ALZHEIMER alunos

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Profa. Eline Matheus
Alois Alzheimer
Alois Alzheimer não foi o primeiro a 
descrever o quadro clínico da 
doença. Os gregos já o haviam 
documentado e as placas já haviam 
sido descritas por Redlich em 1898.
Porém, ele foi o primeiro a observar 
e descrever as fibrilas e assim dar 
seu nome à doença, em 1906.
Perda generalizada do parênquima cerebral resulta em
estreitamento do girus cortical e alargamento do sulcos.
Imagem de ressonância magnética em cérebro controle 
(à esquerda) e cérebro com AD (à direita). B, mostra 
alargamento ventricular no cérebro do paciente; 
demonstra a intensa atrofia cortical no cérebro com AD 
(à direita).
• Caracterizado por um início insidioso de
demência (redução progressiva da memória e
da função cognitiva global, ou seja, deterioração
das habilidades intelectuais previamente
adquiridas que interfere na atividade
ocupacional ou social).
• A doença é ainda responsável por
aproximadamente 65% dos casos de demência
em adultos.
CARACTERÍSTICAS
O melhor instrumento de avaliação do estado mental, com todas as 
suas conhecidas limitações, ainda é o Mini-Exame do Estado Mental 
-MEEM (Folstein) ou avaliações neuropsicológicas mais completas 
realizadas com freqüência, porém de difícil aplicação prática no 
consultório. 
Com a evolução natural da doença, sem medicamentos específicos, espera-se a perda de 2 a 3 pontos por ano
• A memória, nos casos mais recentes, é a mais
precocemente afetada.
• No caso da linguagem, verifica-se problemas na
adequação levando a um discurso não fluente e vazio.
Em estágios mais avançados, há outros déficits da
linguagem, além da linguagem expressiva, como:
dificuldade na leitura, compreensão, repetição e
escrita.
• Em geral eles experimentam afastamento, perda da
complexidade e falta de controle. Os pacientes perdem
a capacidade de julgamento, geralmente se sentindo
muito bem, sem percepção da doença atual.
SINTOMAS
• Podem ainda apresentar agitação, euforia, andar sem
destino, perda da higiene, da iniciativa e
emudecimento afetivo.
• Mais tardiamente acontecem problemas e até sinais
neurológicos conhecidos como extrapiramidais
(tremores, rigidez) e mioclonias (movimentos
involuntários dos músculos).
• No estágio final da doença, o paciente fica
imobilizado, sem controle das funções do organismo,
não se comunica e não consegue deglutir.
• A morte normalmente ocorre por complicações
respiratórias e pneumonia
O início da DA está associado a diversos defeitos 
genéticos:
1) trissomia do 21
2) mutação do gene para a presenilina-1 no 
cromossomo 14
3) allelo anormal, 4, para proteína associada a 
lipídeo, ApoE, no cromossomo 19, que facilita a 
formação de depósitos β amilóide.
• depósitos aumentados de peptídeo β amilóide no
córtex cerebral, que eventualmente formam plaques
extracelulares e lesões vascular-cerebral, e
emaranhados neurofibrilares que consistem de
proteína tau;
• progressiva perda de neurônios, especialmente
colinérgicos, e afinamento do córtex. A perda de
neurônios colinérgicos resulta em marcada
diminuição na CAT(colina acetiltransferase) e outros
marcadores da atividade colinérgica;
• aumento da excitação glutamatérgica, que contribui
para a morte neuronal.
• anormalidades da função mitocondrial que também
contribuem para a morte neuronal
ALTERAÇÕES PATOLÓGICAS
• Placas amilóides: Associada a grandes placas
(placas senis) de um peptídeo chamado de
beta-amilóide extracelular, que tem efeitos
tóxicos sobre os neurônios, particularmente
neurônios colinérgicos.
• Emaranhados Neurofibrilares: Relacionada 
com a proteína tau hiperfosforilada associada a 
microtúbulos que são estruturas essenciais dos 
neurônios os quais ficam retorcidos e 
emaranhados, prejudicando seu funcionamento.
Duas categorias de lesões
A. Estrutura do precursor da protéina amilóide (APP) representada por 3 locais de clivagem
e as enzimas envolvidas na proteólise da APP;
B. Ação da  e -secretases – produzem fragmentos solúveis , não-patogênicos da APP;
C. Ação da  e  -secretases – produzem o peptídio A, que se agregam e formam a amilóide.
Estudos experimentais sugerem que a A  amilóide aumenta a formação de uma rede de proteínas
TAU, derivadas de proteínas anormalmente hiperfosforiladas. Juntas, as proteínas TAU e A amilóide
formam as placas senis vistas nos doentes de Alzheimer.
A B
C
Fotomicrografia de uma placa senil. 
A placa está marcada contra as 
proteínas -amilóide (vermelho) e tau (marrom). 
•Fotomicrografia de um corte histológico marcado para 
visualização da placa senil formada pela deposição da proteína 
Ab.
Neurofilamentos e tau
•A proteína tau está associada aos microtúbulos e 
possui um importante papel na estabilização e no 
suporte destes aos filamentos de citoesqueleto.
• No cérebro normal, o equilíbrio entre a fosforilação e a 
defosforilação da tau modula a estabilidade do 
citoesqueleto e conseqüentemente a morfologia axonal. 
•As modificações encontradas no cérebro de pacientes 
com AD têm sido a hiperfosforilação da tau pela ação 
de diferentes proteínas cinases e sistemas fosfatases. 
HIPÓTESE COLINÉRGICA
Perda de neurônios colinérgicos (e outros)
Redução dos níveis e ACh (e outros)
Perda de receptores nicotínicos
Anticolinérgicos provocam confusão 
mental e amnésia
Possível ligação entre os receptores 
nicotínicos e metabolismo da Tau, 
muscarínicos e APP
Conseqüências: 
Morte Neuronal, 
principalmente dos 
neurônios Colinérgicos
TRATAMENTO
• Longe de ser eficiente. 
• Consiste basicamente em aumentar a 
transmissão colinérgica.
ISOFORMAS DA Chase
AChase: maior Chase no cérebro
BuChase: Chase no plasma e fígado. Está 
“upregulada” na DA. 
ESTRUTURA DA AChase
TERAPIA DE REPOSIÇÃO COLINÉRGICA
INIBIDORES DA ACETILCOLINESTERASE
TACRINA
DONEPEZIL
RIVASTIGMINA e GALANTAMINA
TACRINA
COLATERAIS:
 cólicas abdominais
 anorexia
 nauseas
 vômitos
 diarréia
 aumento de transaminases séricas
 HEPATOTOXICIDADE
DONEPEZIL
É UM INIBIDOR SELETIVO, NÃO-COMPETITIVO E REVERSÍVEL DA 
AChase NO SNC COM POUCOS EFEITOS NA Chase PERIFÉRICA.
t1/2 = longo - 1 x/dia ao deitar 
Inicia-se com 5mg e após 6 semanas aumenta-se para a dose máxima de 
10mg se não houver resposta satisfatória. 
Os efeitos colaterais esperados incluem: diarréia, náusea, vômitos, 
fadiga, insônia e inapetência que costumam desaparecer com o uso 
contínuo. As náuseas são bem menos pronunciadas do que as com a 
tacrina. Não apresenta toxicidade hepática. 
RIVASTIGMINA
Inicia-se com 1,5mg duas vezes ao dia (café e jantar) e vai-se aumentado a 
dose gradativamente a cada 2 semanas para 6mg, 9mg até a dose máxima 
de 12mg ao dia. A dose terapêutica é de 6-12mg ao dia. 
Os potenciais efeitos colaterais são: náuseas e vômitos severos, tontura, 
fadiga, mialgia, incontinência urinária, problemas com a visão e sudorese 
intensa .
É UM INIBIDOR NÃO-COMPETITIVO, PSEUDO-IRREVERSÍVEL DA 
AChase E BuChase. 
ADESIVO TRANSDÉRMICO
Inicia-se com 4mg duas vezes ao dia (café e jantar), após 4 semanas - 8mg 
duas vezes ao dia e após 4 semanas a dose máxima recomendada de 12mg 
duas vezes ao dia. 
A dose terapêutica é de 16-24mg/dia. 
Os potenciais efeitos colaterais são náusea, vômitos e outros efeitos 
colinérgicos, que tendem a desaparecer nas primeiras semanas.
Tanto a eficácia como os efeitos colaterais são dose-dependentes. 
A maioria dos pacientes não demonstra grande melhora e nem piora do 
quadro. Acredita-se que essa seja uma resposta condizente com o retardo da 
evolução. 
GALANTAMINAÉ UM INIBIDOR COMPETITIVO E REVERSÍVEL DA AChase. 
É UM POTENCIALIZADOR ALOSTÉRICO NICOTÍNICO.
Todos os Anticolinesterásicos causam: náuseas, vômitos, 
cólica, diarréia, anorexia
Embora existam evidências 
estatisticamente significativas 
quanto aos benefícios do uso 
destes agentes, o benefício 
clínico é modesto e temporário.
ANTAGONISTA NMDA
MEMANTINA
Antagonista NMDA não-competitivo de afinidade 
moderada. 
Foi aprovada nos EEUU em 2003 para o tratamento 
sintomático da D.A.
TRATAMENTO: 
. primeira semana: 5mg pela manhã, 
. segunda semana: 5mg manhã e 5mg noite, por duas semanas, 
. quarta semana: 10mg manhã e 5mg noite, por três semanas
. A partir da quarta semana: 10mg manhã e 10mg noite
COLATERAIS: 
tonturas, cefaléia, constipação e agitação
4 ALVOS POTENCIAIS:
1- BLOQUEIO DO RECEPTOR NMDA
2- BLOQUEIO DO RECEPTOR NICOTÍNICO (α7)
3- BLOQUEIO DO RECEPTOR NICOTÍNICO (α9/10)
4- BLOQUEIO 5HT3
MECANISMO DE AÇÃO
NOVOS FÁRMACOS - PERSPECTIVAS
TERAPIA ANTI-AMILÓIDE
INIBIDORES DA HIPERFOSFORILAÇÃO DA PROTEÍNA tau
FATOR DE CRESCIMENTO NEURONAL (NGF)
para reduzir a perda de neurônios colinérgicos 
no córtex e hipocampo.
1. Inibidores da FIBRILOGÊNESE
2. Inibidores da Gama e Beta-Secretases
3. Promotores da Depuração Beta-Amilóide
4. Imunoterapia par destruir as placas
BAPINEUZUMAB
Ac monoclonal murino-humanizado (IgG1) anti-Aβ
(peptídeo beta-amilóide) que ativa a fagocitose microglial. 
Estudos de Fase II-III.
IMATINIB
Inibidor do receptor TK e de vias enzimáticas de células 
tumorais.
Foi mostrada atividade anti-GSAP (gamma-secretase 
activating protein) com redução entre 40-50% da produção de 
beta-amilóide, em modelos animais da Doença de Alzheimer.
SOLANEZUMAB
Em estudo clínico.
MEMOGAÍNA
Pró-fármaco da Galantina – uso nasal (estudo clínico)
AGONISTAS SELETIVOS M1:
Xanomelina
Sabcomelina
Milamelina
Talsaclidina
AGONISTAS NICOTÍNICOS:
Vareniclina
Enceniclina (estudo clínico)
Até junho de 2011, a FDA tinha recebido 81 pedidos 
referentes a novas propostas terapêuticas.
Pesquisadores também estão examinando se o uso de 
agentes antioxidantes como a Vitamina E, Vitamina C, 
selênio e caroteno poderiam diminuir ou anular as ações 
maléficas a nível celular dos radicais livres. 
As defesas orgânicas desempenham bem esse papel mas 
declinam com o processo de envelhecimento.
ANTI-OXIDANTES
Recentemente os níveis elevados de homocisteína foram 
relacionados com a gênese da doença de Alzheimer 
apoiado na teoria do “estresse oxidativo”. Essa substância é 
passível de ser quantificada em laboratório e o tratamento 
consiste na administração de 0,4mg de folato ao dia, ou 
preferencialmente por intermédio da dieta.