Aula 05 farmacologia

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FARMACOLOGIA
Aula 5 - Medicamentos de ação na dor e no processo inflamatório: AINES
Tema da Apresentação
Medicamentos de ação na dor e processo inflamatório – AULA 5
FARMACOLOGIA
Conteúdo Programático desta aula
Entender o processo imflamatório e o mecanismo de dor;
Diferenciar as classes de anti-inflamatório;
Entender o mecanismo de ação dos anti-inflamatórios;
Estudar os efeitos adversos e usos clínicos dos anti-inflamatórios.
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Reação Inflamatória
É uma resposta aguda a uma lesão ou estímulo nocivo, mas que tende a desaparecer à retidada do estímulo que a produziu. Entretanto, a reação inflamatória pode ser inapropriada e pode durar mais do que necessário – doenças autoimunes, alergias, respostas exacerbadas (doença inflamatória crônica), etc.
Durante a reação inflamatória células do sistema imunológico são ativadas e ocorre a produção de uma grande quantidade de mediadores químicos inflamatórios por essas células. Esses mediadores químicos visam várias ações inflamatórias.
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Mediadores químicos da inflamação
Os mediadores químicos são os responsáveis por uma série de ações celulares e dos sinais e sintomas observados.
	- Vasodialtação – Prostaglandinas e óxido nítrico
	- Aumento da permeabilidade vascular – Histamina; componentes do complemento; bradicinina; leucotrienos; substância P; etc.
	- Quimiotaxia e ativação de leucócitos – leucotrienos; lipoxinas e produtos bacterianos.
	- Lesão tecidual – enzimas lisossomais de neutrófilos e macrófilos; radicais de oxigênio.
	- Febre – IL-1; IL-6; TNF; leucotrienos; lipoxinas e prostaglandinas.
	- Dor – Bradicinina e peptídeo relacionado ao gene da calcitonina.
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Mediadores químicos da inflamação
Eicosanoides 
	São metabólitos do ácido aracdônico – um ácido graxo componente dos fosfolipídeos da camada interna da membrana plasmática.
	Esses metabólitos são as prostaglandinas, leucotrienos e lipoxinas.
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Fases da reação inflamatória
São três fases:
 Primeira: Vasodilatação ao redor da lesão. Permeabilidade aumentada.
 Segunda: Migração celular dos vasos para os tecidos e os mecanismos de imunidade nata e adaptativa servem para remover o estímulo desencadeante.
 Terceira: Degeneração tissular e fibrose
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Eicosanoides
Estão envolvidos em diversas vias metabólicas tanto inflamatórias quanto fisiológicas. Desempenham funções diversificadas na inflamção e sinalização celular.
São produzidos a partir do ácido aracdônico. Um lipídio cujo o precurssor está na membrana celular – ácido linoléico.
São autacóides, isto é, substâncias rapidamente sintetizadas e que agem rapidamente no próprio local de síntese. Permanecem ativas por curto período de tempo até serem degradadas
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Síntese de ácido aracdônico
Algumas lesões sofridas pelas células ativam uma enzima celular chamada de Fosfolipase A2.
A Fosfolipase A2 quebra o fosfolipídeo de membrana liberando no citoplasma o ácido aracdônico.
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O Princípio de Arquimedes
Uma vez livre no citoplasma o ácido aracdônico sofre ação de duas outras vias enzimáticas.
Cicloxigenases
 Lipoxigenases
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Via da Cicloxigenase
A via da cicloxigenase converte o ácido aracdônico em prostaglandinas; prostaciclinas; e tromboxanos.
Os seres humanos possuem duas isoformas de COX: COX-1 e COX-2
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Diferenças entre COX-1 e COX-2
COX-1: classificada como constitutiva apesar de também aumentar na inflamação. Desempenha função homeostática nas células como – agregação plaquetária; produção de muco gástrico (proteção da mucosa gástrica); modulação dos vasos sanguíneos do rim (vasodilatação). Responde aos fatores de crescimento a hormônios.
COX-2: classificada como inflamatória. Induzida pela inflamação (10 a 18 vezes) e tende a facilitar a resposta inflamatória, entretanto também possui papel fisiológico em vários tecidos. Induz a produção de prostaglandina I2 (PG I2) que possui papel protetor sobre o sistema cardiovascular – diminui a probabilidade de efeitos trombóticos.
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Anti-inflamatórios não esteroidais - AINE
Visam suprimir a produção de eicosanoides pró-inflamatórios mediados pela COX e em limitar a extensão da inflamação.
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Classes de Anti-inflamatórios
 Anti-inflamatórios não esteroidais – grupo de fármacos heterogêneos que compartilham os mesmos efeitos e usos clínicos.
 Anti-inflamatórios esteroidais – produzidos a partir da semelhança com o hormõnio cortisol.
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Classes de AINE: Não seletivos e seletivos para COX-2 
 AINE não seletivos - São os AINES possuem como mecanismo de ação o bloqueio da COX-1 e COX-2, inibindo a produção das prostaglandinas e tromboxanos dessas vias.
 São fármacos anti-inflamatórios, analgésicos e antipiréticos potentes utilizados para o tratamento de doenças ósteoarticulares e musculoesqueléticas. Primeiramente desenvolvidos para serem utilizados em pacientes que possuíam distúrbios gastrintestinais, pois por não bloquearem a COX-1 não possuem os efeitos gerais comuns dos AINES não seletivos.
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AINE inibidores não seletivos
Classes:
	- Salicilatos – ácido acetilsalicílico
	- Derivados do ácido propiônico – ibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno e flubirprofeno
	- Derivados do ácido acético – Indometacina, sulindaco, etodolaco, diclofenaco e cetorolaco.
	- Derivado fenilantranílico – ácido mefenâmico.
	- Derivado para-aminofenol - Acetaminofeno ou paracetamol.
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Efeitos adversos comuns dos AINE
Possuem como mecanismo de ação o bloqueio da COX-1 e COX-2, inibindo a produção das prostaglandinas e tromboxanos dessas vias.
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Principais efeitos adversos
 Dispepsias (gastrite), náuseas, vômitos e sangramentos gástricos. O uso crônico pode acarretar o surgimento de úlceras gástricas pela diminuição da produção de muco, pois a prostaglandina responsável por essa produção foi inibida.
 Inibição da agregação plaquetária, entretanto, o fármaco mais potente para essa ação é o ácido acetilsalicílico (Aspirina).Comprometimento do fluxo sanguíneo renal - insuficiência renal reversível – inibição da PGE2.
 Nefropatia associada a analgésicos – principalmente em usuários de paracetamol.
 Broncoespasmos – relacionados à hipersensibilidade à aspirina ou ácido acetilsalicílico – asmáticos
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Ações comuns dos AINE
Anti-inflamatório: diminuem a inflamação.
Ação antipirética: diminuem a febre – redução da temperatura corporal provocada pelas alterações imunológicas.
Ação analgésica: a diminuição da produção dos mediadores químicos inflamatórios diminui a sensibilização sobre as terminações livres neuronais.
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Inidicações clínicas dos AINE
 Lesões musculoesqueléticas.
 Lesões ósteo-articulares.
 Dismenorréia (cólica menstrual).
 Cefaleias.
 Estados febris.
 Auxiliar do tratamento da artrite reumatóide, osteoartrites e espondilites.
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AINE não seletivo - Salicilatos
 Exemplo: ácido acetilsalicílico – aspirina.
 Usos Clínicos: Antiagregante plaquetário (antitrobótico potente – inibição do TxA2) – profilaxia do infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral; prevenção do CA de cólon e reto (ainda a confirmar) e diarréia induzida por radiação.
 Efeitos Adversos: gastropatia e nefropatia (AINE); broncoespasmos em asmáticos; Síndrome de REYE (Encefalopatia hepática e esteatose hepática em crianças)
 Salicilismo – doses tóxicas – vertigem, diminuição da audição e tinido,náuseas e vômitos.
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Derivado para-aminofenol
 Exemplo: paracetamol ou acetaminofeno.
 Isento de ação anti-inflamatória.
 Mecanismo de ação: admite-se que atue bloqueando os agentes da febre a nível de SNC e alguma bibliografia sugera que bloqueia uma isoforma da COX restrita ao SNC (COX-3).
 Efeitos adversos: Ocorre na superdosagens. Produção de metabólito tóxico que excede os níveis de GLUTATIONA (um antioxidante produzido pelo fígado) – dose tóxica – 4 a 5 comprimidos de 750mg por dia. Necrose hepática e nefrotoxicidade. Tratamento de emergência com acetilcisteína
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Derivados do ácido propiônico
 Exemplo: Ibuprofeno; naproxeno; cetoprofeno e flurbiprofeno.
 Muito utilizados atualmente no tratamento das artrite reumatóide, osteoartrite e espondilite anquilosante. 
 Possuem potência semelhante aspirina e efeitos gastrintestinais parecidos, porém mais tolerados que este último.
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Derivados do ácido acético
 Exemplo: indometacina, sulindaco diclofenaco e cetorolaco.
 São utilizados a longo prazo paa o tratamento da artrite reumatóide.
 Efeitos adversos: úlceras gástricas e intestinais; náuseas, vômitos anorexia.
 A indometacia pode ser utilizada para o fechamento do canal arterial persistente em recém-nascidos pois inibe as prostaglandinas vasodilatadoras PGE2 e PGI2.
 O diclofenaco possui duas apresentações em dois sais diferentes o sal potássico e o sal sódico. Enquanto o diclofenaco de potássio é mais rápido em sua ação o de sódio possui uma ação mais duradoura. Ambos devem ser dados junto com protetores gástricos. 
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Derivados fenilantranílico ou do fenamato
 Exemplos: ácido mefenâmico ou mefenamato
 Apresentam toxicidade maior que a aspirina
 Somente usado nas dismenorréias primárias pois bloqueia pa produção da PGE2α.
 Efeitos adversos. Isquemia renal e insuficiência renal, anemia hemolítica, diarréia e inflamações intestinais.
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AINE seletivos para COX-2
 Possuem seletividade 100 vezes maior para a COX-2.
 Compartilham as ações analgésicas e antipiréticas dos inibidores não seletivos. 
 Não possuem efeito sobre a agregação plaquetária.
 Possuem uma maior segurança gastrintestinal. 
 Efeitos adversos: hipertensão, insuficiência renal e insuficiência cardíaca.
 Atualmente esses fármacos possuem receituário restrito, custo muito elevado
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