Modelagem Molecular como ferramenta no planejamento de fármacos.ppt

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A Modelagem Molecular como ferramenta no planejamento de fármacos
Professor: Ciro Gonçalves e Sá
Química Medicinal Avançada
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Modelagem Molecular segundo a IUPAC
“Modelagem molecular, segundo a IUPAC, é a investigação das estruturas e das propriedades moleculares pelo uso de química computacional e técnicas de visualização gráfica, visando fornecer uma representação tridimensional, sob um dado conjunto de circunstâncias”.
ESTUDO ESTRUTURAL
(PROPRIEDADES MOLECULARES)
QUÍMICA COMPUTACIONAL
VISUALIZAÇÃO GRÁFICA
REPRESENTAÇÃO 3D
Diversos programas de visualização: 
SPARTAN
SYBYL
HYPERCHEM
CHEMSw
CHIMERA
PyMOL
Viewer Lite (WebLab)
Marvin
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Métodos em Modelagem Molecular
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Método de Cálculo da Energia
•Métodos de Campo de Força: mecânica molecular (MM2, MMFF94, AMBER, CHARMM, GROMOS).
•Métodos Quânticos: Semi-empíricos, ab initio, HF, MP, DFT;
•Métodos de Simulação: métodos de energia livre, métodos de perturbação termodinâmica, métodos de integração termodinâmica.
MECÂNICA QUÂNTICA
 
DINÂMICA MOLECULAR
MECÂNICA MOLECULAR
Nível de Complexidade
A TEORIA POR TRÁS DOS MODELOS MOLECULARES
H
E
=


EQUAÇÃO DE SCHRÖDINGER
 (SOLUÇÃO APENAS PARA O ÁTOMO DE HIDROGÊNIO)
Nem sempre uma molécula desenhada inicialmente
estará em sua conformação de menor energia
A pesquisa dos ângulos diédricos é necessária para
hipótese de conformação bioativa
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Modelagem Molecular em Química Medicinal
Planejamento de Fármacos Baseado na Estrutura dos Ligantes 	(LBDD, do inglês Ligand Based Drug Design) 
2. Planejamento de Fármacos Baseado na Estrutura do Receptor 	(SBDD, do inglês Structure Based Drug Design) 
A Modelagem Molecular faz uso de diferentes teorias aplicadas em programas de 	computador para criar modelos da estrutura molecular e prever suas 	propriedades. 
Em Química Medicinal, a modelagem molecular é usada para se fazer o 	Planejamento de Fármacos Auxiliado por Computadores (CADD, do 	inglês 	Computer Assisted Drug Design). 
As estratégias empregadas para o CADD são divididas em 2 grandes grupos: 
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 Métodos Baseados no Mecanismo 
Modelagem por homologia
Ligantes conhecidos
(estrutura e 
dados de atividade) 
Sequência do receptor
ou enzima conhecida
Modelo do
receptor ou enzima
Correlação
com dados
de atividade 
Interações 
ligante-receptor ou
ligante-enzima
 (e.g. docking)
Estrutura 3D do receptor
 ou enzima conhecida
Mecanismo de
ação conhecido
Dinâmica das
 interações, reações
Novos ligantes
Geração de 
descritores
Métodos Dependentes do Biorreceptor
Métodos Independentes do Biorreceptor
QSAR (CoMFA, CoMSiA, etc)
Métodos de CADD: Visão geral 
Estratégias de Planejamento Racional
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SBDD: DOCKING (ANCORAMENTO OU ATRACAMENTO MOLECULAR)
INVESTIGAÇÃO DE INTERAÇÕES INTERMOLECULARES: ORIENTAÇÕES DE LIGAÇÃO
GERALMENTE AUTOMÁTICO MAS PODE SER MANUAL
A ENERGIA FAVORÁVEL SUGERE UM LIGANTE EM POTENCIAL (HIT)
=ENERGIA!!!!!
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RECONHECIMENTO MOLECULAR FÁRMACO-BIORRECEPTOR
Emil Fischer (1894): “CHAVE-FECHADURA”
http://www.talkorigins.org/faqs/information/spetner.html, ACESSADO EM 03/08/2015, ÀS 20:30
Koshland (1958):
glicose
Complexo glicose-hexoquinase:
A enzima realiza o encaixe induzido
com a glicose para maximizar as interações
Perturbação do sistema
Complementaridade
"induced-fit"
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GOVERNA A INTERAÇÃO
ENTRE O LIGANTE E A BIOMACROMOLÉCULA
Gligação= H - TS
CORRELAÇÃO ENTRE A ENERGIA LIVRE DE LIGAÇÃO E INTERAÇÕES LIGANTE-BIORRECEPTOR 
H ( INTERAÇÕES POR LIGAÇÃO HIDROGÊNIO,
HIDROFÓBICAS, CÁTION-pi, etc. ALÉM DAS ENERGIAS DE DESSOLVATAÇÃO0,
S (ENERGIAS TRANSLACIONAL, ROTACIONAL, CONFORMACIONAL E VIBRACIONAL)
EXEMPLOS DE FORÇAS ENVOLVIDAS NA INTERAÇÃO LIGANTE-RECEPTOR:
 TIPO DE LIGAÇÃO FORÇA DA LIGAÇÃO EXEMPLO
 (Kcal/mol)
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ASSOCIAÇÃO ENTRE PROPRIEDADES MOLECULARES E POTENCIAIS INTERAÇÕES COM O BIORRECEPTOR
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Interações iônicas
Interações íon-dipolo
Interações dipolo-dipolo
Etc.
Exemplo: Sulindaco e COX-1
(interação iônica;
Interação por ligação hidrogênio e hidrofóbica)
Arg120
Tyr355
Glu524
Phe381
Trp387
Tyr385
Val349
Leu384
Ser530
Ile523
Ser353
Leu359
Ala527
Leu531
Val116
INTERAÇÕES DO SULINDACO COM A COX-1:
Gbind = Grot+ Ghb+ Gio+ Garo + Glipo
CÁLCULO DO G PELO PROGRAMA FLEXE
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Etapas fundamentais em um estudo de docking
Procura de diferentes 
conformações e orientações
Pontuação e classificação de cada conformação encontrada
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DOWNLOAD DA 
ESTRUTURA PROTÉICA
CRIAÇÃO DO ENSEMBLE
PROTEIN DATA BANK (PDB)
SELEÇÃO DA
ESTRUTURA
DE REFERÊNCIA
“ANCORAMENTO” DOS
LIGANTES NO SÍTIO
OBTENÇÃO DA ENERGIA LIVRE
DE LIGAÇÃO TEÓRICA (Gligação)
CONSTRUÇÃO
DOS
LIGANTES
DETERMINAÇÃO
DO SÍTIO DE
LIGAÇÃO
Assinalamento de cargas:
GH, MMFF94, AM1 E PM3
Análise e ajuste de parâmetros geométricos com o programa Biopolymer
Cargas Amber99/Adição de Hidrogênios
Análise conformacional
Otimização
ESQUEMA GERAL DE DOCKING
Programa: FLEXE
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-MUITOS LOCAIS DE INTERAÇÕES POTENCIAIS
-ESPAÇO DE BUSCA EXTREMAMENTE AMPLO:
-Ambas as moléculas são flexíveis-centenas a milhares de graus de liberdade (DOF)
-Número enorme de possíveis “docking poses”
GERAL: DOCKING RÍGIDO OU FLEXÍVEL OU MISTURADO... 
Docking Ligante-Proteína: desafios!!!!
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DOCKING: APLICAÇÕES
DOCKING LIGANTE-PROTEÍNA
-Compreensão das INTERAÇÕES INTERMOLECULARES (SAR)
-IDENTIFICAÇÃO DE “HITS”: TRIAGEM VIRTUAL
-PROPOSIÇÃO DE MOLÉCULAS
-OTIMIZAÇÃO DA AFINIDADE DE UM PROTÓTIPO: proposta de
modificações moleculares
-PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS BASEADO NA ESTRUTURA DO
BIORRECEPTOR
-CORRELAÇÃO COM ki, IC50, EC50, etc.
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DOCKING PROTEÍNA-PROTEÍNA PROTEÍNA-NUCLEOTÍDEO, etc.
COMPREENSÃO DOS MECANISMOS DE INTERAÇÃO INTER-RECEPTORES
IMPORTANTE NA SINALIZAÇÃO INTER- E INTRACELULAR
MECANISMOS DE TRANSPORTE
DOCKING: APLICAÇÕES
Planejamento de Fármacos?
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SCREENING VIRTUAL
Biblioteca de ligantes
Proteína alvo
Docking
HITS
1. Seleção da proteína alvo
2. Seleção da biblioteca de compostos
Ex: ZINC library
3. Emprego de filtros para ADME
Ex: Regra dos 5 de Lipinsk
4. Estudos de Docking
5. Seleção dos potenciais hits
6. Obtenção comercial ou síntese dos hits selecionados
7. Ensaios farmacológicos
8. Otimização do hit
Ensaios biológicos
DOCKING: APLICAÇÕES
Planejamento de Fármacos?
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DOCKING: APLICAÇÕES
Vangrevelinghe, E. et al. Journal fo Medicinal Chemistry, 46, 2656-2662, 2003.
Screening virtual – Inibidores de Caseína Cinase II (CK2)
Serina/Treonina cinase
Novartis - Screening de 400000 compostos
PDB 1JWH
IC50 = 80nM
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Os inibidores da NA constituem a classe mais moderna de fármacos anti-influenza, que caracterizam-se por sua baixa toxicidade e elevada eficácia profilática e terapêutica no tratamento das infecções causadas pelos vírus Influenza A e Influenza B. 
PLANEJAMENTO RACIONAL DE FÁRMACOS
 Planejamento de inibidores da neuraminidase viral
Neuraminidase:
Hidrólise do ácido N-acetilneuramínico
Planejamento de inibidores de alta afinidade: mimetismo do produto de hidrólise 
Introdução de um grupo básico capaz de realizar ligações iônicas com a Glu119 :  G
Itzstein. Nature Rev. Drug Discov. 6, 967, 2007.
DOCKING: APLICAÇÕES
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PLANEJAMENTO RACIONAL DE FÁRMACOS
-Neu5Ac
Oseltamivir (Tamiflu®, Roche): R = Et
GS4071: R = H		
Zanamivir (Relenza®, GSK)
 Planejamento de inibidores da neuraminidase viral
Oseltamivir + sítio ativo da NA: cinza 
-Neu5Ac + sítio ativo da NA: verde 
Cristalografia de raio X
Itzstein. Nature Rev. Drug Discov. 6, 967, 2007.
DOCKING:APLICAÇÕES
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PLANEJAMENTO RACIONAL DE FÁRMACOS
 Resistência do vírus Influenza H5N1 ao oseltamivir
A estrutura cristalizada da N9-NA complexada com o inibidor DANA (2,3-didehydro-2-deoxy-N-acetylneuraminic acid) foi empregada na construção da estrutura 3D da H5N1-NA por modelo de homologia.
N9-NA: verde
H5N1-NA: vermelho
Docking
DANA + H5N1-NA
Oseltamivir + H5N1-NA
Wei et al. Biochemical and Biophysical Research Communications 344, 1048, 2006.
DOCKING: APLICAÇÕES
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SOFTWARES DE DOCKING
DOCK
FLExX
FLEXE
AUTODOCK
MOLEGRO
eHits
GOLD
GRAMM
VirtualDocker
MOE
DOT
ZDOCK
GRAMM-X
LILACS
HADDOCK
FTDock
MultiDock
HEX
LIGANTE-PROTEÍNA
PROTEÍNA-PROTEÍNA
Laboratório Nacional de Computação Científica (LNCC) - Petrópolis-RJ
Servidor gratuito de ancoragem ligando-receptor
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Quando não se tem a estrutura critalográfica da proteína?
Solução: Modelo por Homologia
Princípio do Método
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Avila, C. M. Dissertação de Mestrado (UFRJ), 2010.
Tesch,R.
Desenho de fármaco baseado na estrutura do receptor – Inibidores de IKK β
LASSBio-1524
IC50 IKKβ = 20µM
Modelo de homologia
de IKKβ criado para o estudo de docking
Modelo por Homologia
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DESCRITORES MOLECULARES
CORRELAÇÃO COM A ATIVIDADE BIOLÓGICA
PREVISÃO DA ATIVIDADE BIOLÓGICA
 DE NOVAS MOLÉCULAS
Parâmetros atômicos
Ou moleculares
ou uma propriedade
(e.g. solubilidade): QSPR
ou outra propriedade
LBDD : MÉTODO INDIRETO
 ESTUDOS DE QSAR (CORRELAÇÕES QUANTITATIVAS ENTRE ESTRUTURA E ATIVIDADE)
QUAIS PROPRIEDADES MOLECULARES ESTÃO CORRELACIONADAS À ATIVIDADE BIOLÓGICA?
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DESCRITORES
MOLECULARES
y =b0 + b1X1 + b2X2 + ... bnXn 
Coeficiente
Descritor
Propriedades obtidas experimentalmente ou calculadas para uma série de moléculas que apresentam atividade biológica/propriedades medidas em um mesmo sistema.
Atividade biológica
ou outra propriedade
EQUAÇÃO OU MODELO DE QSAR (CORRELAÇÕES QUANTITATIVAS ENTRE ESTRUTURA E ATIVIDADE)
ESTUDOS DE QSAR 
Descritores moleculares mais utilizados em estudos QSAR:
		Descritores Gerais (1D)
Pka
Solubilidade
LOGP
Descritores (2D)
Refratividade Molar (RM)
 de Hansch
 de Hammett
Descritores Estruturais (2D)
Contagem de Àtomos/Ligações
Número de átomos ≠ de Hidrogênios
Número de ligações rotacionáveis
Número de cada grupo funcional
Cadeias com 2C, 3C, 4C, 5C, etc.
Anéis e seus tamanhos
Descritores Estruturais (3D)
Número de conformações acessíveis
Área da superfície
Energia Potencial
Energia de Solvatação
Área da Superfície de Acesso ao Solvente
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IMPORTANTE: HIPÓTESE FARMACOFÓRICA
SÉRIE DE MOLÉCULAS ESCOLHIDA (ATIVIDADE BIOLÓGICA CONHECIDA E OBTIDA DA MESMA FONTE)
EM ESTUDOS DE QSAR: PARTE-SE DA PREMISSA DE QUE AS MOLÉCULAS INTERAGEM COM O BIORRECEPTOR DE MODO SEMELHANTE (OU SEJA, POSSUEM O MESMO FARMACÓFORO).
H. Kubinyi, Ed. 3D QSAR in Drug Design. Theory, Methods and Applications, ESCOM, Science Publishers B.V., Leiden, 1993.
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QSAR “clássico”
DESCRITORES (PARÂMETROS) FÍSICO-QUÍMICOS
BASEADO NA ESTRUTURA 2-D
ATIVIDADE BIOLÓGICA
CORRELAÇÃO!!!!!!
REGIÕES IMPORTANTES DAS MOLÉCULAS BIOATIVAS SÃO “MAPEADAS” NO ESPAÇO 3D
REGIÕES HIDROFÓBICAS, HIDROFÍLICAS, ACEPTORAS/DOADORAS DE LIGAÇÃO HIDROGÊNIO, etc. SÃO DEMONSTRADAS EM SOBREPOSIÇÃO
UM PADRÃO 3D GERAL DAS REGIÕES MOLECULARES DE UM FÁRMACO SIGNIFICATIVAS FUNCIONALMENTE SÃO DETERMINADAS
QSAR 3D
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Previsão da atividade farmacológica/propriedade levando à síntese de novos análogos (sugestão de modificações moleculares)
Previsão de propriedades farmacocinéticas
APLICAÇÕES DOS ESTUDOS DE QSAR/QSPR
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ELABORAÇÃO DE MODELOS DE QSAR/QSPR
CONJUNTO DE 
TREINAMENTO
ESTATÍSTICA :
Valores de q2 acima de 0,5
Boa preditividade para as moléculas do grupo teste (DP= desvio padrão; valores dos resíduos < o dobro)
SAR:
O modelo fornece informações que explicam a SAR (relação estrutura-atividade) do grupo de moléculas
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ANÁLISE COMPARATIVA DO CAMPO MOLECULAR: CoMFA (Comparative Molecular Field Analysis)
Cramer, R.; Patterson, D.; Bunce, J. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 5959.
Fato:
Moléculas com estruturas diferentes são capazes de se ligar ao mesmo sítio no biorreceptor-alvo
Campos Moleculares:
Descrevem melhor o padrão de interação das moléculas com os seus biorreceptores do que os átomos, individualmente.
CAMPOS ESTÉRICOS
CAMPOS ELETROSTÁTICOS
AZUL= aumento da carga + favorece a atividade
VERMELHO= aumento da carga – favorece a atividade
VERDE= aumento do volume estéerico favorece a atividade
AMARELO= aumento do volume estérico diminui a favorece a atividade
Mapas de Contorno Estérico/Eletrostático
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METODOLOGIA GERAL DO CoMFA
SELEÇÃO DE UM BANCO DE DADOS
ALINHAMENTO
CÁLCULO DOS CAMPOS MOLECULARES
DESCRITORES= ENERGIA DOS CAMPOS
MOLECULARES
PLS + Validação
cruzada
Modelo de CoMFA
Filtros, redução
de “RUÍDO”
Hipótese farmacofórica”
Homogeneidade
Mesmo alvo/mecanismo
de ação
Grupo de Treinamento e
de Teste
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Menegatti, R.; da Silva, G.M.S., Zapata-Sudo, G.; Raimundo, J.M.; Sudo, R.T.; Barreiro, E.J. & Fraga, C.A.M. Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 632.
CoMFA: APLICAÇÕES
Alinhamento dos Ligantes
	Construção de um Modelo de CoMFA Para Ligantes de Receptor GABA/BZD
Hipótese farmacofórica”
2. W= H 
3. W= CH3
4. W= Cl
5. W=NO2
Zolpidem (1)
Agonista do receptor
GABA/BZD
q2= 0,841; r2= 0,871
Previsão da Atividade dos Compostos Planejados Frente
ao Receptor GABA/BZD (pIC50, µM)
2. 5,77
3. 6,08
4. 5,31
5. 7,88
Efeito hipnótico de 5 foi maior, como antecipado pelos estudos de CoMFA
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PROGRAMAS DE QSAR “FREE”
LQTA-QSAR
http://lqta.iqm.unicamp.br/portugues/siteLQTA/LQTA_page.html 
QSAR WORLD
http://www.qsarworld.com/free-programs.php 
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Drug-Likeness
Compostos que possuem grupos funcionais e/ou propriedades físico-químicas parecidas com a maioria dos fármacos conhecidos;
Drug-Score
Combinação dos valores de Drug-Likeness, cLogP, peso molecular e riscos toxicológicos em 1 único valor.
Toxicity Risk
Conjunto de informações toxicológicas precomputadas (lista de fragmentos que se encontram no “Registo de Efeitos Tóxicos de Substâncias Químicas - RTECS”);
Predição de propriedades fármaco-similares “Drug-Likeness”
Servidor Osiris® (Acetilion Pharmaceutical Ltd.)
Introduzir... A modelagem molecular segundo a iupac... Blablabla... Que aparir de Gerando um modelo molecular tridimensional.
Assim o um modelo pode ser dito como representação simplificada de algum fenômeno do mundo real.
Os modelos têm por objetivo descrever aspectos específicos de certas propriedades do sistema.
Cuja base teórica é um conjunto de leis capazes de fornecer resultados e conclusões a partir de um número de variáveis conhecidas.
 Estudo estrutural de diversas propriedades, 
•Afinidades electrônicas •Potenciais de ionização •Energias/estabilidades •Estados de transição •Energias de complexação
•Acidez, Basicidade (pKa) •Forças de ligação •Efeitos de solvatação •Cargas atómicas •Energias Orbitais •Entalpias, energia livre, etc
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MECANICA MOLECULAR
MOLÉCULAS REPRESENTADAS DE ACORDO COM AS LEIS DA MECÂNICA CLÁSSICA, onde Molas: representam as ligações químicas e Esferas: representam os átomos. Neste metodo a ESTRUTURA E ENERGIA BASEADAS NO MOVIMENTO DOS NÚCLEOS não considerando assim OS ELÉTRONS EXPLICITAMENTE. OBTENÇÃO DA ENERGIA CONFORMACIONAL ATRAVÉS DO CONCEITO DE CAMPO DE FORÇA (contém parametros para tipos de atomos) Estes permitem realizar o CÁLCULO DE ENERGIA EGEOMETRIA, utlizando PARÂMETROS ATÔMICOS BASEADOS
EM VALORES DE EQUILÍBRIO obitidos EXPERIMENTALMENTE. DESVIOS NA GEOMETRIA IDEAL = PENALIDADE ENERGÉTICA (AUMENTO DA ENERGIA CONFORMACIONAL)
Principal aplicação da MM: Analise cnformaconal e minimização de energia.
A análise conformacional de uma molécula é realizada pela rotação de uma ligação, com mudança paralela dos ângulos torsionais ou diédricosdas ligações, e cálculos correspondentes de energia estérica, decorrente da sobreposição espacial de átomos não-ligados e barreiras torsionais de rotação”.
Vantagem: baixo custo computacional; varios grupos de atomos podem ser avaliados
Limitações : RESTRITA PELOS PARÂMETROS DAS EQUAÇÕES DOS CAMPOS DE FORÇA
NÃO PODE SER UTILIZADA PARA O CÁLCULO DE PROPRIEDADES ELETRÔNICAS
DM : DM é uma extensão da Mecânica Molecular, onde o comportamento dinâmico de um sistema molecular é simulado através da integração numérica das equações de movimento.
A metodologia da DM é fundamentada nos
princípios da Mecânica Clássica e fornece informações sobre o comportamento dinâmico microscópico, dependente do tempo, dos átomos individuais que compõem o sistema
Permiti obter a TRAJETÓRIA DOS ÁTOMOS AO LONGO DO TEMPO= COMPORTAMENTO MOLECULAR e CAPACIDADE DE ULTRAPASSAR BARREIRAS DE ENERGIA
Aplicações : OBTENÇÃO DE UMA COLEÇÃO DE CONFORMAÇÕES
ANÁLISE DE INTERAÇÕES LIGANTE-BIORECEPTOR
e.g. Ligações de hidrogênio, interações hidrofóbicas, etc.
ESTABILIDADE DE PROTEÍNAS
ENOVELAMENTO DE MACROMOLÉCULAS
RECONHECIMENTO MOLECULAR ---- limitação: NÃO PODE SER UTILIZADA PARA O CÁLCULO DE PROPRIEDADES ELETRÔNICAS
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Modelagem Molecular e sua Aplicabilidade no Planejamento e Otimização de Novos Ligantes
 
A modelagem molecular é uma ferramenta para o planejamento racional de fármacos em química medicinal que possibilita a construção, edição, visualização e análise de sistemas moleculares complexos [1]. O estudo de requisitos estruturais essenciais para o reconhecimento molecular pelo receptor seja ele conhecido ou não, é mais facilmente realizado através da utilização de modelos moleculares. Apesar de não substituir a intuição química, a modelagem molecular auxilia no planejamento de novos ligantes por possibilitar um conhecimento maior sobre o receptor em questão.
Uma outra aplicabilidade da modelagem molecular é a otimização do composto-protótipo. Nesta etapa, o emprego das técnicas de química computacional aplicadas ao desenho de fármacos são particularmente úteis, e.g. QSAR, CoMFA, CoMSIA, ancoramento molecular, entre outras. Ademais, a construção de modelos topográficos 3D do sítio de reconhecimento molecular do biorreceptor, através de técnicas como modelagem comparativa ou por homologia, orienta, ao menos teoricamente, as modificações moleculares necessárias à otimização das propriedades farmacodinâmicas do protótipo [20].
A literatura descreve diversos exemplos de protótipos e de fármacos que foram descobertos ou otimizados com o auxílio de técnicas de modelagem molecular, como por exemplo, o inibidor de transcriptase reversa de HIV, rilpivirina [21], o inibidor de protease do HIV, indinavir [22] e o inibidor de aldose redutase, lidorestat [23] (Figura 2).
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O planejamento de fármacos auxiliado por computador (CADD: computer-aided drug design) envolve todas as técnicas computacionais utilizadas para descobrir, planejar e aperfeiçoar compostos biologicamente ativos com a possibilidade de serem utilizados como fármacos (SANT’ANNA, 2002)
Outra metodologia que pode ser utilizada com este objetivo, mas de forma indireta, são os estudos de abordagem farmacofórica. O termo grupo farmacofórico refere-se ao arranjo tridimensional de átomos ou grupos funcionais que é necessário para que um composto (ou conjunto de compostos) ligue-se a uma enzima ou a um receptor específico e promova determinado efeito biológico. Os modelos criados por esta abordagem podem ser utilizados para pesquisa em quimiotecas de compostos ou para o direcionamento de estudos de síntese 
*
TENTATIVA DE ENCONTRAR O MELHOR AJUSTE
ENTRE DUAS MOLÉCULAS
. Ancoramento Molecular
 
O ancoramento molecular (“docking”) tem por objetivo identificar as interações de ligantes no sítio ativo de proteínas e predizer a energia de formação do complexo ligante-receptor. Uma das motivações para o uso desta técnica como ferramenta no descobrimento de fármacos é a identificação de esqueletos moleculares que apresentam alta afinidade e seletividade por um receptor juntamente com razoáveis propriedades ADME (absorção, distribuição, metabolismo e excreção). A estrutura cristalográfica do receptor é uma das informações mais importantes a respeito das bases do mecanismo de interação entre as partes que constituem o complexo tridimensional ligante-receptor. As interações resultam em uma cascata de eventos e.g. uma reação catalítica como a clivagem de um substrato, a estabilização de um estado de transição ou o bloqueio do sítio ativo de uma proteína através da ligação de um inibidor. O comportamento de pequenas moléculas no sítio receptor pode ser descrito por ancoramento molecular. Através desta técnica pode-se ter informação a respeito das interações responsáveis pela atividade de uma classe de compostos e, dessa forma, realizar modificações estruturais com o intuito de otimizá-los ou planejar novos compostos baseando-se nestas interações 
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Principio do docking interação F-R
FORMA + PRESENÇA DE PARES DE GRUPOS FUNCIONAIS
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Vantagens
Tempo
Custo
Compreensão das razões moleculares da ação das moléculas
Desvantagens
Dinâmica do sistema rígida
Supervalorização de falsos positivos
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Um portal desenvolvido pelos pesquisadores do Laboratório Nacional de Computação Científica (LNCC) 
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Algumas técnicas também podem auxiliar na elucidação de informações estruturais sobre o sítio ativo (WATERBEEND, 1994), como a modelagem de proteínas por homologia. Essa técnica utiliza uma proteína homóloga com estrutura tridimensional conhecida como molde na construção de modelos de proteínas-alvo que têm apenas a estrutura primária (sequencia de aminoácidos) conhecida (
. Modelagem Comparativa 
 
O mecanismo evolucionário de duplicação gênica, associado às mutações, leva a divergências moleculares e, conseqüentemente, à formação de famílias de proteínas estruturalmente relacionadas. Proteínas derivadas de um ancestral comum são ditas homólogas [32].
A estratégia de modelagem comparativa de proteínas baseia-se no conhecimento de que a conformação estrutural de uma proteína é mais conservada que sua seqüência de aminoácidos durante o processo evolutivo, e que pequenas mudanças na seqüência, em geral, resultam em, apenas, sutis modificações na estrutura tridimensional. 
Geralmente, o processo de obtenção de um modelo protéico virtual através da execução da estratégia da modelagem comparativa envolve quatro etapas principais: busca de proteínas homólogas, alinhamento das seqüências, construção e otimização dos modelos, e a validação dos mesmos (Figura 3). Os modelos 3D gerados podem auxiliar no planejamento de novos compostos, assim como na otimização de protótipos por orientarem, teoricamente, as modificações moleculares importantes na interação ligante-receptor [32].
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Finalmente, diversas abordagens baseadas apenas na estrutura de ligantes podem ser utilizadas quando não se conhece o alvo terapêutico, tendo como base apenas as variações estruturais apresentadas pelo conjunto de treinamento em estudo e as atividades/potências biológicas determinadas experimentalmente.
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BOM MODELO DE QSAR:
- Descritores relevantes
- Poucas variáveis para selecionar
- Poucas variáveis no modelo
Validação por LOO, LMO, e “scrambling”
MODELO DE QSAR “RUIM”:
- Parâmetros artificiais
- Muitas variáveis para selecionar
- Variáveis demais no modelo
- Sem preditividade do conjunto teste (“Kubinyi paradox”)
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