Anemias e coagulopatias hereditárias

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Anemias congênitas
Conceitos iniciais: 
As anemias se caracterizam por diminuição no número de hemácias circulantes ou na taxa de hemoglobina. 
Causas de redução efetiva de hemácias:
Aumento da degradação 
Perdas sanguíneas 
Falha na produção 
Causas de redução da taxa de hemoglobina:
Alterações hereditárias na produção de hemoglobina 
Quadro clínico de anemia:
Fraqueza – pela hipóxia que faz com que o oxigênio não chegue adequadamente para o metabolismo das células. 
Hipotensão – quando associada a perda sanguínea. 
Dispneia – pela falta de oxigênio 
A anemia hereditária está condicionada aos genes, sendo geneticamente determinada. Não necessariamente é herdada, podendo estar relacionada a alterações. 
A hemácia é produzida na medula óssea, originada a partir do eritroblasto, célula que ainda possui núcleo. 
A célula sanguínea hemática só consegue se manter com o que já tem, já que não é possível produzir nada sem o material genético. 
Componentes importantes para entender o processo de hemólise:
Hemoglobina 
É uma proteína globular, tendo forma de globo. 
Os aminoácidos que formam a proteína vão induzir o dobramento terciário da proteína. O que faz efetivamente esse dobramento é a carga entre os aminoácidos, pela sua atração e repulsão. 
O externo da molécula proteica é polar e o interno é apolar. 
A hemoglobina só funciona na conformação de tetrâmero com 4 globulinas (2 alfa e 2 beta). 
Antígenos de superfície na membrana citoplasmática 
Proteínas de citoesqueleto 
G6PD – enzima neutralizadora de radicais livre, para impedir sua morte precoce. 
Presente na membrana celular, impedindo que os radicais livres interajam com a hemácia, até que haja informação para apoptose.
A síntese de hemoglobina acontece durante a fase de eritroblasto. 
A hemoglobina A é composta por dois tipos de globinas, a globina alfa e a globina beta. 
De acordo com a faixa etária, a quantidade de globinas que predomina vai variando, ou seja, tem globinas expressas apenas no período embrionária, outras no período fetal e ainda as que são expressas durante toda a vida. 
Alfa: sempre está em altas concentrações. Sempre será expressa 
Transitórias: embrionárias
Beta: só começa sua expressão após o nascimento. 
Gama: é alta no período embrionário, atingindo o ápice no período fetal e depois cai no período de lactente. 
Delta: pouca expressão 
**A alfa é a de maior expressão, então sempre participará da formação da hemoglobina, independente do tipo. 
***Como a hemoglobina A é composta por duas cadeias alfa e duas cadeias beta, ela só é formada após o nascimento. Antes disso, a hemoglobina predominante é a fetal, composta por duas cadeias alfa e duas cadeias gama. Em lactentes jovens, antes dos 4 meses, a hemoglobina A1 predomina, com 98% do total, 2% de A2 e AF. 
Alterações na hemoglobina 
Variantes estruturais: 
Anemia falciforme 
Anemia falciforme está dentro do grupo de doenças chamadas de variantes estruturais, ou seja, a hemoglobina foi produzida em quantidade adequada, porém a qualidade não é adequada. 
Definição: Doença autossômica recessiva que causa alteração na estrutura da hemoglobina. 
Para que a doença se desenvolva deve haver a presença da mutação em dois genes, sendo obrigatório ser SS. 
É uma mutação no gene que codifica a cadeia beta. 
É a mais frequente e grande parte da população é portadora do gene. 
Etiopatogenia: 
É a substituição da timina pela adenina. 
Mudança de ácido glutâmico para valina. 
O ácido glutâmico é polar e tem carga negativa, alterando a configuração tridimensional para característica de bastão. 
Há uma exposição de parte dos aminoácidos, como um gancho, permitindo a aglomeração de hemoglobinas. 
Uma mutação no DNA que faz com que haja substituição de um aminoácido polar por um apolar na constituição da hemoglobina resulta numa modificação da dinâmica estrutural dessa proteína. 
Fisiopatologia: 
A hemácia alterada fica alongada e com forma de força, que fica retida na microcirculação, principalmente nos rins, pulmões, olhos e extremidades. 
Como o capilar é pequeno nas regiões de extremidades, é notável a isquemia e processo inflamatório. – síndrome mão-pé (principalmente crianças pequenas). 
Essa retenção faz com que a hemácia falciforme seja morta, o que causa agregação plaquetária, microtrombos e isquemia locais, deflagrando 
Quadro clínico: anemia hemolítica + alterações de alguns órgãos e sistemas por eventos secundários de isquemias. 
Edema quente de mãos e pés. 
Inflamatório
Choro de dor a manipulação 
Esplenomagalia – para suportar a carga de hemácias mortas que chega até ele. 
O hiperesplenismo vai piorar a anemia porque além das hemácias lesadas, também destrói hemácias sadias. 
Icterícia – pelo aumento da bilirrubina indireta gerada pela destruição celular 
Sintomatologia isquêmica:
Dor precordial 
Isquemia cerebral 
Osteomielites 
Priapismo 
Diagnóstico:
Eletroforese de hemoglobina: A hemoglobina da anemia falciforme é diferente de uma hemoglobina saudável (A e A2). 
É possível diferenciar a hemoglobina normal da facilforme porque a carga elétrica delas são diferentes pela diferença no aminoácido. 
Hemoglobina falciforme: hemoglobina S 
Hemoglobina normal: hemoglobina A. 
Obs.: Não são necessários testes moleculares para diagnosticar anemia falciforme. 
Padrão genético AS: um gene normal e um alterado. 
Não há doença, mas o paciente é entendido como portador. 
Padrão genético: AA: normal, sem traço 
Padrão genético SS: indivíduo só tem hemoglobina falciforme. Em geral, os pais são portadores. 
Caso clínico: Paciente negra, de 2 anos e 3 meses de idade, sexo feminino, dá entrada em PS com dor intensa abdominal. Ao exame, se apresenta descorada 3+/4, desidratada, abdômen difusamente doloroso a palpação e descompressão brusca positiva. A paciente ficou em observação em OS, recebendo hidratação IV e colhido o hemograma. Após uma hora de hidratação, houve melhora da dor abdominal e Hb 8.5. A criança foi liberada, mas após 2 dias após o 1º evento, foi ao PS com queixa de dor abdominal intensa, febre, dor e edema em mãos e pés. Ao exame estava descorada, desidratada, abdome rígido, baço palpável a 3 cm do rebordo costal esquerdo. A mãe refere que sempre fez tratamento de anemia, mas nunca precisou de transfusão de sangue. 
Identificação:
Menina 
2 anos 
Negra 
Falta:
Condições de moradia 
QP: “dor abdominal intensa”
HDA: Paciente relata dor abdominal intensa e aguda com início recente (poucas horas). 
HF: mãe trata para anemia, sem necessidade de transfusão. Pai saudável com duas irmãs tratando para anemia. 
Exame físico:
Descorada 3+/4
Desidratada 
Abdome doloroso 
Suspeita de descompressão brusca positiva – indicativo de peritonite. 
Condutas: 
Hidratação 
Coleta de hemograma 
Hb baixa – 8.5 mg
No retorno, há reagudização: HDA: Paciente relata febre, dor abdominal intensa, dor e edema em mão e pés. 
No retorno, a reagudização: exame físico 
Febre 
Esplenomegalia 
Abdome rígido
Hipótese diagnóstica: Anemia falciforme. 
 
Variantes de qualidade – talassemiais: 
Nessas variante, por mais que haja uma hemoglobina eficiente, a quantidade de hemoglobina funcionante é diminuida. 
Alfa-talassemia 
Etiopatogenia: 
É uma mutação no gene que codifica a cadeia alfa da hemoglobina. 
Uma falha na produção de cadeia alfa causa um aumento da cadeia beta, sem alfa para se ligar. 
Porém a cadeia beta isolada não consegue se ligar ao oxigênio, garantindo uma hipoxemia. 
Quadro clínico:
Cianose 
Hipoxemia 
***Não causa anemia. 
Beta-talassemia 
Etiopatogenia: 
É um defeito de síntese da cadeia beta, causando um excesso de formação de cadeia alfa. 
Quando em excesso, a cadeia alfa se agrega dentro da célula, induzindo a sua morte, resultando numa anemia hemolítica. 
A anemia hemolítica crônica induz a produção de hemácias por outras vias que não a regular, sendo feitas em locais não usuais, como calota craniana, em fronte, região malar, costelas.Quadro clínico 
Anemia crônica 
Crises de hemólise – não é comum 
Expressão de face: 
Proeminência da gengiva 
Face de roedor 
Alterações craniana
Alargamento em epífeses ósseas 
Diagnóstico: 
Esfregaço de sangue – depósitos de cadeia alfa, levando a alteração da configuração da célula, caracterizando uma variedade de tipos celulares numa mesma lâmina. 
Presença de poiquilócitos 
Células em alvo 
Micrócitos
 
Diagnóstico diferencial com formações osteóides nas costelas, com tumor de costela. 
Deficiência de G6PD
Definição:
Das anemias hemolíticas enzimáticas é a mais frequente na população. 
É uma doença farmacogenética. 
Acomete meninos, principalmente, por estar ligada ao X recessiva. 
Para acometer meninas, a mãe precisa ser portadora e o pai doente. 
Etiopatogenia: 
É uma deficiência enzimática por conta de uma mutação. 
A G6PD é a enzima que faz com que a hemácia se proteja de lesão por radicais livres que causariam a sua morte. 
Qualquer situação que envolva roubo de H+ numa pessoa com a mutação genética, vai provocar hemólise dessa célula. 
Uso de medicamentos 
AAS
Dipirona 
Anti-maláricos 
Feijão de fava – favismo 
Vinho tinto 
Agua tônica 
Henna 
A célula passa a ter dano celular. 
Quadro clínico
Hemólise 
Esplenomegalia 
Icterícia precoce 
Conduta: 
Atividade enzimática de G6PD
Dosagem de enzima 
Restrição dos fatores deflagrantes. 
Obs.: Algumas mães portadoras, podem manifestar algumas peculiaridades de anemia hemolítica. 
Anormalidades no citoesqueleto 
São situações raras, relacionadas a manutenção das proteínas de membrana. 
Eliptocitose 
Definiçao: 
A hemácia assume forma elíptica pelo erro na proteína transmembrana. 
Etiopatogenia: 
A membrana não consegue manter a conformação concava convexa pela transcrição errônea de proteínas de membrana de sustentação. 
Ao passar pelos capilares, vão ficar impactadas e serão conduzidas a morte.
Esferocitose 
Definição 
Frequencia de 1:2000
É uma doença autossômica dominante. 
Não é frequente ter mais de um caso na família. 
Etiopatogenia: 
A célula não tem a forma bicôncava importante para o seu trânsito pela circulação. 
A hemácia esférica não consegue passar pelo capilar, o que causa sua retenção e consequente hemólise, então anemia hemolítica. 
Diagnóstico: 
Esfregaço sanguíneo. 
Distúrbios de coagulação
Diminuição da coagulação 
Hemofilia 
Definição: é uma falha na coagulação por falta de fatores da coagulação. Ligada ao X recessiva. 
Fator VIII – hemofilia A 
< 1% - grave 
<5% - moderada 
É quando começa a aparecer a sintomatologia 
Até 5% - leve 
Fator IX – hemofilia B 
Quadro clínico 
Meninos 
Baixa idade 
Sangramento 
Incompatíveis com o trauma 
Em regiões que não costumam sangrar 
Diagnóstico diferencial com 
abuso/agressão. 
Púrpura – grandes sangramentos 
Diagnóstico: 
Dosagem dos fatores VIII e IX. 
Relacionada aos níveis de atividade. 
Tratamento 
Reposição do fator toda semana
Terapia gênica – reposição do gene 
Aumento da coagulação – Trombofilia
São situações em que há mais coagulação. 
Podem ser adquiridas ou congênitas (há uma mutação que predispõe a trombose).
Principais: 
Mutações para protrombina 
Mutações para fator V de Leidein
Outras:
Deficiencia de anti-trombina
Deficiência de proteína C e S 
Devem ser pequisadas em caso de história familiar de trombose associada a outro fator ambiental (associação potencializa o risco de evento trombótico). 
Predisposição 
Fator ambiental 
Idosos 
Acamados 
Cirurgia 
ACO ou AC injetável 
Doenças mieloproliferativas 
Diagnóstico 
Proteína C e S 
Anti-trombina 
Mutação para fator V e para fator VIII