p2 Aula ensaios clinicos Interações Medicamentosas (1) (1)

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MSc. Thayssa Tavares da Silva Cunha Ferreira
thayssa.tavares@ufrj.br
2017
Visão geral do processo de desenvolvimento de 
novos fármacos
Visão geral do processo de desenvolvimento de 
novos fármacos
Estudos pré-clínicos
 Farmacologia experimental:
• Testes in vitro e em modelos animais: farmacologia, 
farmacocinética e toxicidade.
 Toxicologia experimental:
• Toxicidade do fármaco em animais• Toxicidade do fármaco em animais
• Potencial para mutagenicidade e teratogenicidade
 Base para o IND (Investigational New Drug) e para a primeira aplicação em 
seres humanos.
Toxicologia:
 Toxicidade de dose única
 Toxicidade de doses repetidas
 Toxicidade reprodutiva
 Estudos adicionais
Estudos pré-clínicos: toxicidade de dose única
 Também denominada de “toxicidade aguda”.
 Avalia a toxicidade por um período não superior a 24 horas.
 Conduzido com no mínimo duas espécies de mamíferos.
 Duas vias de administração.
 Dose limite a ser testada: 1000 mg/kg/dia.
 Os animais devem ser observados por no mínimo 14 dias após a 
administração da substância teste.
 Em desuso para cálculo da dose letal média (DL50).
Estudos pré-clínicos: toxicidade de doses repetidas
 Informações sobre os efeitos tóxicos, identificação de órgãos alvos, efeitos na 
fisiologia do animal, hematológicas, bioquímicas, anátomo e histopatológicas.
 Mínimo duas espécies de mamíferos, incluindo uma espécie não roedora.
 As dosagens são estabelecidas a partir das informações produzidas em estudos 
de toxicidade aguda.de toxicidade aguda.
 A duração mínima do estudo varia entre 2 a 6 meses.
 Parâmetros avaliados: mortalidade, sinais clínicos, duração e reversibilidade da 
toxicidade, variações no peso corporal, etc.
Estudos pré-clínicos: toxicidade reprodutiva
 Os estudos de toxicidade reprodutiva devem contemplar principalmente 
avaliações nas seguintes fases:
• Fertilidade e desenvolvimento embrionário inicial,
• Desenvolvimento pré e pós-natal, incluindo função materna,
• Desenvolvimento embrio-fetal.
 Via de administração: a mesma pretendida em humanos.
 Dose: escolha da dose alta baseada em dados dos estudos de farmacologia, 
estudos de toxicidade aguda/ crônica e toxicocinética. Demais doses devem ser 
selecionadas na sequencia descendente.
 Avaliações: maturação de gametas, comportamento no acasalamento, fertilidade, 
estágio de pré-implantação embrionária, implantação.
Estudos pré-clínicos: outros
 Estudos de genotoxicidade, tolerância local, carcinogenicidade, toxicocinética.
Dos animais aos seres humanos...
Dados dos estudos pré-
clínicos
INDIND
Investigational New Drug
Permissão para a realização 
dos estudos clínicos
Aspectos importantes ligados aos ensaios clínicos
Declaração de Helsinki - 1964
Histórico e aspectos éticos
 1906: Congresso Americano cria a lei: “Pure Food and Drug Act”, antecessora 
do FDA
 II Guerra Mundial: Experiências com seres humanos são realizadas sem 
qualquer ética...
 1949: Código de Nuremberg - O consentimento do paciente é essencial 1949: Código de Nuremberg - O consentimento do paciente é essencial
 1951: Criação do FDA (Food and Drug Administration, EUA)
Histórico e aspectos éticos
 1960: Tragédia da Talidomida
• Instituição do NDA (New Drug Application)
• 1964: Declaração de Helsinki: ética e direitos dos pacientes de pesquisa
 Década de 70: Instituição do IND (Investigational New Drug) - 30 dias para 
autorização de ensaios clínicos
 1977: FDA define as fases de estudos clínicos (I, II, III, IV)
 1996: ICH-GCP (Conferência Internacional de Harmonização – Boas Práticas 
Clínicas)
 1996: Resolução CNS 196/96 – Marco em pesquisa clínica no Brasil
Aspectos éticos: o uso de placebo
Declaração de Helsinki
Restrição ao uso de placebo quando 
houvesse tratamento eficaz
Conhecimento do pesquisador 
em benefício do paciente
Comprovar que o candidato traz 
benefícios adicionais“A utilização de placebo como grupo controle
quando existe terapia eficaz apresenta
aspectos eticamente inaceitáveis” (2000).
Atual versão da Declaração de Helsinque (2013): aprovação da utilização de
placebo em experimentos, mesmo em situações onde existam tratamento
eficaz.
O Brasil, na Resolução 466/2012 do Conselho Nacional de Saúde/Conep,
manteve a proibição ao uso de placebo quando houver comparador eficaz
Ensaios clínicos no Brasil
Fase Custo – fármacos aprovados 
(US$ milhões)
Fase I 15,2
Fase II 41,7
Fase III 115,2
Fonte: DiMasi, et al., 2003Fonte: DiMasi, et al., 2003
Patrocinador 2003 2004 2005* Total
Indústria 127 133 72 332
Multinacionais 120 130 64 314
Nacionais 7 3 8 18
Universidades 7 7 13 27
Fonte: ANVISA
Tipos de ensaios clínicos
 TIPOS DE ESTUDOS (I)
• Quanto ao Número de Centros
 Unicêntrico
 Bicêntrico
 Multicêntrico, nacional ou internacional
• Quanto ao Cegamento
 Aberto
 Simples-cego
 TIPOS DE ESTUDOS (II)
• Quanto à Comparabilidade Simples-cego
 Duplo-cego
• Quanto à Comparabilidade
 Simples
 Comparativo versus placebo
 Comparativo versus fármaco ativo
• Quanto ao “Timing”
 Paralelo
 Cruzado
 Fatorial
Objetivo de um ensaio clínico
Definição de caso
Desfecho
O objetivo do ensaio clínico deve ser claramente determinado a priori, especificando
o produto, dose, forma de administração, tipo de paciente, efeito esperado e
parâmetros a serem medidos (toxicidade, alteração de provas bioquímicas, resposta
imunológica, efeito terapêutico ou preventivo).
Desfecho
Guia de qualidade para ensaios clínicos
A OMS tomando como referência a experiência de vários países publicou o
documento “Guideline for good clinical practice for trials on pharmaceutical
products”.
 Normas para delineamento, condução e relatório de estudos clínicos.
 Reconhecimento internacional.
 Aspectos éticos, proteção dos participantes, condução e análise da
investigação, registros e regulamentação.
Fases da etapa clínica de desenvolvimento de 
novos fármacos
 A etapa clínica corresponde aos estudos desenvolvidos em seres humanos.
 Descobrir ou verificar:
• Efeitos clínicos ou farmacológicos (farmacocinéticos e farmacodinâmicos)
• Efeitos indesejados
 É dividida em quatro fases segundo o nível de complexidade, estágio de  É dividida em quatro fases segundo o nível de complexidade, estágio de 
desenvolvimento e objetivo da avaliação:
•Fase clínica I
•Fase clínica II
•Fase clínica III
•Fase clínica IV
 As fases são conduzidas de forma sequencial e cada uma tem por base os 
resultados da fase anterior.
 A segurança dos participantes não deve ser colocada em risco.
Fases da etapa clínica de desenvolvimento de 
novos fármacos
Fases da etapa clínica de desenvolvimento de 
novos fármacos
Fase I
 Primeiros estudos em seres humanos:
• 20 a 80 voluntários saudáveis.
• Visa a segurança: estabelece evolução preliminar de segurança e
avaliação da toxicidade.
• Os resultados criam um perfil farmacocinético.• Os resultados criam um perfil farmacocinético.
 Objetivos da fase I:
•Tolerância em voluntários saudáveis 
•Maior dose tolerável
•Menor dose efetiva 
•Relação dose/efeito 
•Duração do efeito 
•Efeitos colaterais
Fases da etapa clínica de desenvolvimento de 
novos fármacos
Fase II
 Quantidade:
• 70 a 200 (até 500) geralmente pacientes selecionados por critérios 
rigorosos.
• Uso de diferentes formulações e formas farmacêuticas.
• Requer um grupo de comparação.• Requer um grupo de comparação.
 Objetivos da Fase II
• Indicação da eficácia.
• Confirmação da segurança (toxicidade).
• Biodisponibilidade e bioequivalência de diferentes formulações.
• Avalia a dose e a frequência de administração para os ensaios de Fase III.
• Estabeleceas relações dose-resposta.
Fases da etapa clínica de desenvolvimento de 
novos fármacos
Fase III
 Estudos Internacionais acima 800 pacientes:
• Multicentros com diferentes populações de pacientes para demonstrar 
eficácia e segurança a curto e longo prazo.
 Compara-se o novo com o existente
 Estudos randomizados
• Divididos em dois grupos:
Grupo controle – recebe o tratamento padrão
Grupo investigacional – recebe a nova medicação
• Combinação de substâncias:
Pode haver a combinação de dois medicamentos
Fases da etapa clínica de desenvolvimento de 
novos fármacos
Fase III
 Visa o estabelecimento do perfil terapêutico:
• Indicações
• Dose e via de administração
• Contra-indicações
• Efeitos colaterais
• Medidas de precaução• Medidas de precaução
• Interações clinicamente relevantes (idade, peso, sexo, etc.)
 Demonstração de vantagem terapêutica:
• Novo fármaco frente aos de escolha
 Estratégias de Farmacoeconomia:
• Definição de preços, distribuição, publicações, etc.
Fases da etapa clínica de desenvolvimento de 
novos fármacos
Fase IV (farmacovigilância)
 São pesquisas realizadas depois da sua comercialização.
 Objetivos:
• Restabelecer o valor terapêutico• Restabelecer o valor terapêutico
• Identificar o surgimento de novas reações adversas 
• Confirmação da frequência de surgimento das reações já conhecidas
• Avaliar as estratégias de tratamento
 Aspectos mercadológicos:
• Estudos de suporte ao marketing
• Estudos adicionais comparativos com produtos competidores
• Novas formulações (palatabilidade, facilidade de ingestão) 
Fases da etapa clínica de desenvolvimento de 
novos fármacos
Fase IV (farmacovigilância)
 Rede de Hospitais Sentinela
Rede Sentinela funciona como observatório no âmbito dos serviços para o
gerenciamento de riscos à saúde, em atuação conjunta e efetiva com o
Sistema Nacional de Vigilância Sanitária (SNVS).Sistema Nacional de Vigilância Sanitária (SNVS).
Fases da etapa clínica de desenvolvimento de 
novos fármacos
 O caso Vioxx (rofecoxibe)
Fases da etapa clínica de desenvolvimento de 
novos fármacos
 O caso Viagra (sildenafila)
Fases da etapa clínica de desenvolvimento de 
novos fármacos
 O caso Exubera (insulina inalável)
Fases da etapa clínica de desenvolvimento de 
novos fármacos
 O caso do anticoncepcional masculino
Estudos clínicos: vantagens
 Alta credibilidade para evidências científicas;
 Grupos (controle e de estudo) podem ser comparáveis;
 Intervenção e procedimentos decididos a priori;
 Ordem cronológica dos eventos;
 Interpretação simples, sem fatores de confundimento;
 Permite investigação de muitos desfechos simultaneamente.
Estudos clínicos: limitações
 Questões éticas e dificuldades para intervenção;
 Exigência de população estável e cooperativa;
 Grupo investigado pode ser altamente selecionado;
 Impossibilidade de ajustar o tratamento às características individuais;
 Dificuldade de se obter conclusões sobre efeitos a longo prazo;
 Estudo caro e requer estrutura técnica e administrativa.
MSc. Thayssa Tavares da Silva Cunha Ferreira
thayssa.tavares@ufrj.br
2017
Qual a definição de interações medicamentosas?
São tipos especiais de respostas farmacológicas, em que os efeitos
de um ou mais medicamentos são alterados pela administração simultânea
ou anterior de outros, ou através da administração concorrente com
alimentos.
Podem acarretar:
 Potencialização do efeito farmacológico;
 Redução da eficácia;
 Aparecimento de reações adversas;
 Não causar nenhuma modificação no efeito farmacológico (pequeno
significado clínico).
Quanto maior o número de medicamentos que o paciente utiliza, maior a
possibilidade de ocorrência de interações medicamentosas.
Mecanismos das interações medicamentosas
1- Interações Farmacêuticas (incompatibilidade)
Interações físico-químicas que ocorrem quando dois ou mais
medicamentos são administrados na mesma solução ou misturados no
mesmo recipiente e, o produto obtido, é capaz de inviabilizar a terapêutica
clínica.
Ocorrem FORA do organismo!
Podem resultar em: Precipitação ou turvação; Mudança de coloração;Podem resultar em: Precipitação ou turvação; Mudança de coloração;
Inativação do princípio ativo.
N
H
N S-
O
O
CH3
H3C
Na+
N+
N
H
O
O
H
H
H
O
CH3
OH3C
Tiopental sódico + Vecuronium ou Pancuronium
Quando administrados juntos formam um precipitado branco que pode passar 
pelo tubo de administração intravenosa e causar embolismo no paciente.
Mecanismos das interações medicamentosas
2- Interações Farmacodinâmicas
Causam modificação do efeito bioquímico ou fisiológico do
medicamento. Geralmente ocorre no local de ação dos medicamentos
(biorreceptores) ou através de mecanismos bioquímicos específicos, sendo
capaz de causar adição, potencialização, antagonismo ou sinergismo do
efeitos farmacológico.
 Aditividade: EAB = EA + EB
 Antagonismo: E < E + E (=0) Antagonismo: EAB < EA + EB (=0)
 Potencialização: EAB < EA + EB (=0)
 Sinergismo: EAB > EA + EB
Digoxina
Furosemida
Hipocalemia
Mecanismos das interações medicamentosas
2- Interações Farmacodinâmicas
Efeito aditivo do álcool com benzodiazepinas.
Complexo GABA
Ionóforo
Sedativo
Agonista BZDP-R
Modulador Alostérico do GABA
Diazepam
Mecanismos das interações medicamentosas
3- Interações Farmacocinéticas
Interferem no perfil farmacocinético do medicamento, podendo afetar
o padrão de absorção, distribuição, metabolização ou excreção.
Difíceis de prever!
Modificam a magnitude e duração do efeito, mas a resposta final do
medicamento é preservada.
Mudanças na concentração plasmática implicam em alteração do perfil
farmacológico.
Importantes interações farmacocinéticas estão associadas com:
 Alteração do metabolismo do fármaco;
 Transportadores de fármacos;
 Ligação às proteínas plasmáticas.
Mecanismos das interações medicamentosas
A) Interações que modificam a absorção (biodisponibilidade)
Fatores como fluxo sangüíneo do TGI, pH, motilidade gástrica, dieta,
presença de outras substâncias e o tipo de formulação farmacêutica podem
interferir na absorção de fármacos.
Anti-ácidos
Aumentam o pH
Diminuem a dissolução do 
comprimido de Cetoconazol 
(fármaco básico)
Antagonistas de Receptores H2
Por isto, recomenda-se que a administração estes fármacos seja 
separada pelo período de no mínimo 2h.
Mecanismos das interações medicamentosas
A) Interações que modificam a absorção (biodisponibilidade)
A tetraciclina interage com preparações que contém íons Fe++; ou com 
o leite (Ca++), formando complexos não absorvíveis.
40% ou mais da dose administrada de digoxina é metabolizada pela flora 
intestinal.
O uso comcomitante de antibióticos elimina um grande número das 
bactérias normais da flora intestinal   Conc. Digoxina
 Toxicidade
Mecanismos das interações medicamentosas
A) Interações que modificam a absorção (biodisponibilidade)
Metoclopramida 
(anti-emético)
Aumenta a absorção de 
ciclosporina devido ao aumentociclosporina devido ao aumento
do tempo de esvaziamento
estomacal
Aumenta a toxicidade
da ciclosporina
Ciclosporina
Mecanismos das interações medicamentosas
B) Interações que modificam a distribuição
Fármacos que possuem grande afinidade pelas proteínas
plasmáticas quando associados com outros, podem agir como deslocadores
e aumentar a concentração sérica do segundo.
Ex.: Fenilbutazona e Varfarina
Fenilbutazona
98-99% de ligação à 
Fenilbutazona
Varfarina
98-99% de ligação à 
proteínas plasmáticas
97% de ligação à 
proteínas plasmáticas
Competição
A fenilbutazona por ter 
maior afinidade deslocaa 
varfarina podendo gerar 
hemorragia!
Mecanismos das interações medicamentosas
C) Interações que modificam a metabolização
Trata-se dos indutores e inibidores enzimáticos ou alterações no
metabolismo de primeira passagem.
Ex.: Fenitoína aumenta o metabolismo hepático da teofilina (entre outros
fármacos), reduzindo sua concentração plasmática e sua ação farmacológica.
Ex.: Carbamazepina aumenta o seu próprio metabolismo e de outros
fármacos como: Haloperidol, Olanzapina, Risperidona, Teofilina,
Contraceptivos Orais, Mianserina, Lamotrigina, Warfarin, etc.
CYP450
METABÓLITOS
Fenitoína Teofilina
Mecanismos das interações medicamentosas
C) Interações que modificam a metabolização
Trata-se dos indutores e inibidores enzimáticos ou alterações no
metabolismo de primeira passagem.
Ex.: Eritromicina inibe o metabolismo de fármacos antihistamínicos, como o
Astemizol e a Terfenadina.
Inibe 
OH
Ex.: Rifampicina reduz a concentração sérica de verapamil, por aumentar o
seu metabolismo de primeira passagem. Rifampicina também aumenta o
metabolismo hepático do verapamil.
Inibe 
CYP450
Terfenadina
N
OH
CH3
H3C
H3C
 Conc. Plasmática
 Risco de Vida
CARDIOTOXICIDADE
Mecanismos das interações medicamentosas
D) Interações que modificam a excreção
Ex.: Antiácidos aumentam a depuração (clearance) renal de salicilatos e do
fenobarbital.
12
16
20
S
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cl
e
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ra
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ce
 (
m
l/
m
in
)
Ex.: A acidificação da urina (com cloreto de amônio ou com ácido ascórbico)
aumenta a eliminação de anfetaminas, efedrina, quinidina e nicotina.
0
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4 5 6 7 8
Urine pH
S
a
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 (
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Fases da etapa clínica de desenvolvimento de 
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Exemplo
Fases da etapa clínica de desenvolvimento de 
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Exemplo
Fases da etapa clínica de desenvolvimento de 
novos fármacos
Exemplo
Fases da etapa clínica de desenvolvimento de 
novos fármacos
Exemplo