número de mitoses que uma célula realiza, maior a 
chance de ocorrerem mutações.
MUTAÇÃO
Gênica Cromossômica 
- adição de pares de bases 
- deleção de pares de bases 
- substituição de pares de 
bases 
- amplificação
- duplicação
- translocação
As mutações podem ser espontâneas ou induzidas 
quimicamente
C
T
G
A
Depurinações: quebra das ligações N-glicosila com a 
desoxirribose
Mutações espontâneas
Citosina
Timina
Citosina
Timina
Consequências
Desaminações: remoção do grupamento amino das 
bases adenina e citosina 
Tautomerismo: equilíbrio entre as formas de uma 
molécula caracterizadas pelo deslocamento de átomos 
e ligações químicas
Mutações induzidas
Agentes químicos
1) Análogos de base: moléculas que mimetizam a estrutura 
das bases que ocorrem naturalmente no DNA 
timina 5-bromouracila (5BU) –
análogo da timina
5BU (ceto) adenina
5BU (ionizada) guanina
2) Agentes de ação direta sobre as bases do DNA
Ácido nitroso (HNO2): causa desaminação oxidativa da adenina, 
citosina e guanina 
3) Agentes alquilantes: compostos muito reativos que 
adicionam grupos alquilas (metila ou etila) em várias 
posições das bases do DNA.
guanina O-6-
etilguanina
timina timina O-4-
etiltimina
guanina
4) Agentes intercalantes: compostos que se intercalam 
no DNA entre as bases nitrogenadas
Dr. Izabel Viana Vilela
Mutações induzidas
Agentes físicos
São representados pelos diferentes tipos de radiação a 
que os organismos vivos estão expostos
Mecanismo 
direto
Mecanismo 
indireto
Efeitos da mutação
A substituição de pares de bases na região codificadora, 
pode determinar 3 diferentes tipos de mutação:
1) Mutação com troca de sentido (“missense”): há modificação 
da proteína modificada pelo gene mutante. Ex: anemia 
falciforme
2) Mutação sem sentido (“nonsense”): aparecimento de um 
códon sinalizador de finalização de transcrição (UAA, UAG, 
UGA)
3) Mutação silenciosa: alteração do códon para um sinônimo, 
de modo que o mesmo aminoácido será codificado
Efeitos da mutação
A adição ou deleção de bases podem resultar na modificação 
do quadro de leitura do DNA (frameshift mutation)
DNA
RNAm
Mutação cromossômica
Engloba porções maiores do DNA, resultando em 
alterações estruturais e numéricas
• Alterações estruturais 
Mutação cromossômica
Engloba porções maiores do DNA, resultando em 
alterações estruturais e numéricas
• Alterações numéricas
Síndrome de Down Síndrome de Turner
Consequências das mutações
a) Com significado 
• Quando ocorre em sítios críticos e altera a atividade da 
proteína.
• Quando afeta os processos de transcrição, translação, 
splicing do RNA, etc.
• Quando ocorre em zonas promotoras ou reguladoras dos 
genes
b)Sem significado
• Ocorre em sítios não críticos para o funcionamento da 
proteína.
• Quando ocorre em zonas silenciosas do DNA
Profª Eliani Spinelli
Sistema de reparo do DNA
a) Detecção 
Pode haver necessidade de parar a evolução do ciclo 
celular para fazer o reparo. Proteínas do checkpoint
b) Processamento das extremidades danificadas
c) Reparo 
d) Ligação
Profª Eliani Spinelli
Cinco tipos de reparo de DNA são conhecidos: 
5) Reversão direta
1) Reparo por excisão de bases (BER)
2) Reparo por excisão de nucleotídeos (NER)
3) Reparo de pareamento incorreto (mismatch repair)
4) Recombinação homóloga
Reparo por excisão de bases (BER)
A maioria das DNA glicosilases reconhecem lesões específicas como a 
adenina metilada na posição 3 (Steinum & Seeberg,1986) ou a 8-
hidroxiguanina (Boiteuxetal.,1987).
Repara danos ocasionados por:
- desaminações,
- desidratações,
- alquilações e
- oxidações de bases. 
glicosilase
endonuclease
DNA polimerase
Reparo por excisão de nucleotídeos (NER)
Corrige lesões causadas por UV, 
adutos de grande volume, 
desaminações /depurinações e 
quebras em fita simplesEndonuclease 
Helicase
Excisão de 
nucleotídeos
Síntese
Ligação Ligase
Reparo de pareamento incorreto (mismatch 
repair)
Esse mecanismo reconhece distorções na hélice no DNA 
decorrentes do pareamento incorreto de bases, inserções e 
deleções.
Estabilização 
do complexo
Remoção do erro 
pela proteína 
RecJ
Replicação DNA
Reconhecimento 
do pareamento 
incorreto
Ressíntese pela 
DNA polimerase e 
ligase
Clivagem da fita 
com o erro
Helicase: abertura
SSB: estabilização 
Recombinação homóloga
Esse mecanismo repara quebra 
da fita dupla do DNA
Reversão direta
Esse mecanismo é comum em procariotos e eucariotos inferiores.
Ex.: fotorreativação