Receptores - Farmacodinâmica

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MODO DE AÇÃO
DE
DROGAS
Prof. Dr. Almir G. Wanderley
Depto. de Fisiologia e Farmacologia, UFPE
RECEPTOR
ARIENS (1964)
Uma macromolécula ou parte de uma
macromolécula que possui a capacidade
de reconhecer uma substância química e
codificar o sinal gerado pela ligação dessa
substância.
TIPO DE LIGAÇÃO DROGA-RECEPTOR
covalente
iônica
ponte de hidrogênio
dipolo-dipolo
força de van der Waals
Força da ligação
TIPOS DE RECEPTORES
Acoplados à proteína G (receptores β-adrenérgicos)
Acoplados a canais iônicos (receptores nicotínicos)
Enzimas transmembranas (receptores tirosina quinases)
Não-enzimas transmembranas (receptores citocinas)
Nucleares (receptores de esteroides)
Enzimas intracelulares (receptores guanilil ciclases
solúveis)
TEORIA DOS RECEPTORES
CLARK (1933): Teoria da ocupação
[D] + [R] [DR] efeito
E [D]
Emax [D] + KD
● A magnitude do efeito de uma droga é
diretamente proporcional a concentração de
receptores ocupados.
● O efeito máximo é obtido quando todos os
receptores estiverem ocupados.
K1
K2
Afinidade: é a tenacidade com que a droga
se liga a seu receptor biológico na célula.
pD2= -log [DE50]
ARIENS (1954)
Introduziu a constante de proporcionalidade
Atividade intrínseca ().
Def: É a propriedade do agonista de produzir
o “efeito por unidade de complexo droga-
receptor’’
E =  . [DR]
Agonista total ( = 1)
Agonista parcial ou Dualista (0 <  < 1)
Antagonista ( = 0)
STEPHENSON (1956)
Eficácia (e)
Efeito = (S)
S = e . [DR]
O efeito de uma droga é uma função
desconhecida de um estímulo produzido por
uma droga em um tecido, sendo o estímulo (e
não mais o efeito como propunha Ariens)
relacionado com a quantidade de receptores
ocupados e com a eficácia da droga.
EFICÁCIA (e)
• Expressa o caminho pela qual diferentes agonistas
variam na sua habilidade para produzir uma
resposta, muitas vezes estes podem ocupar a mesma
proporção de receptores.
• Droga – tecido relacionado (Isto é, uma dada droga
pode ter diferentes eficácias em diferentes tecidos).
• A introdução da função () por Stephenson
dissocia estímulo do receptor e resposta do
tecido como quantidades diretamente
proporcionais. Esse expediente elimina a
necessidade de assumir que a resposta máxima
do tecido requer ocupação máxima do receptor
pela droga.
• Receptor de Reserva
FURCHGOTT (1966)
Eficácia intrínseca () = É uma unidade
quantal para a capacidade de uma droga em
iniciar um estímulo a partir de um único
receptor.
É a propriedade inerente da droga de
comunicar (transferir) o sinal biológico para
o receptor da droga (e então para a célula)
para resultar na resposta biológica.
RESPOSTA DE UMA DROGA EM UM TECIDO
2 parâmetros do tecido:  , [RT]
2 parâmetros da droga: Ka , 
A potência de um agonista depende
da afinidade e da eficácia.
Resposta =   [RT]Ka
[D] + 1
MODELO DE DOIS-ESTADOS
KL*K
L
L L
+ +
R R*KR
LR LR*
Quando L é o agonista :
LR LR*
Quando L é o agonista inverso :
LR LR*
R* = Receptor na conformação ativa.
Esse estado do receptor pode ativar o
efetor sem necessidade de um ligante.
KR = Constante de Equilíbrio paradistribuição do receptor entre R e R*
KL = Constante de equilíbrio dedissociação para o ligante.
• Agonistas total e parcial: alta
afinidade por R* e aumenta à
proporção de R*.
• Agonista inverso: alta afinidade por R
e reduz à proporção de R*.
• Antagonista competitivo: Tem
afinidade similar por R e R* e não
deslocam o equilíbrio, mas pode
antagonizar competitivamente o efeito
de agonistas.
RECEPTORES COM ATIVIDADE CONSTITUTIVA
Sistemas receptores sensíveis à agonistas
inversos
- benzodiazepinas
- histamina
- opióides
- canabinóides
- dopamina
- bradicinina
- adenosina
EFEITOS COMBINADOS DE DROGAS
Sinergismo: Quando duas ou mais drogas
interagem em uma mesma direção.
Somação: (a) + (b) = (a + b)
Ex: aspirina + paracetamol
Potenciação: (a) + (b) < (a + b)
Ex: captopril + diurético
Antagonismo
Químico: dimercaprol x chumbo
Fisiológico: adrenalina x histamina
Farmacocinético: varfarina x fenobarbital
Farmacológico:
- Competitivo: adrenalina x prazosina
- Não-competitivo: adrenalina x nifedipino
(antagonista de canal de cálcio)
Antagonismo farmacológico competitivo
Antagonismo farmacológico não-competitivo
TAQUIFILAXIA OU DESSENSIBILIZAÇÃO
• Perda rápida do efeito farmacológico
após repetidas administrações.
• Ex: aminas simpatomiméticas indiretas,
imidazolinas, desmopressina.
Tolerância
Refratariedade
Resistência
Taquifilaxia ou Dessensibilização
MECANISMOS
• Mudança na estrutura do receptor
• Perda de receptores
• Esgotamento dos mediadores
• Degradação metabólica aumentada
• Adaptação fisiológica
Up-regulation: Aumento da expressão do
número de receptores em determinada
célula.
Ex: receptores de bradicinina B1 na inflamação.
Down-regulation: Redução da expressão do
número de receptores em determinada
célula.
Ex: infusão de dobutamina a pacientes com ICC e
disfunção sistólica pode levar a uma perda da
eficácia ao longo do tempo.
Necrose por injeção intra-arterial de tiopental
Hiperplasia da gengiva por difenilhidantoína
Agranulocitose induzida por sulfonamida
Lesões da síndrome de Steven Johnson na
conjuntiva por sulfonamida
Lesões da síndrome de Steven Johnson na
conjuntiva por sulfonamida