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y lo transporta por la
circulación, hacia los distintos tejidos. La anemia
ligada al sexo (SLA) es un desorden que se
caracteriza por una sobrecarga de hierro en el
enterocito y una cantidad disminuida en el
plasma, producida por una inhibición en la
exportación del hierro a través de la membrana
basolateral. En la SLA, la hefestina se encuentra
mutada (donde ocurre una deleción del
aminoácido 194 de la proteína) y se inhibe la
oxidación del hierro, disminuyendo el Fe
disponible para ser transportado por la
transferrina.
2.3.6. Hepcidina
Es un péptido catiónico circulante rico en cisteínas,
sintetizado en el hígado y excretado por la orina,
con actividad anti-microbiana. Existen dos formas
predominantes de hepcidina (Hepc), Hepc20 y
Hepc25, ambas presentan 8 cisteínas conectadas
por enlaces disulfuros intramoleculares. El péptido
es sintetizado como un pro-péptido de 84
aminoácidos, pero solamente las formas de 20 y
25 aminoácidos son purificadas a partir de orina.
Evidencias en modelos animales sugieren que la
hepcidina es un regulador negativo de la absorción
del Fe dietario y de la liberación del Fe de reciclaje
desde los macrófagos. El RNAm de la hepcidina
es inducido por los depósitos de Fe y por la
inflamación. Se ha sugerido que la hepcidina sería
uno de los mediadores que participan en el
desarrollo de la anemia de la inflamación. El
mecanismo por el cual la hepcidina ejerce su efecto
sobre la absorción intestinal aún no está claramente
establecido. Hepcidina podría regular la absorción
de Fe a través de la modulación de la expresión
de alguna de las moléculas involucradas en la
absorción intestinal de Fe. Dos posibles blancos
por su función crítica en la captación de Fe son los
transportadores DMT1 e Ireg1.
2.4. Modelo de homeostasis del hierro
La regulación de la homeostasis del hierro
comienza en las criptas, que presentan el
complejo HFE-TfR, pero no DMT1. Debido a
esto no son sensibles a los niveles de hierro
en el lumen intestinal. Esta regulación es
mediada por reguladores de depósito de hierro
corporal y por el regulador eritropoyético,
quienes comunicarían a través del plasma el
estado de repleción/depleción de hierro y
eritropoyesis que presenta el organismo,
ayudado por la capacidad del duodeno de
aislar las señales que pudiesen confundir, tales
como el “pool” de hierro lábil del lumen
intestinal o en tránsito en el estrato epitelial.
Además estos reguladores tienen la capacidad
de estimular, mediante señales externas, a los
enterocitos diferenciados.
El nivel del “pool” de hierro reactivo cumple
un rol regulador clave en la actividad de unión
de las proteínas IRP a los elementos IREs de los
mRNA, en la modulación del tráfico post-
traduccional dependiente de hierro, y en
eventos de degradación. Así la expresión de
proteínas que participan en el metabolismo de
Fe dependerá en parte del “pool” de hierro lábil
que exista en la célula precursora.
Este modelo de homeostasis de hierro puede
explicarse mejor utilizando como ejemplo lo
que sucede en individuos con HH, en donde se
observa un alto nivel de “pool” de hierro lábil
producida por un aumento en la captación por
DMT1 y un aumento en la exportación por Ireg1
y una disminución de niveles de ferritina. Si la
exportación por Ireg1 sobrepasa al de captación
por DMT1, los niveles de ferritina y “pool” de
hierro lábil se encontrarán disminuidos,
estimulando la actividad de unión de los
complejos IRP-IREs, lo que conduce a un mayor
aumento en la proteína DMT1 (figura 6-2). La
disminución del “pool” de hierro lábil puede
redistribuir a DMT1 a la membrana apical desde
vesículas endocíticas.
Un mejor entendimiento de la homeostasis de
hierro en el intestino ocurrirá con la identificación
de los reguladores eritroides y depósitos de
hierro del cuerpo y los mecanismos por los cuales
ellos regulan los transportadores de hierro, y
posiblemente otras proteínas relacionadas con
hierro tales como HFE y hefestina.
2.5. Biosíntesis del Hem
La vía de biosíntesis del hem es probablemente
idéntica en las células de todos los mamíferos,
esta vía involucra 8 enzimas, 4 de ellas se
encuentran en el citoplasma y las otras 4 en las
mitocondrias (ver capítulo 3). Brevemente, el
primer paso ocurre en la mitocondria e involucra
la condensación de glicina con succinil CoA
formando el ácido -5 aminolevulínico (ALA) esta
reacción es catalizada por la enzima
141
aminolevulínico sintetasa (ALAS). Los siguientes
4 pasos de la vía tienen lugar en el citoplasma,
la ALA deshidratasa (ALAD) convierte a 2
moléculas de ALA en porfobilinógeno (PBG).
Los dos pasos enzimáticos siguientes convierten
a cuatro moléculas de PBG en una estructura
cíclica llamada tetrapirroli uroporfirinógeno III
el cual es descarboxilado formando el
coproporfirinógeno III. El tercer paso final
incluye la inserción de una molécula de Fe+2 en
la protoporfirina IX por la ferroquelatasa etapa
que ocurre en la mitocondria.
3. DEFICIENCIA DE HIERRO
3.1. Cambios con el desarrollo y
requerimientos de hierro
El feto adquiere el hierro en forma activa a través
de la placenta. La mayor transferencia de hierro
al feto ocurre a las 30 semanas del embarazo, en
la cual hay un máximo de traspaso del hierro
materno hacia el feto. La transferrina transporta
hierro (Tf-Fe) de la circulación materna a TfR
localizados en la superficie apical placentaria, la
Tf-Fe es endocitada, el hierro se libera y la
apotransferrina vuelve a la circulación materna.
El hierro libre luego se une a la ferritina en células
de la placenta donde es transferida a la
apotransferrina que ingresa del lado fetal de la
placenta y sale como holotransferrina a la
circulación fetal. El contenido de hierro del feto
es directamente proporcional a su masa corporal,
estimándose en 75 mg/kg. El recién nacido de
bajo peso de nacimiento, tiene por tanto un
menor contenido total de este nutriente. Al nacer
la concentración de hemoglobina es mucho más
alta que en otros períodos de la infancia, siendo
estimada a nivel del cordón en alrededor de 170
g/L (17.0 g/dL), siendo esta cifra menor en el
prematuro y en la ligadura precoz del cordón.
Este gran aumento de la masa de hemoglobina
constituye una verdadera reserva de hierro. En
el período postnatal ocurre un gradual descenso
de la concentración de hemoglobina por la
frenación de la eritropoyesis, debida al aumento
de la saturación de O
2
 que ocurre una vez iniciada
la respiración y a la sobrevida disminuida de los
eritrocitos fetales. Este descenso llega a su
máximo a las 6 a 8 semanas de vida, siendo más
pronunciado en el pretérmino, luego de lo cual
se reinicia la eritropoyesis. El hierro proveniente
del catabolismo de la hemoglobina queda
depositado como reserva en el sistema
reticuloendotelial y células parenquimatosas
hepáticas, siendo reutilizado una vez reiniciada
la eritropoyesis. Los depósitos así formados
permiten que el recién nacido de término sea
independiente del aporte de hierro exógeno
durante los 4 a 6 primeros meses de vida. El
recién nacido de bajo peso de nacimiento por
tener una reserva de hierro menor y una mayor
velocidad de crecimiento, puede ya tener
depletados sus depósitos a los 2 a 3 meses de
vida.
En el embarazo ocurren cambios en la volemia
determinados por variaciones en la masa
eritrocitaria y en el volumen plasmático. Ambos
componentes son controlados separadamente.
La masa eritrocitaria es gobernada por las
necesidades de transporte de O
2
, mientras las
variaciones del volumen plasmático dependen
de la necesidad de llenar el lecho vascular y así
mantener la presión sanguínea. Variaciones en
las relaciones entre el volumen plasmático y la
masa eritrocitaria van a dar lugar a modificaciones
en el hematocrito, hemoglobina y ferritina sérica.
En el embarazo se produce un aumento gradual
del volumen plasmático (40-60%), siendo este
incremento