FARMACOCINÉTICA - Absorção e vias de administração

Prévia do material em texto

FARMACOCINÉTICA 
 
Absorção de Fármacos e 
Vias de Administração 
Profa. Ana Paula Machado da Rocha 
Conceito em Farmacologia 
Substância 
Química 
Sistema 
Biológico + 
EFEITO BENÉFICO 
Droga = Fármaco 
Fármaco = medicamento 
EFEITO MALÉFICO 
Droga = tóxico (veneno) 
Tratamento da doença 
Diagnóstico 
Profilaxia (Prevenção) 
Para evitar a gravidez 
Toxicologia 
O que é a Farmacologia e Qual a sua importância? 
Objetivo Terapêutico 
 Obter a resposta terapêutica 
 Minimizar os efeitos adversos 
 Melhorar a qualidade de vida 
 Evitar a progressão da doença 
Fármaco 
Anti- 
hipertensivo 
Paciente A 
Hipertensão 
Pressão arterial 
Efeito 
Observável 
Monitorar a pressão durante o 
ajuste da dose 
Por Exemplo: 
Janela terapêutica ou 
Intervalo terapêutico 
Fármaco Intervalo 
terapêutico 
Ácido 
acetilsalicílico 
20 – 100 ug/ml 
Digoxina 0,9 – 2 ng/ml 
Lítio 4 – 8 ug/ml 
Lindocaína 1,5 – 4 ug/ml 
Destino do Fármaco no organismo 
 Fígado: 
Biotransformação - metabolismo 
Sítio-Alvo 
Fármaco + Receptores  Fármaco-Receptores 
Rins: 
Excreção ou Eliminação 
V. Oral 
V. sublingual 
V. Subcutânea 
V. Intramuscular 
Absorção 
Farmacocinética: 
Fármaco 
 
 
Distribuição 
 
 
Farmacodinâmica: 
Metabólitos 
Circulação 
Intravenosa 
Relação entre Farmacocinética e 
Farmacodinâmica 
FÁRMACO ORGANISMO 
FARMACOCINÉTICA: 
-Via de Administração 
-- Absorção 
-Distribuição 
-Metabolismo 
-Eliminação 
FARMACODINÂMICA: 
-Local de Ação 
- Mecanismo de Ação 
 
 
 
CONCENTRAÇÃO NO LOCAL DE AÇÃO 
FARMACO-
CINÉTICA 
Processos: 
◊ Absorção 
◊ Distribuição 
◊ Metabolismo 
◊ Eliminação 
Principais Vias de 
Administração 
Vias de Administração 
Principais vias de administração de 
fármacos: 
ENTERAIS: 
-Oral 
-Sublingual 
-Retal 
PARENTERAIS: 
-Endovenosa 
-Intramuscular 
-Subcutânea 
-Intra-articular 
-Intraperitonial 
 
-Intratecal ou Subaracnóide 
-Peridural ou Epidural 
OUTRAS VIAS: 
-Tópica 
-Inalatória 
-Intranasal 
-Intravaginal 
-Oftálmica 
FORMAS FARMACÊUTICAS 
São preparações constituídas por um ou mais fármacos, 
associados a substâncias auxiliares de formulação, 
denominadas adjuvantes. 
Creme, Pomada, Gel 
Líquidas Sólidas Semi-sólidas 
ENTERAL: VIA ORAL 
Formas Farmacêuticas 
de Liberação 
prolongada: 
 
Técnica para retardar 
liberação da droga 
através de múltiplas e 
revestidas microsferas 
(microencapsulação). 
FORMAS FARMACÊUTICAS 
• Comprimidos Não revestidos (ex. aspirina) 
 
 Revestidos (ex. cloridrato de raloxefeno) 
 
• Cápsula 
 
• Suspensões (ex. antibióticos como amoxilina) 
 
• Soluções (ex. Novalgina em gotas) 
 
• Emulsões (ex. Proderm, Profolen –anestésico) 
 
Formulação Farmacêutica 
Fragmentação 
Dissolução 
Dissolução 
Dissolução 
Dissolução 
Via Oral: Vantagens 
VANTAGENS 
 Fácil administração 
 Indolor – conveniente 
 Menor custo - econômica 
 Segura 
 (Fácil reversão na intoxicação aguda) 
Formas Farmacêuticas: comprimidos, cápsulas, drágeas, 
soluções, suspensão, emulsão, elixir e xaropes 
Efeitos Sistêmicos ou Efeitos Locais (ex. antiparasitários) 
Via Oral: Desvantagens 
DESVANTAGENS 
 Absorção lenta – lento início de ação 
 Absorção limitada pelas características físicoquímica 
do fármaco (hidrossolubilidade), êmese, inativação por 
enzimas digestivas ou pH ácido gástrico e 
irregularidades na absorção (interação com alimentos) 
ou na propulsão (diarréia). 
Cooperação do paciente 
(Impraticável em pacientes em coma ou com êmese) 
 Pode sofrer metabolismo hepático de 1a passagem 
reduzindo a sua biodisponibilidade. 
Barreiras Compostas por Membranas 
17 
 
 Absorção e tipos de transporte 
Absorção: é a transferência do fármaco do seu sítio 
de administração para a circulação 
sistêmica. 
TRANSPORTE 
PASSIVO 
TRANSPORTE 
ATIVO 
Canal Carreador Difusão 
Energia 
Mecanismos de Transportes Através 
da Membrana 
TRANSPORTE 
PASSIVO 
TRANSPORTE 
ATIVO 
Canal aquoso 
Proteína 
transportadora 
Gradiente 
eletroquímico 
Difusão Simples Difusão Facilitada 
Absorção: Lei de Difusão de Fick 
Lei de difusão 
de FICK FLUXO PASSIVO A FAVOR DO 
GRADIENTE 
(C1 – C2) 
Coef. de permeabilidade 
Espessura 
Área X 
X 
FLUXO (moléculas / tempo) 
Área de Superfície Absortiva 
Vilosidades intestinais Microvilos- 
sidades 
Fatores que influenciam a absorção 
PROPRIEDADES QUÍMICAS DO FÁRMACO: 
 1. Lipossolubidade / hidrossolubilidade 
 2. Grau de ionização do fármaco – pka vs pH do meio 
 3. Tamanho das partículas 
 4. Formulação farmacêutica 
 
VARIÁVEIS FISIOLÓGICAS: 
 1. pH e fluxo sanguíneo no sítio de absorção 
 2. Área de superfície disponível para absorção 
 3. Tempo de esvaziamento gástrico 
 4. Tempo de contato com a superfície de absorção 
 5. Interação do medicamento com os constituintes do TGI 
 6. Eliminação pré-sistêmica = Metabolismo de primeira 
passagem 
LIPOSSOLUBILIDADE – Po/a 
Absorção a partir do 
estômago em 1 hora 
(% da Dose) 
1 
5
2 
580 
Barbital 
(pKa=7,8) 
Secobarbital 
(pKa=7,9) 
Tiopental 
(pKa=7,6) 
Quantificação do Po/a: Importância da lipossolubilidade: 
Fármaco 
 (x mg) 
óleo 
água 
Po/a = [óleo] 
 [água] 
Ex. Po/a = 52  [óleo] = 52 x [água] 
x x 
x 
X x 
x x x 
X x 
Efeito do pH na Absorção de fármacos 
Grau de ionização do Fármaco depende do 
pH do meio versus pKa do Fármaco 
 
HA H+ + A- 
 
ÁCIDOS FRACOS 
Ka 
 O 
 || 
R-C-
OH 
 O 
 || 
R-C-O- H+ + 
Fração Neutra 
Fração protonada 
Fração ionizada 
Fração desprotonada 
EQUAÇÃO DE HENDERSON-HASSELBALCH 
Log [Protonada] = pKa -pH 
 [Desprotonada] 
 
 
Para ácidos fracos: 
Log [HA] = pKa – pH 
 [A-] 
 
 
Quando pKa = pH do meio: 
Log [HA] = 1 ou [HA] = [A-] 
 [A-] 
 
Importância do grau de ionização 
Distribuição da droga de pKa = 3 em equilíbrio quando o pH é dos compartimentos sâo 2 e 7 
Membrana 
HA  H+ + A- A- + H+  HA 
Compartimento pH = 2 Compartimento pH = 7 
pH (7,0) > pKa (3,0) 
log [ HA/[A- ] = pKa - pH 
 
 log [ HA]/[A- ] = 3-2 = 1 
 
[ HA]/[A- ] = 101 =10 
[HA] = 10 x [A-] 
pH (2) < pKa (3,0) 
pH < pKa 
[HA] > [A-] 
pH > pKa 
[A-] > [HA] 
log [ HA/[A- ] = pKa - pH 
 
 log [ HA]/[A- ] = 3-7 = -4 
 
[ HA]/[A- ] = 10-4 =0.0001 
[HA] = 0.0001x [A-] 
Ou [A-] = 10.000[HÁ] 
Grau de ionização do Fármaco depende do 
pH do meio versus pKa do Fármaco 
 
BH+ H+ + B 
BASES FRACAS 
Ka 
 + 
R-NH3 H+ + 
Fração Neutra 
Fração desprotonada 
Fração ionizada 
Fração protonada 
EQUAÇÃO DE HENDERSON-HASSELBALCH 
Log [Protonada] = pKa -pH 
 [Desprotonada] 
 
Para bases fracas: 
Log [BH+] = pKa – pH 
 [B] 
 
R-NH2 
Grau de ionização do Fármaco Ácido Fraco 
HA H++A- 
 
 
Equação de Henderson-Hasselbalch 
Log [HA] = pKa – pH 
 [A-] 
2 4 6 8 10 pH 
pKa = 6,8 
pH < pKa pH > pKa 
Quando o pH < pKa do 
fármaco ocorre o predomínio da 
forma protonada (HA) ou 
NEUTRA 
Quando o pH > pKa do 
fármaco ocorre o predomínio da 
forma desprotonada (A-) OU 
IONIZADA 
Fração Neutra 
Fração protonada 
Fração ionizada 
Fração desprotonada 
Grau de ionização do Fármaco Base Fraca 
BH+ H+ + B 
 
 
Equação de Henderson-HasselbalchLog [BH+] = pKa – pH 
 [B] 
2 4 6 8 10 pH 
pKa = 6,8 
pH < pKa pH > pKa 
Quando o pH < pKa do 
fármaco ocorre o predomínio 
da forma protonada (BH+) 
ou IONIZADA 
Quando o pH > pKa do 
fármaco ocorre o predomínio 
da forma desprotonada (B) 
OU NEUTRA 
Fração Neutra 
Fração desprotonada 
Fração ionizada 
Fração protonada 
Importância do Grau de Ionização 
Somente a FRAÇÃO NEUTRA DO 
FÁRMACO sofre a difusão passiva 
simples, sendo portanto absorvida. 
 
O Grau de ionzação depende do pKa 
do fármaco e do pH do meio. 
Um Exemplo prático 
Porque a Lidocaína, uma base fraca 
(pKa = 8,9), não provoca uma boa 
anestesia ao ser administrada em 
regiões inflamadas (pH ácido)? 
Valores de pKa de fármacos ácidos 
e bases fracas 
Outros fatores que modificam a 
Absorção Oral 
Preparações líquidas: gotas ou xarope 
Preparações sólidas: comprimido, cápsula, revestimento 
pH do meio Tempo de 
 desintegração 
Velocidade de 
 dissolução Área de superfície 
Esvaziamento 
gástrico 
Tempo de trânsito 
 intestinal 
Fluxo sanguíneo 
mesentérico 
Interação com alimentos 
Metabolismo de 1a Passagem 
Veia porta 
Plexo mesentérico 
Corrente 
sanguínea 
Veia hepática 
Exemplos de Fármacos com alta taxa de metabolismo hepático: 
PROPRANOLOL – MORFINA - LIDOCAÍNA 
Metabolismo 
BIODISPONIBILIDADE 
Conceito: é a fração do medicamento 
administrado que atinge a circulação sistêmica. 
Horas 
Cp 
(g/ml) 
Biodisponibilidade = AUC (oral) x 100 
 AUC (iv) 
Biodisponibilidade (F) = 100% para via IV 
Biodisponibiliadade (F) 
É extremadamente dependente da via de administração 
e da formulação da droga e metabolismo de primeiro 
 passagem 
Drogas : Via IV F= 1 
Propanolol IV F=1 
 oral F= ~0.2 20% (circulação) 
Digoxina IV F=1 
 Oral solução F= ~1 
 cápsula líquida F= ~1 
 Comprimidos F= ~0.7 
Alguns Exemplos de Biodisponibilidade oral 
FÁRMACOS BIODISPONIBILIDADE (%) 
ASPIRINA 68 ± 3 
PARACETAMOL 88 ± 1,5 
PROPRANOLOL 26 ± 10 
MORFINA 24 ± 12 
CODEÍNA 50 ± 5 
AZITROMICINA 34 ± 19 
CEFALEXINA 90 ± 9 
DIGOXINA 70 ± 13 
CIMETIDINA 60 ± 23 
CLONAZEPAM 98 ± 31 
Importância da via de administração do fármaco na 
determinação da Cp e da biodisponibilidade 
Tempo (h) 
Cp 
do fármaco 
Endovenoso 
Oral 
mesma dose 
Biodisponibilidade (F) = 100% para via IV 
F = (AUC) oral 
 (AUC) IV 
Fatores que afetam a biodisponibilidade oral: 
-Metabolismo de primeira passagem 
-Absorção incompleta no trato GI 
-Velocidade de dissolução da formulação farmacêutica 
Importância Clínica da curva da Biodisponibilidade 
AUC = Biodisponibilidade oral  DOSE 
Tempo (h) 
Cp 
(mg/dl) 
Nível plasmático 
mínimo eficaz 
Nível plasmático 
máximo tolerado 
Duração da ação 
Início da ação 
Cp Máxima 
(efeito máximo) 
Janela terapêutica 
Importância na prescrição 
Veloc. Absorção  Início de Ação 
Cmax  Eficácia/Toxic. 
Quant. abs./elim.  Duração Ação 
COMPARAÇÃO ENTRE FABRICANTES 
DO MESMO FÁRMACO 
DETERMINAÇÃO 
Horas 
Cp 
 
Fármacos A = B 
mesma dose 
mesma via 
Cmax 
N.P.Efetivo 
N.P.Tóxico 
Duração ação 
Tempo para Cmax 
O fármaco dos fabricantes A e B são bioequivalentes? 
A 
B 
COMPARAÇÃO DAS CURVAS DE 
BIODISPONIBILIDADE 
Bioequivalência 
Bioequivalência 
 Farmacêutica 
Droga A = Droga B 
Mesmo princípio ativo 
Mesma dose 
Mesma forma de dosagem 
Mesma via de 
administração 
Bioinequivalência 
Droga A  Droga B 
Bioequivalência 
 Terapêutica 
Droga A = Droga B 
Mesma Biodisponibilidade 
 
Mesma Taxa e extensão de 
absorção 
 Fatores que modificam a taxa de desintegração / dissolução: 
 Tamanho das partículas 
 Grau de compactação do comprimido 
Importância do Estudo de 
Bioequivalência na Prescrição 
Variação na absorção corporal de 4 formulações de Digoxina 
Horas 
NP 
Efetivo 
NP 
Tóxico 
A 
B 
C 
D 
Outras vias Enterais: Sublingual e Retal 
Plexo 
mesentérico 
Veia 
porta 
Veia 
hepática 
Veia cava 
Fígado 
Sublingual 
Oral 
Comprimidos perilinguais – “glosseta” 
 
Pequena superfície para absorção 
Rápida absorção – Início rápido 
Não sofre metabolismo 1a passagem 
 
 Drogas muito lipossolúveis 
 
Ex: Dinitrato de Issorbido, Nitroglicerina, 
Cloridrato de isoproterenol, 17beta- estradiol, 
nifedipina,. 
 
 Praticável em comatosos, paciente 
com vômitos e incapacidade de deglutir. 
 Menor efeito de 1ª passagem 
 Absorção irregular e incompleta 
 Irritação na mucosa retal 
 Efeito local ou sistêmico 
Retal 
INJEÇÕES PARENTERAIS 
• ENDOVENOSA 
• INTRAMUSCULAR 
• SUBCUTÂNEA 
ENDOVENOSA 
Dose 
única 
Infusão 
contínua 
(Medicação de Urgência) 
ENDOVENOSA 
Vantagens: 
 Efeito imediato 
 Biodisponibilidade 100% 
 Possibilita a administristração de grandes 
volumes. 
 Possibilita a administração de substâncias 
 irritantes por outras vias. 
ENDOVENOSA 
Desvantagens: 
 Material estéril – pessoa capacitada 
 Incômoda para o paciente 
 Menor segurança – riscos elevados de 
efeitos adversos (injeção lenta de solução). 
 Imprópria para substâncias insolúveis ou 
oleosas (suspensões). 
 Riscos de flebite, infecção e trombose 
INTRAMUSCULAR 
VANTAGENS 
 Início mais rápido que a oral 
 Possibilita a administração em pacientes 
incapacitados de deglutir, com vômitos e 
diarréia. 
 Mais segura que a endovenosa. 
 Não sofre efeito de primeira passagem 
INTRAMUSCULAR 
DESVANTAGENS 
Efeitos adversos locais: dor, 
desconforto, hematoma e lesão 
muscular. 
 
 Impossibilita a administração de 
substâncias irritantes,com pH fora da 
neutralidade ou na osmolaridade. 
Absorção depende: 
Fluxo sanguíneo 
local. 
Deltóide>glúteo 
-Aumentado:calor, 
massagem, exercícios. 
-Reduzido: compressas 
frias. 
 
Tipo de 
preparação: 
Solução aquosa versus 
Suspensão 
INTRAMUSCULAR 
Vias e Concentração Plasmática 
Tempo após a administração 
C
o
n
c
e
n
tr
a
ç
ã
o
 
P
la
s
m
á
ti
c
a
 
endovenosa 
intramuscular 
Oral 
Concentração 
terapêutica 
SUBCUTÂNEA 
Características: 
 Substâncias não irritantes – pequeno volume 
 Efeitos adversos locais: dor, abscesso, 
 fibrose e infecção. 
Absorção é lenta, mas constante provocando 
efeito duradouro. 
A agulha encontra-se 
abaixo da pele 
Insulina subcutânea 
Solução e Suspensão de Insulina (SC) 
Velocidade de absorção: solução x suspensão 
 da absorção por calor, massagem, exercício 
Vias Parenterais Especiais 
Vias Formas Farmacêuticas 
Intra-arterial Utilizada para exames de diagnósticos 
Intra-cardíaca Reanimação cardiovascular 
Intraperitonial Não utilizada clinicamente 
Intratecal 
Peridural 
Técnica especializada – Anestesiologistas 
Técnica especializada - Anestesiologistas 
VIA INALATÓRIA 
GASES 
AEROSSOL 
INALATÓRIA 
• Gases • Aerossóis 
OXIGÊNIO 
Anestésicos Gerais 
Efeito Sistêmico 
10 % 
90 % 
Efeito Local 
Gás 
Fármaco 
Broncodilatadores 
Glicocorticóides 
Características: 
 Gases e pequenas partículas 
 Absorção rápida 
 Não sofre metab. 1a passagem 
 Efeito sistêmico ou local 
VIA TÓPICA: Aplicação cutânea 
EFEITO TERAPÊUTICO LOCAL 
Absorção pela pele ou mucosas 
Pomadas 
Cremes 
Loções 
Pastas 
Características: 
 Área de superfície 
 lipossolubilidade 
 Integridade daderme 
OUTRAS APLICAÇÕES TÓPICAS 
Vias Formas Farmacêuticas 
Conjuntiva Gotas oculares 
 
Intra-nasal Solução (gotas nasais) ou 
aerossóis 
 
Intravaginal Óvulos vaginais, cremes e 
pomadas 
 
Ouvido 
externo 
Gotas auriculares, cremes e 
pomadas 
VIA TRANSDÉRMICA 
Patches 
Exemplos: 
Nicotina 
Escopolamina 
Nitroglicerina 
Testosterona 
Estrogênio 
Absorção depende: lipossolubilidade e integridade da derme 
Fatores que interferem na escolha da 
via de administração 
• Efeito local ou sistêmico. 
• Propriedades fisico-químicas do fármaco ou da 
forma farmacêutica administrada. 
• Tempo necessário para o início do efeito. 
• Duração do tratamento. 
• Conveniência. 
• Obediência do paciente ao regime terapêutico. 
• Estado patológico que impossibilita a via.