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Vanduir S. A. Filho Bioquímica do exercício João Pessoa, 2013 Ir para o índice Vanduir S. A. Filho - Bioquímica - UNIPÊ P ág in a2 BIOQUÍMICA DA CONTRAÇÃO MUSCULAR 1 CONTRAÇÃO MUSCULAR A contração muscular envolve sistemas de produção de energia para o funcionamento de diversas proteínas que promovem o deslizamento da actina sobre a miosina resultando no encurtamento do músculo. Embora a contração muscular seja um processo ainda bastante discutido, o modelo do filamento deslizante é a teoria mais utilizada para explicar a contração muscular. Figura 1. Modelo do filamento deslizante para contração muscular. Vanduir S. A. Filho - Bioquímica - UNIPÊ P ág in a3 1.1 TEORIA DO FILAMENTO DESLIZANTE 1.1.1 JUNÇÃO NEUROMUSCULAR 1. Um potencial de ação originária no sistema nervoso central atinge um neurônio motor alfa, que então transmite o potencial de ação até o seu próprio axônio. 2. Eventualmente, o potencial de ação alcança o terminal do neurônio motor e provoca um influxo de íons cálcio através dos canais de cálcio. 3. O influxo de Ca2+ causa a liberação de acetilcolina no espaço extracelular entre o terminal do neurônio motor e da placa motora terminal da fibra muscular esquelética. 4. A acetilcolina se difunde através da sinapse e se liga e ativa os receptores nicotínicos de acetilcolina na placa motora terminal da célula muscular fazendo com que o retículo sarcoplasmático libere cálcio. Figura 2. Teoria do filamento deslizante para contração muscular. (A) estado de repouso; (B) etapas 1 a 5. 1.1.2 TROPONINA E TROPOMIOSINA 5. A troponina e a tropomiosina são proteínas que regulam a ligação entre a molécula de actina e miosina. A tropomiosina bloqueia a ligação entre a actina e a miosina permitindo que o músculo possa ficar no estado relaxado. 6. Quando se liga ao Ca2+, a troponina impede a ação da tropomiosina, permitindo a ligação entre a actina e a miosina. 1.1.3 ACTINA E MIOSINA 7. A após a ligação do cálcio à troponina e com a presença de Mg2+, a miosina (que tem ADP e fosfato inorgânico no seu sítio ativo) liga-se a actina no estado de ligação forte. Figura 3. Teoria do filamento deslizante para contração muscular. (A) efeito da troponina sobre a tropomiosina; (B) ligação entre a actina e a miosina, etapas 6 e 7. Vanduir S. A. Filho - Bioquímica - UNIPÊ P ág in a4 8. A actina atua como um cofator para a liberação do ADP e do fosfato inorgânico pela miosina. 9. Com a liberação do ADP e fosfato inorgânico a miosina ligada a actina executa um movimento cujo resultado é encurtamento do sarcômero. Figura 4. Teoria do filamento deslizante para contração muscular. (A) e (B) etapas 8 e 9. 10. Uma nova molécula de ATP se liga a miosina levando a um estado de ligação fraca entre a actina e a miosina (após a morte, a falta de ATP faz com que esta etapa impossível, resultando na característica do estado de rigidez cadavérica). Figura 5. Teoria do filamento deslizante para contração muscular. (A) e (B) etapa 10. 11. As etapas 7, 8, 9 e 10 se repetem enquanto houver ATP e cálcio disponíveis. 12. Enquanto etapas anteriores estão acontecendo, o cálcio é ativamente bombeado de volta para o retículo sarcoplasmático. Quando o cálcio não está mais presente no filamento fino, não existe cálcio ligado à troponina, a tropomiosina muda de conformação de volta ao seu estado anterior, bloqueando novamente os sítios de ligação entre a miosina e a tropomiosina. 13. A contração muscular cessa. Figura 6. Teoria do filamento deslizante para contração muscular. Término da contração muscular Vanduir S. A. Filho - Bioquímica - UNIPÊ P ág in a5 2 TECIDO MUSCULAR Existem três tipos básicos de tecido muscular: o músculo esquelético responsável pelo movimento, o músculo cardíaco responsável pela circulação sanguínea e o músculo liso responsável pela contração sustentada dos vasos sanguíneos, trato gastrointestinal e outras áreas do corpo. Tabela 1. Características das fibras do músculo esquelético humano. CARACTERÍSTICA FIBRAS RÁPIDAS FIBRAS LENTAS Tipo IIx Tipo IIa Tipo I Quantidade de mitocôndrias Menor Intermediário Maior Quantidade de mioglobina Menor Intermediário Maior Quantidade de capilares Menor Intermediário Maior Resistência a fadiga Menor Intermediário Maior Capacidade oxidativa Menor Intermediário Maior Capacidade Glicolítica Maior Intermediária Menor Atividade da ATPase Maior Intermediária Menor Velocidade de contração Maior Intermediária Menor Eficiência Baixa Moderada Elevada Tensão específica Elevada Elevada Moderada 2.1 FIBRAS MUSCULARES Existem dois tipos de fibras no músculo esquelético, uma de ação predominante em condições aeróbicas e outra de ação predominante em condições anaeróbicas. O tecido muscular usa as quatro fontes de ATP de forma diferente. As fibras de contração rápida e lenta eram conhecidas originalmente como fibras brancas e vermelhas, respectivamente, porque o tecido muscular, muitas vezes de cor pálida, ao ser enriquecido com mitocôndrias, mioglobina e capilares, assume uma cor avermelhada, característica dos citocromos da hemoglobina e mioglobina com grupamentos heme. Em um exemplo conhecido, os músculos de vôo de pássaros migratórios, como patos e gansos, que necessitam de um suprimento contínuo de energia, são ricos em fibras de contração lenta. Dessa forma, esses pássaros têm carne escura no peito. Ao contrário, os músculos de vôo de pássaros que voam menos, como galinhas e perus, que são usados para atividades repentinas e curtas (geralmente para escapar do perigo), são constituídos principalmente por fibras de contração rápida, formando a carne branca. No entanto, a cor da fibra é um indicador imperfeito da bioquímica do músculo. Em seres humanos, os músculos de velocistas são relativamente ricos em fibras de contração rápida, ao passo que corredores de longa distância têm uma proporção maior de fibras de contração lenta, entretanto, esses músculos possuem a mesma cor. 3 REQUISITO ENERGÉTICO O ATP é requerido como fonte constante de energia para que o ciclo de contração-relaxamento muscular não seja interrompido. O ATP necessário para o funcionamento do músculo pode ser gerado no metabolismo por meio: (1) da creatina cinase que transfere um grupo fosfato da creatina fosfato para o ADP formando ATP; (2) da adenilato cinase que converte duas moléculas de ADP em ATP e AMP; (3) da glicólise usando como substrato a glicose sanguínea ou do glicogênio do músculo; (4) da fosforilação oxidativa ou cadeia respiratória. O ATP presente no músculo esquelético é suficiente para prover energia para apenas alguns segundos de contração muscular, assim o ATP deve ser constantemente renovado por meio de uma ou mais dessas fontes, de maneira condicionada à situação metabólica. Vanduir S. A. Filho - Bioquímica - UNIPÊ P ág in a6 3.1 CATABOLISMO ANAERÓBICO As fibras de contração rápida, assim chamadas porque são predominantes em músculos capazes de realizar atividades repentinas e rápidas, são quase que totalmente desprovidas de mitocôndrias (onde ocorre a fosforilação oxidativa). Em função disso, elas devem obter quase todo o seu ATP pela glicólise anaeróbica, para a qual elas têm uma capacidade especialmente elevada. 3.2 CATABOLISMO ANAERÓBICO ALÁCTICO 3.2.1 ADENILATO CINASE O ATP é convertido em ADP quando o utilizamos para executar um a função biológica como a contração muscular, a enzima adenilato cinase catalisa a conversão de duas moléculas de ADP em uma molécula de ATP e outra de AMP (ADPATP + AMP). Desta forma à medida que produzimos o trabalho biológico, as concentrações de ATP reduzem enquanto as concentrações de AMP aumentam. 3.2.2 CREATINA FOSFATO O músculo esquelético possui uma reserva do composto altamente energético, a creatina fosfato (creatinaP), para gerar ATP de maneira rápida, durante os primeiros minutos que antecedem a ativação plena da glicogenólise. A creatina é sintetizada a partir da arginina e da glicina e é reversivelmente fosforilada em creatina-P pela enzima creatina (fosfo) cinase (CK ou CPK) (Figura 7). A CK é uma proteína dimérica que existe na forma de três isozimas: muscular (MM), cerebral (BB) e a do músculo cardíaco, a isoforma MB. A isoforma MB é abundante no músculo cardíaco. A creatina-P é instável e sofre degradação lenta e espontânea em Pi e creatinina, a forma anidra cíclica da creatina, que é excretada pelas células musculares no plasma e depois na urina. Figura 7. Síntese e degradação da creatina fosfato (creatina-P). Vanduir S. A. Filho - Bioquímica - UNIPÊ P ág in a7 IMPORTÂNCIA PARA A ATIVIDADE FÍSICA A creatina é formada a partir da creatina-P durante o exercício intenso e de curta duração, para depois ser fosforilada novamente a creatina-P pelo ATP produzido na mitocôndria no metabolismo aeróbico. A creatina-P é de suma importância em esportes que exigem picos de velocidade ou potência, como sprints de 1-10 segundos [Figura 8]. Figura 8. Fontes de ATP durante o exercício de alta intensidade. 4 CATABOLISMO ANAERÓBICO LÁCTICO 4.1 GLICÓLISE A glicólise, uma via utilizada por todas as células do corpo para extrair parte da energia química inerente à molécula de glicose. A via de Embden-Meyerhof ou via glicolítica ocorre em todas as células do corpo humano, converte glicose em piruvato e prepara a oxidação completa da glicose a CO2 e H2O. Para muitos tecidos, a glicólise é uma via fornecedora de energia de emergência, capaz de gerar dois moles de ATP por mol glicose, na ausência de oxigênio molecular. Assim, quando o suprimento de oxigênio a um tecido é interrompido, os níveis de ATP ainda podem ser mantidos pela glicólise, pelo menos por um curto espaço de tempo. Assim que começa a contração do músculo, o processo de glicólise anaeróbia também começa. A glicólise anaeróbica representa a principal fonte de energia para o músculo nos primeiros 90 segundos de atividade muscular [Figura 8]. A quebra da glicose de seis carbonos em duas moléculas de piruvato com três carbonos, que constitui a glicólise, ocorre em 10 etapas. Nas etapas iniciais da glicólise ocorre aumento gradual do conteúdo de Fo n te s d e A T P Tempo em segundos Glicose a lactato Creatina fosfato Sistema O2 Vanduir S. A. Filho - Bioquímica - UNIPÊ P ág in a8 energia dos intermediários da via por meio da conversão das hexoses em gliceraldeído-3-fosfato com gasto de ATP. As cinco primeiras etapas da glicólise constituem a fase preparatória. (Etapa 1) A glicose é fosforilada no carbono 6, formando a glicose-6-fosfato; (Etapa 2) A glicose-6-fosfato isomerizada a frutose-6-fosfato (Etapa 3) A frutose-6-fosfato é fosforilada no carbono 1, para formar a frutose 1,6-bifosfato; Nas fosfolirações das etapas 1 e 2, o ATP é o doador grupo fosfato. (Etapa 4) A frutose 1,6-bifosfato é dividida de modo a produzir duas moléculas de três carbonos, a dihidroxiacetona fosfato e o gliceraldeído-3-fosfato (etapa 4), esta é a etapa de "lise" que confere a via o nome glicólise. (Etapa 5) A dihidroxiacetona fosfato é isomerizada a uma segunda molécula de gliceraldeído-3- fosfato, terminando a primeira fase da glicólise. Nas reações sequenciais da glicólise, três tipos transformações químicas de são particularmente notáveis: (1) a degradação do esqueleto de carbono de glicose a piruvato, (2) a fosforilação do ADP em ATP por meio de compostos de alta energia formados durante a glicólise, e (3) a transferência de um íon hidreto a NAD+, formando NADH. O ganho de energia marca esta segunda fase da glicólise que acontece nas seguintes etapas: (Etapa 6) As duas molécula de gliceraldeído 3-fosfato formadas na fase preparatória são oxidadas e fosforiladas por inorgânico fosfato (não por ATP) para formar duas moléculas de 1,3- bisfosfoglicerato. (Etapa 7) As duas moléculas de 1,3-bisfosfoglicerato são convertidos duas moléculas de 3- fosfoglicerato. Os grupos fosfato dos 1,3-bifosfogliceratos são transferidos para dois ADPs (fosforilação a nível de substrato) com produção de dois ATPs, garantindo o retorno dos dois ATPs gastos na fase preparatória. (Etapa 8) Duas moléculas de 3-fosfoglicerato são convertidas a duas moléculas de 2-fosfoglicerato. (Etapa 9) Duas moléculas de 2-fosfoglicerato são desidratadas a duas moléculas de fosfoenolpiruvato. (Etapa 10) Duas moléculas de fosfoenolpiruvato são convertidas a dois piruvatos. Os grupos fosfato dos fosfoenolpiruvatos são transferidos para dois ADPs (fosforilação a nível de substrato) com produção de dois ATPs, garantindo um rendimento final de duas moléculas de ATP por molécula de glucose. A energia é também conservada na formação de duas moléculas transportadora do elétron NADH por molécula de glucose. Glicose + 2NAD+ + 2ADP + 2Pi 2 piruvato + 2NADH + 2H+ + 2ATP + 2H2O. Vanduir S. A. Filho - Bioquímica - UNIPÊ P ág in a9 Figura 9. Reações da via glicolítica. 4.1.1 NAD+ NAD+ é o acrônimo (do inglês Nicotinamide adenine dinucleotide) de nicotinamida adenina dinucleotídeo, difosfopiridina nucleotídeo ou ainda dinucleotídeo de nicotinamida adenina. O NAD+ uma coenzima que apresenta dois estados de oxidação: NAD+ (oxidado) e NADH (reduzido). A forma NADH é obtida pela redução do NAD+ com dois elétrons e aceitação de um próton (H+). Quimicamente, é um composto orgânico (forma ativa da coenzima B3) encontrado nas células de todos os seres vivos, usado como transportador de elétrons nas reações metabólicas que envolvem transferência de hidrogênio (oxirredução), tendo um importante papel na produção de energia para a célula. Fermentação a lactato Produção de Acetil-CoA Destinos catabólicos do piruvato. Vanduir S. A. Filho - Bioquímica - UNIPÊ P ág in a1 0 Em sua forma reduzida, NADH, faz a transferência de elétrons durante a fosforilação oxidativa. Existem três destinos catabólicos para o piruvato formado na via glicolítica para reoxidar o NADH a NAD+. No músculo (em atividade anaeróbica), Nos eritrócitos (que não possuem mitocôndria) e em alguns microrganismos, em condições anaeróbicas, o piruvato é convertido a lactato (fermentação a lactato). Em animais, plantas e alguns microorganismos, em condições aeróbicas, o piruvato é convertido a acetil- coenzima A, que pode ser completamente oxidada a CO2 e H2O por meio do ciclo de Krebs ou ciclo do ácido cítrico. 4.1.2 CONTROLE A via glicolítica é inibida por concentrações intracelulares excessivas de Glicose 6 fosfato, ATP, citrato e H+ e tem sua velocidade aumentada na presença de AMP e Frutose 2,6 bisfosfato. 4.2 TRANSPORTE DE LACTATO AO FÍGADO 4.2.1.1.1 CICLO DE CORI O ATP que fornece energia para a contração muscular é gerado a partir da fosforilação oxidativa nas fibras do músculo liso, ricas em mitocôndrias ou pelo catabolismo rápido da glicose a lactato (nas fibras de contração rápida do músculo esquelético). As fibras do músculo liso também produzem lactato quando a demanda por ATP excede o fluxo oxidativo. O lactato é conduzido, via corrente sanguínea, para o fígado, onde é reconvertido pela lactato desidrogenase a piruvato, transformado em glicose pela gliconeogênese. Assim, o fígado e os músculos estão ligados, via corrente sanguínea, em um ciclo metabólico chamado ciclo de Cori [Figura 10] em homenagem a Carl e Gerty Cori, os primeiros bioquímicos que o descreveram [Figura 10]. Figura 10. O ciclo de Cori e seus descobridores: Carl Ferdinand Cori (1896-1984) e Gerty Theresa Cori (1896-1957). O ciclo de Cori que consome ATP seria um ciclo fútil, caso ocorresse dentro de uma mesma célula. O ATP hepático é usado para sintetizar glicose a partir do lactato produzido no músculo. A glicose sintetizada retorna ao músculo, onde pode ser estocada como glicogênio ou catabolizada imediatamente, gerando ATP Vanduir S. A. Filho - Bioquímica - UNIPÊ P ág in a1 1 para a contração muscular. O ATP consumido pelo fígado durante o ciclo de Cori é regenerado pela fosforilação oxidativa. Após um exercício intenso, pode demorar pelo menos 30 minutos para que a taxa de consumo de O2 retorne ao seu nível de repouso. O consumo elevado de O2 compensa o débito de oxigênio criado pela demanda de ATP para realizar a gliconeogênese. 4.2.2 GLICONEOGÊNESE Gliconeogênese é o mecanismo pelo qual se produz glicose, por meio de conversão de compostos que não são carboidratos, sendo a maior parte deste processo realizado no fígado, e uma menor parte no córtex dos rins. Os precursores não carboidratos: lactato, aminoácidos e glicerol. Quando há deficiência do suprimento de glicose pela dieta ou por dificuldade na sua absorção pelas células, a glicose pode ser produzida endogenamente a partir de outros substratos. Isso é importante para certos tecidos como as células nervosas e para os eritrócitos que necessitam continuamente de energia. Por outro lado, o fígado utiliza intensamente essa via para fazer a conversão de lactato em glicose. A síntese de novo de glicose, isto é, a gliconeogênese, faz uso de algumas das enzimas usadas na via glicolítica, embora as reações catalisadas ocorram na direção oposta. Ao contrário da glicólise, que produz ATP, a gliconeogênese requer ATP sendo, portanto, um processo que requer energia. Entretanto, enzimas adicionais, incluindo algumas mitocondriais, participam, para que o processo total de gliconeogênese seja produtor de energia (exergônico). 4.2.3 GLICOGÊNESE Em condições de repouso ou superávit energético, por meio de um processo ativado pela insulina, muitas células produzem glicogênio (glicogênese) com o propósito de disporem de glicose para uso posterior. 4.2.4 GLICOGENÓLISE O fígado armazena glicogênio não para seu próprio uso, mas para manter níveis de glicose sanguínea que garantam que outros tecidos, em especial o cérebro, tenham um suprimento adequado de glicose a partir da quebra do glicogênio (glicogenólise). 5 METABOLISMO AERÓBICO Os músculos destinados a contrair-se lenta e constantemente são abundantes em fibras de contração lenta que, por sua vez, são ricas em mitocôndrias e obtêm a maior parte de seu ATP pela fosforilação oxidativa. Vanduir S. A. Filho - Bioquímica - UNIPÊ P ág in a1 2 6 CICLO DE KREBS O ciclo dos ácidos tri carboxílicos ou ciclo do ácido cítrico, mais conhecido como ciclo de Krebs (em homenagem a seu descobridor Hans Krebs - foto), é uma via comum para o metabolismo de todos os substratos energéticos e tem duas funções importantes, a saber: produção de energia para o metabolismo celular e biossíntese. O ciclo dos ácidos tri carboxílicos possui natureza catabólica e anabólica, sendo considerado anfibólico. 6.1 REAÇÕES DO CICLO A primeira reação do ciclo do ácido cítrico é a condensação do acetil-CoA com o oxaloacetato catalisada pela citrato sintase numa reação irreversível. A segunda reação do ciclo, a isomerização reversível do citrato a isocitrato, é realizada por uma etapa de desidratação a cis-aconitato seguida por uma hidratação a isocitrato catalisadas pela aconitase. O passo seguinte no ciclo é a oxidação irreversível do isocitrato a - cetoglutarato e CO2 catalisada pela isocitrato desidrogenase que usa o NAD+ como aceptor de elétrons, formando o NADH. O quarto passo do ciclo é a descarboxilação oxidativa irreversível do -cetoglutarato catalisada pelo complexo da -cetoglutarato desidrogenase produzindo succinil-CoA e CO2, com a presença de CoA e uso do NAD+ como receptor de elétrons produzindo NADH. Em seguida, a enzima succinil-CoA sintetase catalisa a conversão reversível do succinil-CoA em succinato e CoA, a energia liberada nesta reação é utilizada na conversão de um GDP a GTP. No próximo passo, com redução de um FAD a FADH2, o succinato, de maneira reversível, é oxidado a fumarato que em seguida, é hidratado reversivelmente pela ação da fumarase para produzir malato. Na última reação do ciclo, o malato é oxidado reversivelmente a oxaloacetato pela enzima malato desidrogenase que utiliza o NAD+ como receptor de elétrons produzindo NADH. Vanduir S. A. Filho - Bioquímica - UNIPÊ P ág in a1 3 Figura 11. Reações do ciclo dos ácidos tricarboxílicos. 6.2 PRODUÇÃO DE ENERGIA O ciclo dos ácidos tri carboxílicos inicia com a acetil-CoA, que tem três precursores metabólicos principais (Figura 12). Os carboidratos sofrem glicólise gerando piruvato, que pode ser incorporado pelas mitocôndrias, o qual, por oxidação, é descarboxilado a acetil-CoA pelo complexo enzimático piruvato desidrogenase. Das gorduras são obtidos os ácidos graxos livres que são internalizados pelas células e transportados para as mitocôndrias onde sofrem oxidação em acetil-CoA. Posteriormente, a proteólise das proteínas teciduais libera os aminoácidos constituintes, a maioria dos quais é metabolizada em acetil-CoA e em intermediários do ciclo dos ácidos tri carboxílicos. Os produtos das vias produtoras de energia, como, por exemplo, o piruvato a partir da glicólise e a acetil-CoA a partir da oxidação dos ácidos graxos, devem ser metabolizados no ciclo dos ácidos tri carboxílicos para uma produção eficiente de ATP. Vanduir S. A. Filho - Bioquímica - UNIPÊ P ág in a1 4 Figura 12. Fontes de Acetil CoA O ciclo dos ácidos tri carboxílicos é uma via comum para o metabolismo de todos os alimentos energéticos. O ciclo dos ácidos tri carboxílicos retira, através da oxidação, os elétrons das gorduras, dos carboidratos e das proteínas, produzindo a maioria das coenzimas reduzidas utilizadas na geração de adenosina trifosfato (ATP) na cadeia de transporte de elétrons. Embora não utilize oxigênio em quaisquer de suas reações, o ciclo dos ácidos tri carboxílicos exige um metabolismo oxidativo na mitocôndria para a reoxidação das coenzimas reduzidas. Existem quatro etapas oxidativas no ciclo dos ácidos tri carboxílicos que fornecem energia livre para a síntese de ATP. A acetil Coenzima A (Acetil-CoA), metabólito inicial para o ciclo dos ácidos tri carboxílicos, é um produto final comum do metabolismo de carboidratos, ácidos graxos e aminoácidos, os quais são oxidados para produzir as coenzimas reduzidas das quatro reações de oxidação no ciclo dos ácidos tri carboxílicos. Três das reações produzem a nicotinamida adenina dinucleotídeo reduzida (NADH) e a quarta reação produz a flavina adenina dinucleotídeo (FADH2). Através do sistema de transporte de elétrons e pela fosforilação oxidativa, todos estes nucleotídeos fornecem a energia livre necessária para a síntese de ATP. Uma molécula contendo fosfato, altamente energética, a guanosina trifosfato (GTP), é produzida no ciclo pela fosforilação no nível de substrato. A maior parte do dióxido de carbono do organismo é produzida por reações de descarboxilação no ciclo dos ácidos tri carboxílicos. 6.3 BIOSSÍNTESE O ciclo dos ácidos tri carboxílicos fornece um substrato comum para a interconversão dos energéticos e dos metabólitos. O ciclo dos ácidos tri carboxílicos (Fig. 1) participa na síntese de glucose a partir dos aminoácidos e do lactato durante os períodos de fome ou jejum. Este ciclo também esta envolvido na conversão dos carboidratos em gordura para o armazenamento após uma refeição rica em carboidratos. O ciclo dos ácidos tri carboxílicos é a fonte da maioria dos aminoácidos não essenciais no organismo, como aspartato e glutamato, produzidos diretamente a partir de intermediários deste ciclo. Um intermediário do ciclo dos ácidos tri carboxílicos, a succinil Coenzima A (succinil-CoA), atua como um precursor das porfirinas para a biossíntese do heme. Muitas reações biosintéticas procedentes do ciclo dos ácidos tri carboxílicos Vanduir S. A. Filho - Bioquímica - UNIPÊ P ág in a1 5 exigem um input de carbonos de outros intermediários, que não a acetil-CoA. As reações que suprem os carbonos para o ciclo são conhecidas como anapleróticas. Ciclo catabólico Ciclo anabólico Figura 13. Natureza anfibólica do ciclo dos ácidos tricarboxílicos. FAD, flavina dinucleotídeo; GDP; guanosina difosfato; Hb, hemoglobina; Mb, mioglobina; NAD, nicotinamida adenina dinucleotideo; Pi, fosfato inorgânico 6.4 REAÇÕES ANAPLERÓTICAS Vias metabólicas em todo o organismo removem intermediários do ciclo TCA para a biossíntese, assim, para manter o ciclo TCA funcional, uma fonte de ácidos de quatro carbonos é necessária para repor a perda resultante de oxaloacetato. Reações anapleróticas (preenchimento) são reações que suprem intermediários de quatro ou cinco carbonos para o ciclo TCA. A reação anaplerótica mais importante é a conversão de piruvato e CO2 em oxaloacetato. 6.5 LOCALIZAÇÃO O ciclo dos ácidos tri carboxílicos localiza-se nas mitocôndrias, onde são encontradas todas as suas enzimas. A compartimentalização deste ciclo nas mitocôndrias é importante do ponto de vista metabólico, pois permite que intermediários idênticos sejam utilizados com fins totalmente diferentes dentro e fora das mitocôndrias. A acetil-CoA, por exemplo, é incapaz de atravessar a membrana mitocondrial interna. A oxidação no ciclo dos ácidos tri carboxílicos constitui o principal destino da acetil-CoA, mas, no citoplasma, ela é utilizada para a biossíntese de ácidos graxos e colesterol. 6.6 REGULAÇÃO Três enzimas são responsáveis pelo controle do ciclo TCA: a citrato sintetase, a Isocitrato desidrogenase e a αcetoglutarato desidrogenase. A citrato sintase purificada e inibida por ATP, NADH, succinil-CoA e derivados acil-CoA de cadeia longa; entretanto, esses efeitos não foram demonstrados em sistemas metabólicos intactos em condições fisiológicas. A regulação da atividade desta enzima é, certamente, feita por meio da disponibilidade dos seus substratos: o oxaloacetato e acetil-CoA. A isocitrato desidrogenase NAD+-ligada é, frequentemente, considerada a enzima regulatória chave do ciclo TCA, é Vanduir S. A. Filho - Bioquímica - UNIPÊ P ág in a1 6 estimulada por ADP e, em alguns casos, por AMP, e é inibida por ATP e NADH. A α-cetoglutarato desidrogenase é inibida por ATP, GTP, NADH e succinil-CoA, enquanto sua atividade é estimulada por Ca2+. 6.6.1 DISPONIBILIDADE DE SUBSTRATO Entre os vários fatores que regulam a atividade do ciclo TCA está o suprimento de unidades acetil- Coa. Os carboidratos ou os ácidos graxos, que são fontes de acetil-CoA, são cruciais na determinação do ritmo do ciclo. A regulação da piruvato desidrogenase tem um efeito importante no ciclo. Da mesma maneira, qualquer controle exercido nos processos de transporte de ácidos graxos para dentro das mitocôndrias ou na velocidade de ß-oxidação de ácidos graxos serviria como um determinante efetivo na atividade do ciclo. 6.6.2 CONTROLE RESPIRATÓRIO As desidrogenases do ciclo são dependentes de um suprimento contínuo de NAD+ e FAD, suas atividades são estreitamente controladas pela cadeia respiratória mitocondrial, que e responsável pela oxidação de NADH e FADH2. Desta forma, a atividade da cadeia respiratória é acoplada, obrigatoriamente, a geração de ATP pela fosforilação oxidativa, um processo chamado controle respiratório. Figura 14. Resumo das vias catabólicas aeróbicas e anaeróbicas do músculo 7 PARA SABER MAIS BAYNES, J. & DOMINICZAK, M. H. Bioquímica Médica. 1ª ed. São Paulo: Editora Manole, 2000. DEVLIN, T.M. Manual de bioquímica com correlações clínicas. Editora Edgard Blucher, 2003. GAW, A. & COWAN, R.A. Bioquímica Clínica. 2ªed. Rio de Janeiro: Guanabara-Koogan, 2001. GOLDSTEIN, J.L. & BROWN, M.S. Lipid Res. 25, p. 1457, 1984. Vanduir S. A. Filho - Bioquímica - UNIPÊ P ág in a1 7 8 ÍNDICE A absorção, 10 ácidos graxos, 13, 14, 15 actina, 2, 3, 4 adenilato cinase, 5, 6 aminoácidos, 10, 13, 14 B biossíntese, 12, 14, 15 C cálcio, 3, 4 carboidratos, 7, 10, 13, 14, 15 catabolismo, 6, 9 ciclo de krebs, 12 cis, 13 coenzimas, 14 colesterol, 15 contração muscular, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 10 controle respiratório, 16 creatina fosfato, 5, 6 D descarboxilação, 13, 14 E enzimas, 10, 15 F fibras musculares, 5 fosforilação oxidativa, 5, 6, 9, 10, 12, 14, 16 G glicogênese, 11 glicogênio, 5, 10, 11 glicogenólise, 6, 11 glicólise, 5, 6, 7, 10, 13 gliconeogênese, 10 H hemoglobina, 14 I insulina, 11 M metabolismo aeróbico, 12 mioglobina, 14 N NAD+, 9, 13, 15, 16 P proteínas, 2, 3, 13, 14 proteólise, 13 R reações anapleróticas, 15 reações do ciclo, 13 requisito energético, 5 S sítio ativo, 3 substrato, 5, 14, 15 T tecido muscular, 5 teoria do filamento deslizante, 3 tropomiosina, 3, 4 troponina, 3, 4 V vias metabólicas, 7
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