2018 aula 7 HEMATOLOGIA CLÍNICA eritropoese e anemias

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ERITROPOESE & ANEMIAS
Profa. Dra. Adriana Feltrin
Discos bicôncavos de ~ 7µm diâmetro
Transportam O2 e CO2 (Hemoglobina)
Meia vida - 120 dias
Valores normais:
~ 4 a 6 milhões/mm3 em adultos
Pro-Eritroblasto
Eritroblasto basófilo
Eritroblasto policromatófilo
Eritroblasto ortocromático
Reticulócito
CFU-E
BFU-E
Hemácia
Eritropoese
Eritrócitos
anemia
A anemia é definida, segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS) como sendo a diminuição da quantidade total de hemoglobina circulante. 
Classificação das Anemias
Definição segundo OMS 
Categorias Fisiopatológicas
Destruição acelerada dos eritrócitos
Produção insuficiente da medula
Hemólise
 Problemas Intrínsecos
Defeitos Eritrocitários
Falta de elementos essenciais (Fe, Vit. B12, Ac. Fólico)
Outras causas (drogas, insuf. Renal, problemas hepáticos)
Perda 
Sanguínea
Hemorragias
 Aguda
 Crônica
A manifestação clínica da anemia é variável. 
Aguda: por exemplo, em caso de acidentes. 
Sinais de hipovolemia - queda da PA, taquicardia, pulso fino, sede, oligúria. 
Sinais e sintomas 
Crônica: volemia normal e diminuição da concentração de hemoglobina; 
Hb<9 g/dl: irritação, cansaço fácil, angina em coronariopatas e palidez. 
Hb entre 6 - 9g/dl: palidez evidente, taquicardia, sopro anêmico, cansaço aos menores esforços. 
Hb < 6 d/dl: sintomas aos mínimos esforços. 
Hb < 3,5 g/dl: insuficiência cardíaca. 
Sinais e sintomas 
Classificação Laboratorial
Esses valores quantitativos indicam três grupos de anemias:
normocítica/normocrômica 
microcítica/hipocrômica
macrocítica/normocrômica 
Classificação Laboratorial
*Os valores de VCM variam entre os laboratórios, há quem os consideram 80 fL como valor mínimo e 95 fL como valor máximo. 
** Os valores de HCM também variam entre laboratórios.
 
Microcítica
Hipocrômica
Macrocítica
Normocrômica
Normocítica
Normocrômica
VCM*
< 77fL
> 92 fL
77-92fL
HCM**
< 27pg
27-32pg
27-32pg
Tabela 1. Classificação laboratorial das anemias.
Classificação Laboratorial
Figura 1. Esfregaço de sangue periférico de paciente com anemia hemolítica autoimune, reticulocitose (macrócitos com policromasia) e micro-esferócitos. 
A avaliação dos valores numéricos (GV, Ht e Hb) resultaram em índices VCM e HCM normais, caracterizando anemia normocítica e normocrômica, com evidente alterações morfológicas de tamanho, forma e coloração eritrocitária.
Classificação Laboratorial
Classificação Laboratorial
Anemia Normocítica/Normocrômica
Anemia Normocítica/Normocrômica
VCM Normal
Causas 
a) hemorragias
a) anemia hipoproliferativa
a) anemia hemolítica
a) hemoglobinopatias (Hb SS, Hb SC, Hb instáveis, etc.)
a) anemia de doenças crônicas
a) anemia sideroblástica adquirida
b) início da deficiência de ferro
b) anemia refratária 
situações comuns 
situações ocasionais
Anemia Normocítica/Normocrômica
VCM Normal
Anemia Normocítica/Normocrômica
VCM Normal
Reticulócitos  - hipofunção da M.O.
 Doença renal crônica – baixa produção eritropoetina = baixo estímulo da M.O.
 Dano medular causado por drogas, produtos tóxicos, neoplasias da M.O.
Reticulócitos  - ótima resposta da M.O. Causas: hemorragia, hemólise.
Anemia Normocítica/Normocrômica
VCM Normal
Reticulócitos: coloração supravital azul-cresil brilhante
Classificação Laboratorial
Anemia Microcítica/Hipocrômica 
Anemia Microcítica/Hipocrômica 
VCM e HCM 
Defeito quantitativo na síntese de Hb:
 Anemia por deficiência de Ferro – necessidades aumentadas ou perda de sangue maior que aquisição na dieta.
 Anemia por Doenças Crônicas – Associação a infecções, inflamações e neoplasias.
 Talassemias – redução da velocidade de síntese de Hb (genética)
 Anemia Sideroblástica – hiperplasia eritróide da M.O. com defeito na síntese de Hb cria população de células microcítica e hipôcrômica.
(CAUSAS)
a) deficiência de ferro
a)talassemias
a) anemiasideroblásticahereditária
b) anemia de doença crônica
b)hemoglobinopatias(HbSS, /tal.a, etc.)
Anemia Microcítica/Hipocrômica 
VCM e HCM 
(a) situações comuns; (b) situações ocasionais
Anemia Microcítica/Hipocrômica 
VCM e HCM 
Classificação Laboratorial
Anemia Macrocítica/Normocrômica 
Anemia Macrocítica/Normocrômica
VCM 
Causas 
deficiência de ácido fólico
deficiência de vitamina B12
anemia hipoproliferativa
doenças hepáticas
anemia hemolítica
(a) situações comuns; (b) situações ocasionais
Anemia Macrocítica/Normocrômica
VCM 
Desvio à direita
Policitemias (Eritrocitoses)
Ht 
Policitemia relativa
 Volume plasmático diminuído – desidratação (diarréia, queimadura), choque.
 Policitemia espúria – policitemia de estresse (tabagismo, obesidade, hipertensão, estresse) 
Policitemia Absoluta
 Policitemia Secundária
 Produção adequada de eritropoetina (causa - hipóxia):
Insaturação de O2 arterial – pessoas em elevadas altitudes, doença pulmonar, doença cardíaca, fumantes, efeito crônico de drogas, hemoglobina estruturalmente anormal ).
Hemoglobinopatia com alta afinidade pelo oxigênio – hipóxia celular (Hb anormal libera menos O2)
Policitemias (Eritrocitoses)
Ht 
Policitemia Absoluta
 Policitemia Secundária
 Produção inadequada de eritropoetina:
Neoplasias – carcinoma renal, hepatoma, fibromas uterinos (hipótese = alguns tumores produzem eritropoetina)
Patologia Renal – cistos, hidronefrose, transplante 
 (rins passam a produzir mais eritropoetina)
Policitemias (Eritrocitoses)
Ht 
Policitemia Absoluta
Policitemia Familiar
Hb de alta afinidade por O2 (herdada).
Policitemia Vera
	Pan-mielose (eritrócitos, leucócitos,  megacariócitos)
Policitemias (Eritrocitoses)
Ht 
Exemplo 1: homem sem anemia
GV: 5.000.000/mm3 (ou 5,0 x 106/mm3)
Ht: 45%
Hb: 15 g/dl
VCM: 90 fL
HCM: 30 pg
CHCM: 33 g/dl
anemias
Exemplo 2: Homem com anemia microcítica/hipocrômica
GV: 5,0 x 106/mm3 (normal)
Ht: 38% (diminuído)
Hb: 12 g/dl (diminuído)
VCM: 76 fL (diminuído)
HCM: 24 pg (diminuído)
CHCM: 31,5 g/dl (normal)
anemias
Exemplo 3: Homem com anemia microcítica/hipocrômica
GV: 3,9 x 106/mm3 (diminuído)
Ht: 28% (diminuído)
Hb: 7,3 g/dl (diminuído)
VCM: 71 fL (diminuído)
HCM: 18 pg (diminuído)
CHCM: 26 g/dl (diminuído)
anemias
Exemplo 4: Homem com anemia macrocítica/normocrômica
GV: 3,9 x 106/mm3 (diminuído)
Ht: 39% (diminuído)
Hb: 10,6 g/dl (diminuído)
VCM: 100 fL (aumentado)
HCM: 27 pg (normal)
CHCM: 27 g/dl (normal)
anemias
Exemplo 5: Homem com anemia normocítica/normocrômica
GV: 3,5 x 106/mm3 (diminuído)
Ht: 28% (diminuído)
Hb: 9,5 g/dl (diminuído)
VCM: 80 fL (normal)
HCM: 29 pg (normal)
CHCM: 36 g/dl (normal)
anemias
A classificação etiológica das anemias considera os principais mecanismos fisiopatológicos envolvidos como causas de anemias. 
Classificação Etiológica das Anemias
Há evidentes dificuldades para agrupar as anemias sob o ponto de vista etiológico, pois se devem a múltiplos fatores. 
Por exemplo, a deficiência de ferro numa pessoa pode estar também associada à deficiência de folatos. 
Se deve basicamente ao aumento do volume do líquido plasmático no sangue, e as principais origens relacionadas são: 
gestação, 
hiperproteinemia 
fluidos intravenosos.
Anemia Relativa
1. Anemia Secundária à Perda de Sangue (Pós-Hemorrágicas)
Se deve às hemorragias crônicas a agudas, cujo volume de sangue perdido induzirá o processo anêmico.
Anemias Verdadeiras
O hemograma é normal, sendo representativo da perda somente após 24 a 48 horas; 
Após 7 dias há sinais de regeneração (policromasia, reticulocitose). 
2.1. Anemia Ferropriva (Deficiência de ferro): 
Resultante de:
perda excessiva (ex. hemorragias), 
aumento de sua utilização (ex. maioria dos processos anêmicos); 
carência alimentar; 
absorção defeituosa. 
2. Anemias por Síntese Deficiente de Hemoglobina
2.1. Anemia Ferropriva (Deficiênciade ferro): 
A redução da Hb é acentuada; 
VCM e HCM estão bastante reduzidos 
(microcitose e hipocromia). 
2. Anemias por Síntese Deficiente de Hemoglobina
2.1. Anemia Ferropriva (Deficiência de ferro): 
Principal causa:
Infância – carência alimentar
Adultos – perda hemorrágica crônica
No tratamento com ferro:
	- reticulocitose entre 8 a 14 dias, 
	- elevação da Hb em torno de 1% ao dia, até a normalização. 
Repetir o hemograma em 40-60 dias; a normalização das reservas (ferritina) ocorre após 3 meses.
2. Anemias por Síntese Deficiente de Hemoglobina
2. Anemias por Síntese Deficiente de Hemoglobina
2.1. Anemia Ferropriva (Deficiência de ferro): 
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2. Anemias por Síntese Deficiente de Hemoglobina
2.1. Anemia Ferropriva (Deficiência de ferro): 
2. Anemias por Síntese Deficiente de Hemoglobina
2.1. Anemia Ferropriva (Deficiência de ferro): 
FERRITINA: proteína globular que se localiza essencialmente no fígado. A ferritina é a mais importante proteína de reserva do ferro e é encontrada em todas as células, especialmente naquelas envolvidas na síntese de compostos férricos e no metabolismo e na reserva do ferro. 
Ferritina livre, sem estar combinada com o íon ferro é chamada de apoferritina.
2. Anemias por Síntese Deficiente de Hemoglobina
2.1. Anemia Ferropriva (Deficiência de ferro): 
Transferrina ou siderofilina é uma glicoproteína (proteínas modificadas por ligações covalentes a hidratos de carbono) plasmática do sangue que transporta o ferro.
A concentração de sTfR (RECEPTOR SOLÚVEL DA TRANSFERRINA) circulante é proporcional à expressão celular do receptor de transferrina (TfR) associado à membrana.
A capacidade de ligação de ferro é uma medida da quantidade de ferro total que as proteínas plasmáticas podem transportar. Praticamente toda a capacidade de ligação é devida à transferrina.
Normalmente, apenas um terço dos sítios de ligação da transferrina estão ocupados por ferro. 
2.2. Anemia sideroblástica hereditária: 
 Mielodisplasia somente diagnosticada pela coloração do ferro (Perls) na medula óssea, encontrando-se sideroblastos anelados. a principal causa é o defeito enzimático na síntese de ALA sintetase, enzima envolvida na síntese do HEME, cujo gene está ligado ao cromossomo X.
2. Anemias por Síntese Deficiente de Hemoglobina
2.3. Anemia das doenças crônicas: se deve principalmente à deficiência na utilização de ferro, como ocorre nas infecções, inflamações e neoplasias. 
2. Anemias por Síntese Deficiente de Hemoglobina
2.3. Anemia das doenças crônicas
2. Anemias por Síntese Deficiente de Hemoglobina
2.3. Anemia das doenças crônicas
2. Anemias por Síntese Deficiente de Hemoglobina
2.3. Anemia das doenças crônicas
2. Anemias por Síntese Deficiente de Hemoglobina
VHS (velocidade de hemossedimentação): geralmente aumentada nas doenças que causam ADC e reduzida na Talassemia e na anemia ferropriva. 
Os mesmos fatores que aumentam o VHS causam o empilhamento dos eritrócitos ("ROULEAUX") por alterarem a carga elétrica da superfície. 
Hemácias Rouleaux
3.1. Insuficiência Renal Crônica: 
A anemia é normocítica-normocrômica, sem alterações morfológicas, leucograma e plaquetas normais. 
Importante analisar a creatinina, os exames anteriores do paciente, contar reticulócitos e levantar os dados clínicos (sede, edema, náuseas). 
Tratamento - uso de eritropoietina (EPO) e transplante renal. 
3. Anemia por Produção Deficiente de Eritropoetina
4. Anemia por Síntese Defeituosa de Nucleoproteínas
Anemia Megaloblástica: 
A medula óssea produz hemácias gigantes e imaturas.
Causas:
Carência de vitamina B12 (deficiência dietética, má-absorção, anemia perniciosa, gastrectomia ou uso de drogas) 
Carência de ácido fólico (dieta deficiente, alterações na absorção, aumento das necessidades e alterações no transporte e 
metabolismo)
4. Anemia por Síntese Defeituosa de Nucleoproteínas
Anemia Megaloblástica:
 
Estes dois fatores (Vit. B12 e Ácido Fólico) são importantes para a síntese de DNA e responsáveis pela eritropoese. Sua falta causa defeito na síntese de DNA, levando ao desequilíbrio no crescimento e divisão celular.
Principais sintomas: inapetência (falta de apetite), dor abdominal difusa inexplicada, náuseas e diarréia, língua lisa e avermelhada com sensação de queimação, alterações tróficas da pele, alopécia.
 
O tratamento consiste em retirada do fator causal (quando possível) e instituição de tratamento nutricional para reposição de Vitamina B12 e ácido fólico.
4. Anemia por Síntese Defeituosa de Nucleoproteínas
Anemia Megaloblástica:
 
4. Anemia por Síntese Defeituosa de Nucleoproteínas
Anemia Megaloblástica:
 
5. Anemia por Falta de Precursores
Anemia Aplástica: Insuficiência da medula óssea em formar adequadamente todos os tipos de células sangüíneas. 
5.1. Anemia aplástica idiopática - condição resultante de lesões da célula tronco quando se divide. Como conseqüência, há redução em todos os tipos de células - glóbulos vermelhos, brancos e plaquetas (pancitopenia). A causa da anemia aplástica idiopática é desconhecida, mas supõe-se que seja um processo auto-imune. 
5. Anemia por Falta de Precursores
Anemia Aplástica: Insuficiência da medula óssea em formar adequadamente todos os tipos de células sangüíneas. 
5.2 Anemia Aplástica Secundária – Origina-se de causas secundárias, como 
quimioterapia, 
radioterapia, 
toxinas, 
drogas, 
doença auto-imune,
Tratamento – casos graves – T.M.O.
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Diversas anormalidades das hemácias, grande parte das quais é adquirida hereditariamente, tornam as células muito frágeis, de modo que se rompem facilmente ao passarem pelos capilares, especialmente no baço. 
Dessa maneira, embora o número de hemácias formado seja normal ou aumentado, o tempo de vida das hemácias é tão curto que ocorre anemia grave. 
6. Anemias Hemolíticas
6. Anemias Hemolíticas
Características das Anemias Hemolíticas:
Sobrevida do eritrócito - menor que 15-20 dias. 
 Sintomas – icterícia, esplenomegalia, hemoglobinúria na hemólise intra-vascular. 
 Dados laboratoriais - icterícia plasmática (dado perdido em contadores eletrônicos). 
 Alto índice reticulocítico - entre 3 e 6
 Medula óssea – hiperplasia eritroblástica
*O esgotamento das reservas de Ac. Fólico leva a megaloblastose, ocorrendo piora considerável da anemia. 
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6.1. Anemias Hemolíticas congênitas - Defeitos intracorpusculares. 
6. Anemias Hemolíticas
6.1.1 – Esferocitose hereditária: 
Defeito autossômico dominante da Espectrina, principal proteína na membrana do eritrócito, levando a uma redução da densidade do citoesqueleto causando uma instabilidade na dupla camada lipídica da membrana. 
6.1. Anemias Hemolíticas congênitas - Defeitos intracorpusculares. 
6. Anemias Hemolíticas
6.1.1 – Esferocitose hereditária:
Dados laboratoriais - Hb entre 7-12 g/dl; bilirrubina indireta (BI) aumentada; reticulócitos (Rt) de 5 a 25 % e esferócitos no esfregaço. 
A curva de fragilidade osmótica é indicada uma vez que tratam-se de células osmoticamente frágeis. 
Tratamento – esplenectomia (normaliza meia-vida das hemácias, embora a patologia persista)
6.1.2 – Eliptocitose hereditária: defeito autossômico dominante da espectrina, não causa anemia, somente hemólise compensada. 
É caracterizado por eritrócitos elípticos, apresenta Hb normal e a severidade varia consideravelmente. 
6.1. Anemias Hemolíticas congênitas - Defeitos intracorpusculares. 
6. Anemias Hemolíticas
Eliptócitos
6.1. Anemias Hemolíticas congênitas - Defeitos intracorpusculares. 
6. Anemias Hemolíticas
6.1.3 – Deficiência de Glicose-6-Fosfato-Desidrogenase (G-6-PD): 
Distúrbio hereditário recessivo ligado ao cromossomo X e cujo principal efeito é a redução de G6PD nas células vermelhas do sangue, resultando em hemólise e anemia aguda (hemolítica) ou crônica (esferocítica). 
Observa-se anisocitose, poiquilocitose, pontilhado basófilo, macrocitose e policromasia.Importante dosar a enzima G-6-PD. 
6.1. Anemias Hemolíticas congênitas - Defeitos intracorpusculares. 
6. Anemias Hemolíticas
6.1.3 - Hemoglobinúria Paroxística Noturna (HPN): 
Defeito adquirido, levando a susceptibilidade aumentada da membrana da hemácia ao Complemento. 
As contagens dos glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas podem ser baixas (pancitopenia). 
A urina pode apresentar-se vermelha ou marrom pela manhã, o que significa a ruptura dos glóbulos vermelhos durante a noite, com a liberação de hemoglobina na circulação sangüínea e, em seguida, na urina. 
6.1. Anemias Hemolíticas congênitas - Defeitos intracorpusculares. 
6. Anemias Hemolíticas
6.1.3 - Hemoglobinúria Paroxística Noturna (HPN): 
A hemólise é intravascular levando a hemoglobinúria (atenção no exame de urina: a fita acusa hemoglobina sem a presença de eritrócitos no sedimento).
 Confirmatórios :
 Teste de HAM – no soro acidificado o complemento é ativado pela via alternativa, se liga aos glóbulos vermelhos e produz a lise das células anormais de HPN que são incomumente suscetíveis ao complemento. 
 Citometria de Fluxo – Detecção de populações de eritrócitos deficientes de marcadores de superfície (CD55 e CD59), indicando maior susceptibilidade da membrana.
TIPO
CAUSA
Doença hemolítica do RN
Isoimune
Reaçõestransfusionais
Isoimune
Anticorpos quente
Auto imune
Anticorpos frio
Auto imune
Reações a drogas
Indução imunológica
 
Anemias Hemolíticas Adquiridas -Tipo Imune
Todas as anemias abaixo listadas se devem a destruição eritrocitárias por reações imunológicas.
6. Anemias Hemolíticas
TIPO
CAUSA
Coagulação intravascular disseminada
Destruição por deposição de fibrina
Púrpuratrombocitopênica
Idem
Trombótica
Idem
Síndrome hemolíticaurêmica
Idem
Hemólise por infecções
Bacterianas e virais
Hemólise da malária
Protozoários (plasmódios)
Hemólise tóxica
Drogas, agentes químicos
Hemólise física
Próteses vasculares, queimaduras
Hemólise física
Hbnúria da marcha
Hiperesplenismo
Destruição prematura dos eritrócitos no baço
estão incluídas no grupo das anemias hemolíticasmicroangiopáticas
Anemias Hemolíticas Adquiridas -Tipo Não-Imune
Causadas por vários fatores, tal como se segue:
6. Anemias Hemolíticas
Anemia Falciforme
Protótipo das hemoglobinopatias hereditárias caracterizadas pela produção de uma hemoglobina estruturalmente anormal
Mutações na globina Beta
heterozigotos para a HbS (Traço falciforme) 
homozigotos apresentam quase toda a hemoglobina na forma de HbS
7. HEMOGLOBINOPATIAS
Anemia Falciforme
É reversível com a oxigenação, mas com o tempo acumulam-se lesões na membrana e o afoiçamento torna-se definitivo
Anemia Falciforme
HEMOGLOBINOPATIAS
Nos heterozigotos a interação da HbS com a HbA dificulta o afoiçamento, sendo que este acontece apenas em condições de hipóxia. 
 A HbF exibe uma inibição no processo de interação com o HbS tamanho que não verificamos afoiçamento nos primeiros 5 meses de vida. 
Indivíduos que apresentam uma forma mutagênica extra (HbC) apresentam maior chance de afoiçamento
Anemia Falciforme
HEMOGLOBINOPATIAS
Pacientes são acometidos de problemas que derivam de anemia grave, complicações vaso-oclusivas e hiperbilirrubinemia crônica
As complicações vaso-oclusivas manifestam-se por isquemia dos ossos, pulmões, cérebro, baço e pênis 
A expectativa de vida para os pacientes com anemia falciforme é de 90% aos 20 anos e 50% para a quinta década de vida
Um grande avanço no tratamento foi o antineoplásico hidroxiuréia que promove aumento acentuado nos níveis de HbF que inibe o afoiçamento
Anemia Falciforme
HEMOGLOBINOPATIAS
Anemia Falciforme
HEMOGLOBINOPATIAS
SÍNDROMES TALASSÊMICAS
Beta Talassemias
Existem dois tipos básicos de Beta-Talassemia:
Indivíduos homozigotos apresentam a Beta-Talassemia major, apresentando anemia grave e são dependentes de transfusão. 
A HbF apresenta-se aumentada nos eritrócitos, constituindo a principal forma de hemoglobina normal nos eritrócitos. 
Quadro de hemocromatose secundária, devido ao aumento nos níveis de ferro devido a inúmeras transfusões de sangue e ao estímulo à absorção do ferro dado pela eritropoese ineficaz
A medula óssea apresenta-se expandida, adelgaçando os osso produzindo no crânio
As crianças que não recebem transfusões morrem em pouco tempo de anemia graves
SÍNDROMES TALASSÊMICAS
Beta Talassemias
Indivíduos heterozigotos apresentam uma forma branda de anemia, sendo considerados do grupo da Beta-Talassemia minor. 
Existe ainda uma Beta-Talassemia intermédia, em que o fenótipo é variado, entretanto apresentam características clínicas e morfológicas intermediárias.
Forma mais freqüente que se apresenta assintomática ou com anemia leve
Grau leve de anisocitose, hemácias hipocrômicas, células em alvo e o aumento nos níveis de HbA2 (4 a 8%)
Deve-se fazer diagnóstico diferencial com a anemia ferropriva, sendo a ultima beneficiada pelo tratamento com ferro e a em debate agravada pelo mesmo
SÍNDROMES TALASSÊMICAS
Beta Talassemias
SÍNDROMES TALASSÊMICAS
Alfa Talassemias
Alfa-Talassemias
Bastante similar com as Beta-Talassemias diferindo-se no fato de serem 2 genes por cromossomo responsáveis pela síntese da proteína
A hemoglobina formada pelos tetrâmeros gama no recém-nascido é chamada de hemoglobina de Bart e os tetrâmeros de cadeias Beta são chamados de HbH.
A Hidropsia Fetal é a forma mais grave de Alfa-Talassemia, resultado da deleção dos 4 genes
SÍNDROMES TALASSÊMICAS
Alfa Talassemias
Dacriócitos hemácias em alvo
Drepanócitos tactócitos
Estomatócitos eliptócitos
Esferócitos esquizócitos 
80
Hem. Crenadas policromasia 
Acantócitos policromasia
Pontilhado basófilo corpúsculo de howell-joly
reticulócitos corpúsculo de heinz
OBRIGADA!!
adriana.correa@docente.unip.br