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y mielocitos. El
compartimiento de maduración comprende
metamielocitos, baciliformes y segmentados,
siendo ésta la célula más madura
correspondiente a eosinófilos, neutrófilos o
basófilos (figura 1-7).
Figura 1-7. Estadios madurativos de la granulomonopoyesis.
59
Los monocitos y macrófagos derivan de la
maduración de las CFU a monoblastos,
promonocitos y monocitos, los cuales son
liberados a circulación donde permanecen
alrededor de 12 horas, para luego migrar a los
tejidos, donde reciben el nombre de
macrófagos.
5.2. Factores de maduración
Las CFU tienen la capacidad de formar y
desarrollar colonias in vitro en medios de
cultivos semisólidos, para lo cual requieren la
presencia de moléculas regulatorias específicas,
entre las que destacan citoquinas que actúan
sobre distintas células, dependiendo de la
presencia de receptores en la superficie celular.
Las principales acciones de estas citoquinas son:
(a) mejorar la sobrevida y proliferación celular,
(b) inducir la diferenciación celular y (c) activar
las células maduras. El proceso de proliferación
sería estimulado por la participación de estos
factores en el paso de G
0
 a G 
l 
en el ciclo
celular. En cultivos celulares, en los cuales se
suprime la adición exógena de estos factores y
se bloquea la síntesis endógena de éstos, se
acelera el proceso de apoptosis, y sería de esta
manera como influyen en la sobrevida celular.
Entre los CSF involucrados en la
granulomonopoyesis se encuentran:
Factor estimulador de colonias de
granulocitos y monocitos (GM-CSF). Es
secretado por linfocitos T, macrófagos, células
endoteliales, fibroblastos y una variedad de
células neoplásicas. Es un factor estimulador de
colonias multilinaje, que promueve el
crecimiento de células progenitoras
pertenecientes a los linajes de neutrófilos,
basófilos, eosinófilos y monocitos.
Factor estimulador de colonias de
granulocitos (G-CSF). Es secretado por células
endoteliales, fibroblastos, macrófagos, y células
neoplásicas. Es un estimulador primario de la
proliferación y diferenciación de las CFU
comprometidas en el linaje de neutrófilos.
Además es un potente activador de neutrófilos
maduros, favoreciendo la fagocitosis y
quimiotaxis.
Factor estimulador de colonias de monocitos-
macrófagos (M-CSF). Es un factor de linaje
específico para células progenitoras y células
maduras pertenecientes al linaje monocitos-
macrófagos. Tiene efectos sobre la función de
monocitos maduros. Mejora la actividad
antitumoral de los monocitos. Existe una forma
soluble y una forma biológicamente activa unida
a la membrana.
IL-3. Es producida por linfocitos T activados,
pero también por mastocitos. Estimula el
crecimiento y diferenciación de múltiples
linajes, incluyendo granulocitos, macrófagos,
megacariocitos, eritrocitos y mastocitos.
Promueve el crecimiento de células
relativamente primitivas. También potencia la
actividad funcional de eosinófilos, basófilos y
monocitos.
“Stem cell factor”. Es una citoquina altamente
pleiotrópica con múltiples actividades sobre
células mieloides y linfoides; también sobre
células no hematopoyéticas. Se expresa en una
variedad de órganos (hígado, pulmón, riñón)
y especialmente en cerebelo. Sobre las células
hematopoyéticas, preferencialmente promueve
el crecimiento de progenitores celulares
relativamente primitivos. Este factor es
producido en una forma unida a la membrana
y en una forma soluble. Como factor soluble,
tiene actividad limitada sobre la formación de
colonias mieloides.
«FIt-3 ligand». La identificación de este factor,
deriva del reconocimiento de su receptor FIt-3
en humanos. El FIt-3 se expresa en monocitos,
pero no en granulocitos. Como factor aislado
tiene un modesto efecto proliferativo. El papel
FIt-3 es ser un factor sinérgico para las células
hematopoyéticas progenitoras primitivas.
Los factores de crecimiento, en forma
individual, actúan sobre múltiples linajes
hematopoyéticos y cada linaje puede ser
regulado por varios factores. Otra propiedad
de muchos factores de crecimiento, es su
interacción sinérgica. Por ejemplo, la máxima
producción de eosinófilos in vitro, requiere la
presencia combinada de IL-3 y GM-CSF e IL-5.
6. ERITROPOYESIS
La eritropoyesis es el proceso de maduración
de la serie eritropoyética desde proeritroblasto
hasta glóbulo rojo.
6.1. Estadios madurativos
Los estadios madurativos con capacidad de
mitosis son: proeritroblasto, eritroblasto basófilo
y eritroblasto policromático (doble mitosis). Le
siguen los estadios de eritroblasto
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ortocromático, reticulocito y glóbulo rojo. A
partir de 1 proeritroblasto se obtienen 16
eritrocitos (figura 1-8). El proceso de
maduración y diferenciación eritroblástico se
caracteriza por: (i) hemoglobinización
progresiva y (ii) reducción del tamaño nuclear,
hasta picnosis y expulsión.
Figura 1-8. Estadios madurativos de la eritropoyesis
6.2. Eritropoyetina
La eritropoyetina (EPO) es una hormona
glicoproteica de aproximadamente 34 kDa
identificada como el regulador humoral de la
eritropoyesis. La disminución del oxígeno en
los tejidos (hipoxia) modula los niveles de EPO
por un incremento en la expresión del
respectivo gen.
Normalmente la eritropoyesis ocurre a nivel
basal, para reemplazar glóbulos rojos
envejecidos. Se ve estimulada por disminución
de la tensión de oxígeno en el ambiente, por
aumento de la afinidad del oxígeno por la
hemoglobina y otros estímulos que disminuyen
la liberación de oxígeno a los tejidos. La EPO
es un factor de crecimiento obligatorio desde
la etapa de CFU-E hasta el estado eritroblasto
basófilo. La producción de esta hormona
aparece primariamente regulada por la
demanda de oxigenación de los tejidos. En
adulto la EPO se produce en gran parte por las
células peritubulares localizadas en la corteza
renal, aunque un informe también implica las
células tubulares renales. La hipoxia renal
conduce a la liberación de prostanglandinas,
produciendo un incremento en los niveles de
AMPc renal que conduce a una reducción en
los niveles de calcio intracelular, lo que
intensifica.
En estados de hipoxia severa la producción de
EPO aumenta sobre 1000 veces. La secreción
de hormona circulante en sangre y unida a
receptores expresados específicamente en
células progenitoras eritroides fomentan la
viabilidad, proliferación y diferenciación terminal
de precursores eritroides, resultando un
aumento de la masa de los eritrocitos.
Señales específicas limitan la expresión del gen
EPO a ciertos tejidos; en el feto la EPO es
producida principalmente en el hígado y en el
riñón en una pequeña proporción; en el adulto
existe mayor producción de EPO en el riñón y
una mínima cantidad en el hígado.
Receptor EPO (EPO-R). Se ha demostrado su
presencia solamente en células eritroides,
incluidas CFU-E, BFU-E y levemente en glóbulos
rojos. Aparecen en una densidad de 200 a 1000
copias por célula, principalmente durante el
estadio CFU-E. El receptor EPO-R es una proteína
de transmembrana de 55 ≈ Da (≈ 301
aminoácidos). Es codificado por un gen
localizado en el cromosoma 19.
6.3. Gen de EPO
El gen que codifica para EPO posee 5 exones y
se ubica en el cromosoma 7. Además de
especificidad tisular y señales, la expresión del
gen EPO es modulada por agentes fisiológicos
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y farmacológicos. La regulación del gen EPO
por hipoxia y otros estímulos ocurre a nivel del
mRNA.
Tres segmentos no traducidos del gen EPO son
altamente conservados en el DNA humano y
murino:
Promotor. Éste contribuye a la inducibilidad del
gen EPO por hipoxia. El promotor actúa
sinérgicamente con la secuencia del enhancer
3’ otorgando una inducción de 40 veces en
respuesta a hipoxia. Este promotor se encuentra
117 pb río arriba del sitio de inicio de la
transcripción.
«Enhancer» 3’. Es un sitio para DNAsa
hipersensitiva, hígado específica. Se