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Breve Revisão
Hiperandrogenismo na síndrome dos ovários policísticos (SOP)*
Hyperandrogenism in polycistic ovary syndrome
Hans Wolfgang Halbe
Ângela Maggio da Fonseca
Laudelino de Oliveira Ramos
Professor associado de Ginecologia, FMUSP.
Carlos Roberto Izzo
Doutor em Medicina, FMUSP.
Sylvia A. Y. Hayashida
Médica-assistente doutora, FMUSP.
* Trabalho realizado no LIM 058, FMUSP.
Recebido para publicação em 03/2004. Aceito em 04/2004.
Unitermos: hiperandrogenismo, ovários po licísticos.
Unterms: hyperandrogenism, po lycystic ovary syndrome.
Numeração de páginas na revista impressa: 191 à 196
Resumo - A SOP afeta até 10% das mulheres na menacme. O hiperandrogenismo é um dos critérios diagnósticos fundamentais, mas deve ser
separado daquele que ocorre em outras alterações, como, por exemplo, na hiperplasia supra-renal congênita. Apesar do hirsutismo ser
considerado por muitos como fundamental, é um sinal relativamente subjetivo. A grande variabilidade das concentrações de andrógenos
sangüíneos pode acarretar imprecisões diagnósticas. O hiperandrogenismo depende de alguns fatores cuja interação é responsável pelo
polimorfismo da SOP: a resistência à insulina que acarreta hiperinsulinemia, o aumento do LH que pode determinar hiperandrogenemia, o
aumento da população folicular que parece explicar o sucesso da cirurgia ovariana e o aumento da produção dos andrógenos supra-renais. A
interação desses fatores parece dirigir o quadro clínico da SOP, motivo pelo qual o estudo do hiperandrogenismo é fundamental no esclarecimento
da síndrome.
A SOP é uma síndrome causada por uma disfunção ovariana de etiologia ainda não inteiramente esclarecida que afeta 6% a 10% das mulheres em
idade reprodutora. Em 2003, o Consenso de Rotterdam da European Society of Human Reproduction and Embriology (ESHRE) em conjunto com a
American Society for Reproductive Medicine (AMRS), sem pretender um status definitivo, reavaliou os critérios diagnósticos da SOP (Tabela 1)(40).
Embora possa não estar presente, o hiperandrogenismo clínico ou bioquímico é um dos três critérios diagnósticos fundamentais, sendo os outros
os distúrbios da ovulação e ovários policísticos. Como muitos investigadores asseveram que os ovários de pacientes com SOP podem ser
ecograficamente normais e que mulheres normais podem apresentar os critérios ecográficos de ovários policísticos, é correto distinguir entre
alterações da morfologia ovariana e distúrbios endócrinos da SOP; assim, na ausência dos outros dois critérios, os ovários policísticos devem ser
considerados como um sinal e não uma doença(39). É fundamental excluir distúrbios relacionados (hiperplasia supra-renal congênita, tumores
secretantes de andrógenos, síndrome de Cushing) inclusive a hiperprolactinemia, apesar de muitas pacientes hiperandrogênicas serem portadoras
de níveis sangüíneos de prolactina ao redor do limite superior da normalidade. No Consenso ficou evidente que a SOP deveria ter critérios muito
mais abrangentes; inclusive englobar mulheres com ciclos menstruais regulares e hiperandrogenismo ou ovários policísticos(5).
Caracterização do hiperandrogenismo
Clinicamente, para muitos participantes do Consenso é fundamental a presença de hirsutismo. No entanto, deve-se ter em conta que:
1. Não existem dados que assegurem o que é uma pilosidade normal em grandes populações;
2. O estabelecimento do hirsutismo é relativamente subjetivo;
3. Poucos clínicos efetivamente utilizam escores padronizados;
4. Freqüentemente o hirsutismo é tratado antes da avaliação endócrina inicial;
5. O hirsutismo é menos prevalente em pacientes asiáticas hiperandrogênicas ou na adolescência.
A presença isolada de acne parece ser um marcador em potencial de hiperandrogenismo, apesar de ser controversa a prevalência de
hiperandrogenismo nas pacientes(37).
A presença isolada de alopecia androgênica como indicador de hiperandrogenismo parece ser um marcador limitado de hiperandrogenismo exceto
quando associado com oligovulação.
Bioquimicamente, a maioria das pacientes com SOP evidencia hiperandrogenemia que pode representar um marcador hereditário de excesso
androgênico(20).
Por outro lado, muitas pacientes não têm hiperandrogenemia(19). As duas razões mais freqüentes desse fato parecem ser a variabilidade e a
imprecisão da metodologia laboratorial utilizada(44):
1. Omissão de andrógenos alterados;
2. Grande variabilidade na população normal;
3. Limites normais imprecisos;
4. Desconsideração da idade e do índice de massa corporal no estabelecimento dos limites normais(4);
5. A avaliação da hiperandrogenemia realizada após tratamentos hormonais pode ser falha pela permanência de depressão residual após a
descontinuação terapêutica.
Apesar dessas limitações, a dosagem da testosterona livre é um dos métodos mais sensíveis para estabelecer a existência da
hiperandrogenemia(16). Essa dosagem pode ser feita através das medidas da testosterona total e da globulina ligadora de hormônios sexuais.
A dosagem isolada da testosterona total não é um marcador confiável da hiperandrogenemia(40). Algumas pacientes com SOP podem apresentar
aumento isolado do sulfato de deidroepiandrosterona (SDHEA).
O valor da dosagem da androstenediona ainda é controverso para estabelecer a hiperandrogenemia, parecendo estar mais elevada em pacientes
com déficit de 21-hidroxilase do que na SOP(19,40).
Fisiopatologia do hiperandrogenismo na SOP
O aumento dos andrógenos circulantes se deve a uma série de fatores que interagem quando presentes. O grau de interação entre esses
fatores parece ser responsável pelo polimorfismo da SOP.
1. Resistência à insulina por menor sensibilidade à insulina e conseqüente hiperinsulinemia são mais acentuadas nas pacientes obesas com
SOP porque nelas a resistência à insulina tem dois componentes, um específico da SOP e outro específico da obesidade. A queda de peso
nas obesas diminui a resistência à insulina(34). Nem sempre as pacientes magras com SOP têm resistência à insulina(31). Calcula-se que
aproximadamente metade das pacientes com SOP tenha resistência à insulina, cifra essa que depende da metodologia de rastreamento(14).
O mecanismo da resistência à insulina está relacionado a fosforilação excessiva da serina do receptor da insulina que inibe as ações do
hormônio na célula-alvo(10). Esse distúrbio na ação da insulina - distúrbio denominado pós-receptor - está limitado ao metabolismo da
glicose porque outras ações biológicas do hormônio, inclusive relacionadas a esteroidogênese, continuam ser observadas. A fosforilação da
serina constitui um fator agravante da hiperandrogenemia porque estimula a enzima P450c17, presente nos ovários e nas glândulas supra-
renais, aumentando a síntese androgênica(46). Assim, um segmento significativo da população de pacientes com SOP parece ter um
excesso de fosforilação da serina que produz a resistência à insulina e a hiperandrogenemia (Figura 1). Um distúrbio similar existe na ação
do IGF-1(1). Não parece haver uma anormalidade estrutural do receptor da insulina(38).
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Figura 1 - Principais mecanismos da hiperandrogenemia na SOP.
Figura 2 - Biossíntese esteroidiana do ovário. Todas as células têm o equipamento enzimático para a biossíntese, mas os hormônios
predominantes diferem entre os tipos celulares. Os fatores que determinam o esteróide a ser secretado pelos diferentes tipos celulares são:
níveis de gonadotropinas e de respectivos receptores, a expressão das enzimas esteroidogênicas e biodisponibilidade do LDL-colesterol.No folículo ovariano a via delta-5 é preferencial para a formação de andrógenos e estrógenos porque as células tecais metabolizam a
17OH-pregnenolona com maior eficiência do que a 17OH-progesterona. No corpo lúteo a via delta-4 é preferencial, envolvendo a
conversão da pregnenolona para progesterona. 1) P450scc, enzima mitocondrial que rompe a cadeia lateral do colesterol, medeia a
20-hidroxilação, a 22-hidroxilação e a cisão da ligação C20-22. 2 e 3) P450c17, enzima do retículo endoplásmico, medeia a
17-hidroxilação e a cisão da ligação C17-20. 4) 3-beta-HSD, enzima do reticuloendoplásmico não relacionada ao citocromo P450,
medeia as atividades da 3-beta-hidroxiesteróide-deidrogenase e da 5-4-isomerase; a isoforma tipo II está expressada tanto nos ovários
como nas glândulas supra-renais. 5) 17-beta-hidroxiesteróide-deidrogenase, outra enzima do reticuloendoplásmico não relacionada ao
citocromo P450, converte estrona em estradiol, androstenediona em testosterona e DHEA em androstenediol e vice-versa; nove isoformas
foram clonadas até o presente. 6) P450arom, enzima do retículo endoplásmico não relacionada ao citocromo P450, medeia a
aromatização do anela A do núcleo esteróide.
Existe uma correlação positiva entre os níveis basais de insulina e de andrógenos(21). A intensidade dos sintomas de hiperandrogenemia
está relacionada ao nível de insulinemia(33). Embora em alguns casos a hiperandrogenemia possa agravar a resistência à insulina, ela não é
determinante dessa resistência na SOP; o distúrbio na ação da insulina precede a hiperandrogenemia(11,24).
O aumento da produção androgênica pela insulina na SOP decorre da ação direta nos receptores ovarianos da insulina e do IGF-1, atuando
em conjunto com o LH, e da ação indireta através da hipófise, onde incrementa a amplitude dos pulsos do LH(29,30). A insulina determina
aumento da atividade do citocromo P450c17a tanto nos ovários como nas glândulas supra-renais(23,28) (Figura 2).
A insulina ainda contribui para a hiperandrogenemia da SOP inibindo a síntese hepática na globulina ligadora de hormônios sexuais
(SHBG) e assim aumentando a biodisponibilidade dos andrógenos; e também inibindo a produção hepática de da proteína ligadora de
IGF-1 (IGFBP-1) e aumentando a biodisponibilidade de IGF-1(1).
A relação inversa entre os níveis de insulina e SHBG é significativa. Assim, SHBG constitui um excelente marcador para a
hiperinsulinemia decorrente da resistência à insulina e também um preditor do desenvolvimento do diabetes mellitus tipo 2(27).
O principal ganho clínico desses conhecimentos é o tratamento da hiperandrogenemia com medicamentos que aumentam a sensibilidade à
insulina e reduzem a hiperinsulinemia. A metformina constitui o medicamento padrão para aumentar a sensibilidade à insulina, tendo-se
demonstrado que a redução dos níveis de insulina sérica está associada com a redução da secreção ovariana de andrógenos(12).
Além de diminuir a insulina circulante, a metformina diminui os andrógenos, aumenta a SHBG, diminui o PAI-1 aumentando a capacidade
fibrinolítica, diminui o LH, regulariza as menstruações e aumenta a sensibilidade ovariana aos medicamentos indutores da ovulação(43).
2. Aumento da secreção do LH, basal e em resposta ao GnRH, é outro mecanismo do excesso androgênico na SOP, no sentido de estimular
a produção de andrógenos pela teca ovariana. A produção excessiva do LH ocorre em aproximadamente um terço das pacientes com
SOP(2).
Esse aumento é devido à maior sensibilidade da hipófise ao GnRH e se manifesta principalmente pela maior amplitude dos pulsos do
LH(15). Provavelmente, o aumento do LH decorre da maior atividade secretora no hipotálamo e na hipófise. De um lado, existe a
possibilidade de que o aumento do LH seja devido à maior secreção do GnRH atribuída ao menor grau de inibição opióide hipotalâmica
em virtude da ausência crônica de progesterona(7). De outro, há evidências de que o LH bioativo em pacientes com SOP está presente em
maior proporção no LH imunoativo em nível normal(17).
A dinâmica da secreção de GnRH é importante tanto para a secreção esteroidiana como para a ovulação. O estímulo pulsátil é necessário
para manter a síntese e secreção de gonadotropinas e a freqüência e a amplitude dos pulsos de GnRH determinam a expressão dos genes
responsáveis pelas subunidades LH e FSH. Nos ciclos ovulatórios o aumento da freqüência ou amplitude do GnRH durante a fase folicular
favorece o pico do LH, ao passo que após a ovulação a progesterona reduz os pulsos de GnRH em favor da síntese do FSH. Na SOP, os
pulsos de GnRH favorecem a síntese de LH, a hiperandrogenemia e a anovulação(9).
As evidências de que o gerador de pulsos do GnRH é menos sensível à inibição esteroidiana em pacientes com SOP parecem indicar que o
aumento do LH na SOP não decorre somente da diminuição da progesterona mas reflete um estado do menor sensibilidade do gerador de
pulsos hipotalâmico, talvez em virtude da hiperinsulinemia e hiperandrogenemia(22,32). Além disso, os níveis de LH decorrentes da
indução da ovulação com GnRH em pacientes com SOP são maiores do em pacientes hipogonadotrópicas com ovários normais(36). Nesse
caso, os distúrbios hipotálamo-hipofisários na SOP não seriam primários, mas secundários aos distúrbios da sinalização ovariana ou à
hiperinsulinemia.
3. A produção excesso de andrógenos ovarianos primário mas gonadotropino-dependente tem seus adeptos(35) (Figura 2). Acredita-se que
IGF-1 estimula a mitose celular, inibe a apoptose e aumenta a esteroidogênese ovariana, principalmente aumentando a atividade enzimática
P450scc e cooperando com o LH no aumento de produção da enzima P450c17(6). Haveria na SOP uma regulação enzimática anormal
levando ao aumento da produção de 17alfa-hidroxiprogesterona e androstenediona em resposta ao LH(3). A anormalidade seria intrínseca
da teca(26). Essa anormalidade envolve predominante, mas não exclusivamente, a enzima P450c17(12). Essa enzima determina a 17-alfa-
hidroxilação e a função 17,20-liase nos ovários e nas supra-renais, podendo a sua alteração manifestar-se como uma disfunção isolada ou
associada nesses órgãos. A alteração pode ser evidenciada pelo estímulo com GnRH ou ACTH.
4. A favor de um distúrbio ovariano primário está a descoberta de que ovários policísticos têm uma população folicular de duas a seis
vezes maior do que os ovários normais(13,45). A redução da população folicular seguida da queda dos andrógenos ovarianos seria o
mecanismo da normalização das funções menstrual e reprodutora pela cirurgia ovariana(18).
5. O aumento da produção de andrógenos supra-renais é encontrado em 25% das pacientes com SOP possivelmente como resultado de
anormalidades genéticas ou secundárias à hiperandrogenemia ovariana(25,41).
6. Aumento do metabolismo periférico do cortisol pela 5-alfa-redutase e conseqüente inativação ou a menor atividade da 11beta-
hidroxiesteróide-deidrogenase com menor produção do cortisol(8,34). Nesse caso, há aumento compensador do ACTH necessário para a
manutenção do nível normal de cortisol concomitante ao excesso de andrógenos supra-renais (Figura 3). O mecanismo da anormalidade
enzimática é controverso. A obesidade poderia ser um fator importante porque 50% das pacientes com SOP têm sobrepeso. Finalmente, a
resistência à insulina também poderia estar envolvida no metabolismo anormal do cortisol(39).
Figura 3 - Aumento do metabolismo periférico do cortisol com aumento do ACTH; 11-beta-HSD = 11-beta-hidroxiesteróide-deidrogenase.
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