aula14 Anti histaminicos H1-H2

Prévia do material em texto

ANTI-HISTAMÍNICOS:
ANTAGONISTAS DOS 
RECEPTORES H1 e H2
agentes anti-alérgicos e 
agentes anti-úlcera
ANTI-HISTAMÍNICOS:
ANTAGONISTAS DOS 
RECEPTORES H1 e H2
agentes anti-alérgicos e 
agentes anti-úlceraagentes anti-úlceraagentes anti-úlcera
Profa. Mônica T. Pupo
Química Farmacêutica l
Profa. Mônica T. Pupo
Química Farmacêutica l
C. R. GANELLIN, S. M. ROBBERS (eds) – Medicinal Chemistry – The role of organic
chemistry in drug research, 2nd. ed., Academic Press, 1993, p. 227-255. (Cap. 12: Discovery of
Cimetidine, Ranitidinine and other H2-Receptor Histamine Antagonists). Antagonistas H2
G. L. PATRICK – An Introduction to Medicinal Chemistry, 4th ed., Oxford University Press,
2009, p.653-682 (Cap. 25: Antiulcer agents). Antagonistas H2
G. L. PATRICK – An Introduction to Medicinal Chemistry, 5th ed., Oxford University Press,
2013, p.659-688 (Cap. 25: Antiulcer agents). Antagonistas H2
T. N. RILEY, J. DeRUITER Histamine and Antihistaminic Agents. In: J. N. DELGADO e W. A.
REMERS (eds.) - Wilson and Gisvold's Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical
BibliografiaBibliografia
REMERS (eds.) - Wilson and Gisvold's Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical
Chemistry, 10ª. ed., J. B. Lippincott, New York, 1998, p. 657-685.
A. GRINGAUZ – Introduction to Medicinal Chemistry. Drugs: How drugs act and why. VCH
Pub, 1997, p. 621-653 (Cap. 13: Histamine Antagonists and Local Anesthetics).
D. A. WILLIAMS, T. L. LEMKE, Eds. Foye´s Principles of Medicinal Chemistry, 7th Ed., 
Lippincott Williams & Wilkins, 2013, p. 1045-1072 (Cap. 32: NELSON, W.L., Antihistamines 
and Related Antiallergic and Antiulcer Agents). Antagonistas H1 e H2
D. A. WILLIAMS, T. L. LEMKE, Eds. Foye´s Principles of Medicinal Chemistry, 6th Ed., 
Lippincott Williams & Wilkins, 2008, p. 1004-1027 (Cap. 37: NELSON, W.L., Antihistamines 
and Related Antiallergic and Antiulcer Agents).
H1
Mediação da contração da musculatura lisa, aumento da permeabilidade 
vascular, prurido, geração de prostaglandinas, diminuição da condução 
atrioventricular acompanhada de taquicardia, ativação dos reflexos vagais.
Alvo para anti-alérgicos.
H2
Mediação das ações da histamina na secreção de ácido gástrico.
Alvo para fármacos anti-úlcera.
H
Autorreceptor pré-sináptico.
Modula a síntese e liberação de histamina no SNC e tecidos periféricos
RECEPTORES
H3 Modula a síntese e liberação de histamina no SNC e tecidos periféricos
Potencial alvo para fármacos contra rinite alérgica
Expresso nos mastócitos, eosinófilos e outras linhagens de células 
hematopoiéticas (basófilos, células T). Descoberto mais recentemente –
função fisiológica ainda desconhecida. Potencial alvo para anti-inflamatórios 
e anti-alérgicos em desordens autoimunes (artrite reumatóide, asma, rinite 
alérgica)
H4
Biossíntese de histamina
Aparelho de golgi de mastócitos 
e basófilos pela descarboxilação 
de histidina
Mecanismo molecular
descarboxilação de histidina 
realizada pela enzima L-histidina-
descarboxilase e piridoxal fosfato 
como cofator
NHN
NH2
COOH Aminoacido aromático
descarboxilase
Histidina descarboxilase
NHN
NH2
S-histidina
Metabolismo
de histamina:
metilação e oxidação
Liberação da 
secreção 
ácida 
estomacal
Liberação da 
secreção 
ácida 
estomacalestomacal
Receptores H2
estomacal
Receptores H2
NH2
α
α
β
pKa = 9,8
(grupo amino terminal)
NNH
πτ
prostele
pKa = 5,74
(anel imidazólico)
NHN
NH2
NHN
NH2
Nτ - tautômero Nπ - tautômero
HN
NH3
+
N
NH3
+
80% 20%
Importante para 
atividade biológica
Monocátions
99,6% das formas no 
Forma dominante em pH 13,0
NHN NHN80% 20%
NH+HN
NH3
+
NH
+HN
NH3
+
99,6% das formas no 
plasma (pH 7,4)
Dicátions
Forma dominante em pH 2,0
H
N
H
N
N
S
HN
N
Me
Me
CN
N
N
NH3
+
histamina
Dexclorfeniramina
(polaramine)
N
Me
Me
N
Cl
Cimetidina
Antagonistas H1Antagonistas H1
Antagonistas H2Antagonistas H2
N
S
Me
N
Me Me
S
H
N
H
N
Me
O
N
Me
Me NO2
(polaramine)
Prometazina
(fenergan)
Ranitidina
(antak)
Cimetidina
(tagamet)
Antagonistas de histamina 
liberada no processo alérgico
Primeira geração de anti-histamínicos H1
� etilenodiaminas
� etanolaminas
� alquilaminas
� piperazinas� piperazinas
� tricíclicos
Segunda geração de anti-histamínicos H1
Antagonistas de histamina 
liberada no processo alérgico
Afetam receptores colinérgicos, adrenérgicos, dopaminérgicos e serotoninérgicos
Relação estrutura-atividade:Relação estrutura-atividade:
Etilenodiaminas
Etanolamina
Alquilamina
Primeira geração de anti-histamínicos H-1
Etilenodiaminas
Primeira geração de anti-histamínicos H-1
Éteres de etanolamina
Usada no tratamento 
de Parkinson devido 
à sua ação central 
anti-colinérgica
Maior Maior 
seletividade para 
receptores H1 
em relação a 
receptores 
muscarínicos
Atividade anti-histamínica x anticolinérgica
Substituintes alquílicos em R2 (Me, Et, iPr, tBu):
diminuem ação anti-histamínica e aumentam anticolinérgica
Substituintes alquílicos em R4 (Me, Et, iPr, tBu):
diminuem ação anti-colinérgica e aumentam levemente anti-
histamínica
Enantiômeros com configuração S são geralmente mais potentes
Maior ação anticolinérgica Maior ação anti-histamínica
Semelhança estrutural de difenidramina com outros agentes ativos
Anti-histamínicoAnti-histamínico
fluoxetina
Alquilaminas
*
Enantiômeros S 
mais ativos
Primeira geração de anti-histamínicos H-1
Menor efeito sedativo central comparado aos derivados de etilenodiamina e etanolamina
Maior seletividade para os receptores H1 x muscarínicos
Isômeros E mais ativos que Z
Derivados de Piperazinas
Relacionados à série de etilenodiaminas e éteres etanolaminas
Alguns usados como anti-eméticos, mas possuem significante atividade anti-colinérgica
metabolismo
2ª geração
Anti-histamínico tricíclico
Efeito sedativo pronunciado
Também usados no tratamento 
da náusea e vômito
Desenvolvimento 
dos fármacos
Fenotiazínicos
Desenvolvimento 
dos fármacos
Fenotiazínicos
Apresenta ação anti-histamínica, mas com forte efeito sedativo
Usado como anti-Parkinson, devido à ação anti-muscarínica
Segunda geração de anti-histamínicos H-1
Não causam sedação e apresentam menor efeito anticolinérgico
� estruturas mais hidrofílicas (caráter anfotérico);
� podem ser substratos para sistemas proteicos de 
efluxo de drogas;
� maior seletividade H1
Anti-histamínicos tópicos
Usos:
� alívio de coceira nos olhos, congestão da conjuntiva e eritema
Como introduzir na estrutura características que levariam ao antagonismo H2 seletivo, 
sem o conhecimento da estrutura do receptor ???
S
HN
N
NH2
NH
H
N
HN
N
NH2
NH
N
N
NH3
+
histamina
Fraca ação antagonista, mas com ação agonista parcial
Mais ativoMais ativo
(SK&F) Após o fracasso de mais de 200 compostos...
H
i
p
ó
t
e
s
e
s
 
p
a
r
a
 
a
s
 
i
n
t
e
r
a
ç
õ
e
s
 
N
H
H O
H
i
p
ó
t
e
s
e
s
 
p
a
r
a
 
a
s
 
i
n
t
e
r
a
ç
õ
e
s
 
c
o
m
 
o
 
r
e
c
e
p
t
o
r
 
H
2
X C
NR H
H
O
Y R1
amidinas poderiam 
atuar como 
antagonistas através 
de ligação adicional 
com o receptor
(Asp)
H
N
HN
N
NH2
NH
S
HN
N
NH2
NH
H
N NH2
NH
HN
N S NH2
NH
HN
N
+++ +-
H
N SCH3
HN
H
N CH3
HN
+ ++
Atividade+- : detectável
+ : ID50>500µmol/kg
++ : ID50~200µmol/kg
+++ : ID50=50-100µmol/kg
H
N SCH3
NH
HN
N
H
N CH3
NH
HN
N
NH
HN
N NH
HN
N+- +-
+++ +++
Nas isotiouréias e carboxamidinas reversas a ligação de H com o receptor 
deveria incluir um NH dentro da cadeia lateral e 3C entre os grupos 
farmacofóricos
Problema: atuam como agonistas parciaisProblema: atuam como agonistas parciais
Alternativa: substituição do grupo guanidina fortemente básico por 
grupos polares não básicos
H
N NH2
S
HN
N
Não atua como agonista parcial
Fraca ação antagonista
Neutra em água
Aumento da cadeia lateralAumento da cadeia lateral
H
N
H
N
S
HN
N
CH3
burimamida
Antagonista competitivo puro
Altamente seletivo
Não ativo por via oral
HN NH
R
HN N
R
N NH
R
A B
H
N
H
N
S
HN
N
CH3
BURIMAMIDA
HN N
pKa = 7,25
pKa = 5,90
HN N
NH2
pKa = 6,80
HISTAMINA
Estabilização do Estabilização do 
tautômero mais ativo e 
diminuição do pKa
H
N
H
N
S
S
HN
N
CH3
TIABURIMAMIDA
Mais ativo
N
HN
NH2
N
HN
NH2
H3C
Agonistas Histamínicos Atividade H1
relativa a histamina
Atividade H2
relativa a histamina
Atividade H3
relativa a histamina
100,0
0,23
100,0
39,0
100,0
<0,008
N
HN
NH2
CH3
N
S
NH2
N NH2
0,49
26,0
5,6
1,0
0,3
2,5
1.550,0
<0,008
<0,06
Tiouréia
Diminuição do número 
de leucócitos
H
N
H
N
S
S
HN
N
CH3
H3C
metiamida
Estabilização 
do tautômero
Antagonista
mais potente
H
N
H
N
O
S
HN
N
CH3
isóstero com uréia
H3C H
N
H
N
NH
S
HN
N
CH3
isóstero com guanidina
H3C
Menos ativos que metiamida
Reduzir a basicidade do grupo guanidina
cimetidina
H
N
H
N
N
S
HN
N
CH3
H3C H
N
H
N
N
S
HN
N
CH3
H3C
NO2
CN
Nitroguanidina - pKa = 0,4
Cianoguanidina - pKa = 0,9
Tiouréia - pKa = -1,2
Desenvolvimento da ranitidina (Merck)Desenvolvimento da ranitidina (Merck)
NN
N N
H
N
H
N
CH3
NH2
S
A
Potência = burimamida
S
H
N
H
N
CH3
SBO
Ativo, mas pouco hidrossolúvel
S
H
N
H
N
CH3
S
C
O
N
H3C
H3C
Potência = metiamida
mais hidrossolúvel
S
H
N
H
N
CH3
NCN
D
O
N
H3C
H3C
Potência = cimetidina
PF e baixa cristalinidade dificultaram desenvolvimento farmacêutico
S
H
N
H
N
CH3
E
O
N
H3C
H3C
NO2
Ranitidina (Antak)
4 a 5 vezes mais potente que cimetidina
Antagonistas do receptor H2
S
H
N
H
N
CH3
ranitidina
O
N
H3C
H3C
NO2
H
N
H
N
N
S
HN
N
CH3
H3C
CN
cimetidina
NH2SN
N
SO2NH2
S
H
N
H
N
CH3S
N
NO2
1981 - Glaxo (Antak)
1977 - SK&F (Tagamet)
N
S
N
H2N
NH2
famotidina
N
H3C
H3C
NO2
nizatidina
1987 - Eli Lilly (Tazac, Axid)
1985 - Merck (Pepsid)
30X mais ativo que cimetidina
O N
H
N
NN
N
H3C
R
R=NH2 lamitidina
R=CH2OH loxtidina
� Agentes de ação prolongada (5-
10X mais potentes que ranitidina, e 
com duração 3X maior)
� Foram retirados dos estudos 
clinicos por apresentarem toxicidade 
com uso prolongado