Fármacos Colinomiméticos e Colinolíticos

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Fármacos Colinomiméticos e Colinolíticos
Inibidores da acetilcolinesterase – Agentes Anticolinesterásicos
Promovem um aumento na concentração de acetilcolina por inibir a degradação deste neurotransmissor, o que vai gerar um aumento na ativação dos receptores colinérgicos presentes na fenda sináptica.
Classes (diferem quanto à duração de ação inibição da ação da acetilcolinesterase)
Álcoois Simples (duração curta – minutos) – Reversíveis:
Edrofônio:
Composto de curta duração (2 a 10 min);
Utilizado como teste diagnóstico para a miastenia grave (doença autoimune que destrói os receptores nicotínicos na junção neuromuscular, gerando fraqueza muscular) edrofônio diminui a fraqueza quando o bloqueio é atribuível a antagonistas competitivos do AChR ou a doenças, como a miatenia grave.
Ésteres do Ácido Carbâmico (duração média – de meia hora a 6 horas) – Reversíveis (fazem ligação covalente lábil):
Neostigmina:
Além de inibir a acetilcolinesterase, tem ação direta no receptor (ativa-o estimulação colinérgica direta).
Fisiostigmina:
Atravessa a BHE, tendo uma ação central. O resultado consiste em excitação, que pode levar a convulsões, depressão respiratória e óbito.
Organofosforados: isoflurofato (centenas de horas) - Irreversíveis
Uso clínico (de todos):
Glaucoma; (ecotiopato; redução da pressão intraocular facilita o efluxo do humor aquoso);
Miastenia grave (tratamento); (neostigmina e piridostigmina);
Reversão do bloqueio neuromuscular (neostigmina);
Íleo paralítico (atonia do músculo liso intestinal) e atonia de bexiga; alívio da distensão abdominal (neostigmina);
Sintomas do Mal de Alzheimer; (tacrina, donepezila, rivastigmina e galantamina) melhora da cognição e da função clínica
Intoxicação por agentes anticolinérgicos (fisostigmina – devido a seu rápido acesso ao SNC);
Inseticidas.
OBS: os agentes anti-ChE revertem o antagonismo causado por bloqueadores neuromusculares competitivos.
OBS: podem estimular glândulas brônquicas, lacrimais, sudoríparas, salivares e gástricas.
Inibidores irreversíveis da acetilcolinesterase:
Ecotiofato, paration, malation, malaoxon;
Lipossolúveis e rapidamente absorvidos (todas as vias).
Tratamento das intoxicações com organofosforados:
Atropina
Pralidoxima (reativador da enzima AChE): deve ser usada precocemente, antes do “envelhecimento” da enzima; depende do fármaco e não atravessa a BHE);
Efeitos dos anti-ChE:
Estimulação das respostas dos receptores muscarínicos nos órgãos efetores autônomos;
Estimulação, seguida de depressão ou paralisia, de todos os gânglios autônomos e musculoesquelético (ações nicotínicas);
Estimulação, com depressão subsequente ocasional, dos locais receptores colinérgicos no SNC.
Propriedades Farmacológicas
Aumento da transmissão na junção neuromuscular;
Aumento do tônus parassimpático;
Aumento da atividade colinérgica central.
OBS: as ações dos agentes anti-ChE são bloqueadas pela atropina.
Olho:
Hiperemia conjuntival, miose e foco para visão de perto (provocam miopia).
Trato gastrintestinal:
Neostigmina intensifica a motilidade e a secreção gástrica e intestinal. Além de estimular o esôfago.
Efeitos Adversos
Embora esses medicamentos sejam um tanto seletivos para a AChE do SNC, os efeitos adversos mais comuns – incluindo náusea, anorexia, flatulência, diarreia e cólica abdominal – estão relacionados com os efeitos colinomiméticos sobre o TGI.
Miose acentuada, congestão conjuntival e diminuição da visão;
Broncoconstrição e aumento da secreção brônquica.
Fraqueza generalizada dos músculos esqueléticos, contrações involuntárias, fasciculações e paralisia (ações nicotínicas).
Bioquímica e Fisiologia da Neurotransmissão Colinérgica
Os efeitos da acetilcolina (ACh) são determinados em grande parte pelo receptor, que pode ser:
Receptor colinérgico muscarínico (mAChR): ligado à proteína G e presente nas células alvo-efetoras (de órgãos com inervação parassimpática) que fazem sinapse com neurônios pós-ganglionares parassimpáticos; Tipos:
M1: neurônios corticais e gânglios autônomos;
M2: músculo cardíaco;
M3: músculo liso e tecido glandular promove vasodilatação e liberação do conteúdo das glândulas;
M4 e M5: SNC.
M1, M3 e M5 (receptores ímpares) são excitatórios: responsáveis pela estimulação da fosfolipase C (proteína Gq/11);
M2 e M4 (receptores pares) são inibitórios: responsáveis pela estimulação da proteína Gi, que inibe a adenilil ciclase e ativa os canais de K+, causando hiperpolarização celular.
Receptor colinérgico nicotínico (nAChR): canal iônico presente nos neurônios pós-ganglionares, que fazem sinapse com neurônios pré-ganglionares (simpáticos ou parassimpáticos).
NM ou N1 músculo esquelético na junção neuromuscular (promovem contração);
NN ou N2 gânglios autônomos, SNC e medula suprarrenal.
Receptores nicotínicos são canais iônicos que permitem o influxo de Na+ após a ligação de moléculas de acetilcolina em suas subunidades.
O receptor nicotínico da junção neuromuscular (N1) é um pentâmero (5 subunidades – α, β, δ e ε ou γ) e ele tem diferentes ações após sua ligação com ACh dependendo da forma como se dá essa ligação:
Baixa e rápida exposição a ACh: abertura transitória do canal;
Exposição contínua a ACh: receptor permanece fechado, em um estado de “dessensibilização”.
Fármacos colinomiméticos -> usos terapêuticos:
Glaucima
Diagnóstico da asma
Aumento da motilidade do trato GI e do trato geniturinário
Síntese, Armazenamento, Liberação e Degradação da Acetilcolina
Produzida pela colina acetiltransferase a partir da colina e da acetil coenzima A (acetil CoA);
Fontes de colina:
A partir da degradação da acetilcolina transportada de volta para a terminação axônica (processo realizado pela acetilcolinesterase);
Reservas plasmáticas de fosfatidilcolina;
Reservas de fosforilcolina (fosfolipídio).
O passo limitante na taxa de síntese de ACh não é mediado pela colina acetiltransferase, mas pela captação de colina para o neurônio.
Esse transporte (captação) é específico das terminações nervosas colinérgicas e dependente de sódio.
Depois de sintetizada, a ACh é transportada para vesículas sinápticas para o seu armazenamento por meio de um contratransportador de ACh-H+ (ACh entra na vesícula e H+ sai);
Enzimas colinesterases são as responsáveis pela degradação da acetilcolina, o tipo mais importante é a acetilcolinesterase (AChE) e também pela butirilcolinesterase plasmática.
Acetilcolina e seus Receptores Muscarínicos
As ações complexas da ACh tornam difícil a obtenção de efeitos seletivos.
As ações da ACh e de fármacos relacionados nos locais efetores autônomos são conhecidas como muscarínicas. Essas ações podem ser bloqueadas pela atropina.
As ações nicotínicas dos agonistas colinérgicos estão associadas à estimulação inicial desses receptores e, em geral com altas doses, ao bloqueio subsequente das células ganglionares autônomas da medula supra-renal e da junção neuromuscular.
Propriedades Farmacológicas
Sistema Cardiovascular
Efeitos da acetilcolina:
Vasodilatação: devido à liberação de NO ou o bloqueio da liberação de noradrenalina;
Redução da frequência cardíaca (efeito cronotrópico negativo);
Diminuição da velocidade de condução nos nodos AS e AV;
Redução da força das contrações cardíacas (efeito inotrópico negativo): devido à redução da concentração de AMPc e da atividade dos canais de Ca+2 e ao aumento da atividade dos canais de K+ regulados pela proteína G.
Tratos gastrintestinal e urinário
Aumento do tônus e da secreção estomacal e intestinal;
Aumenta a pressão miccional (causa contração do músculo detrusor).
Esses efeitos dependem da concentração da acetilcolina:
Pequenas doses: queda transitória da pressão arterial seguida de taquicardia;
Grandes doses: bradicardia e bloqueio da transmissão no nodo AV, seguido de aumento da PA devido a estimulação da medula adrenal e dos gânglios simpáticos.
Classes e Agentes Farmacológicos
Na clínica, os tipos de fármacos colinomiméticos possíveis são: agonistas muscarínicos (ação diretareceptores muscarínicos são os presentes nos órgãos, porque os nicotínicos estão presentes apenas no SNC, junção neuromuscular) ou inibidores da acetilcolinesterase (ação indireta não degrada a acetilcolina, que passa mais tempo atuando sobre o receptor muscarínico).
Ésteres da Colina e Alcalóides Naturais Colinomiméticos
Ésteres de Colina: possuem baixa lipossolubilidade – compostos polares, são pouco absorvidos no trato GI, pouco distribuídos para o SNC e pouco ativos por via oral.
Acetilcolina;
Metacolina: ação mais prolongada e seletiva do que a ACh; causa efeitos cardiovasculares;
Ácido carbâmico;
Carbacol: tem atividade nicotínica significativa, principalmente nos gânglios autônomos;
Betanecol: ação predominantemente muscarínica;
Alcaloides:
Pilocarpina (é absorvida pelo TGI e penetra no SNC): ação predominantemente muscarínica, mas causa respostas cardiovasculares anormais;
Oxotremorina;
Arecolina: também atua nos receptores nicotínicos;
Muscarina (é pouco absorvida pelo TGI): ação quase exclusivamente muscarínica.
Propriedades Farmacológicas
Trato GI: estimulam os músculos lisos do trato GI, aumentando seu tônus e sua motilidade;
Trato urinário: ésteres da colina e pilocarpina provocam contração do músculo detrusor da bexiga e aumentam a pressão miccional estimulam o esvaziamento da bexiga;
Glândulas exócrinas: estimulam a secreção das glândulas lacrimais e salivares, digestivas, traqueobrônquicas e sudoríparas;
Sistema respiratório: aumento das secreções traqueobrônquicas e constrição dos músculos lisos dos brônquios;
Sistema cardiovascular: infusão contínua provoca hipotensão e bradicardia;
Olhos: causam constrição pupilar e perda da capacidade de acomodação para visão à distância;
Usos terapêuticos
Cloridrato de betanecol: estimulante da musculatura lisa do TGI e da bexiga;
Cloridrato de pilocarpina: tratamento de xerostomia ou em soluções oftálmicas;
Cloridrato de metacolina: teste de hiper-reatividade brônquica (ex: diagnóstico de asma).
Distúrbios gastrintestinais: betanecol pode ser útil em casos de distensão abdominal pós-operatória e na atonia gástrica ou gastroparesia;
Distúrbios da bexiga: betanecol pode ser útil no tratamento da retenção urinária e do esvaziamento incompleto da bexiga quando não houver uma obstrução anatômica;
Xerostomia: tratamento com pilocarpina;
Usos oftalmológicos: pilocarpina é utilizada no tratamento do glaucoma;
Contra-indicações e efeitos indesejáveis
Crise de asma em pacientes asmáticos: devido à ação broncoconstritora;
Fibrilação atrial em pacientes com hipertireoidismo;
Redução grave da perfusão coronariana: devido à hipotensão;
Ruborização, sudorese, cólicas abdominais, dificuldade de acomodação visual;
Fármacos Colinolíticos
Antagonistas Muscarínicos;
Antagonistas Nicotínicos: bloqueadores ganglionares;
Antagonistas dos Receptores Muscarínicos
Algumas vezes chamados de parassimpatolíticos;
Compostos de ocorrência natural com atividade antimuscarínica (parassimpatolítica) são conhecidos e usados a milênios como:
Medicamentos;
Venenos;
Cosméticos Ex: atropa beladona.
Classificação:
Alcalóides naturais (antimuscarínicos de ocorrência natural);
Atropina;
Escopolamina (hioscina);
Derivados semi-sintéticos desses alcaloides e congêneres sintéticos (antimuscarínicos semissintéticos e sintéticos);
Aminas terciárias: pirenzepina, tropicamida, benztropina (doença de Parkinson) e diciclomina ou dicicloverina);
Aminas quaternárias: propantelina, glicopirrolato, ipratrópio (asma, broncodilatação), tiotrópio (doença pulmonar obstrutiva crônica – DPOC);
OBS: tônus predominante no coração, pulmão e glândulas tônus parassimpático.
Os antagonistas dos receptores muscarínicos evitam os efeitos da ACh por meio do bloqueio da sua ligação aos receptores colinérgicos muscarínicos nos locais neuroefetores dos músculos lisos e cardíaco e células glandulares; nos gânglios periféricos; e no SNC.
Os efeitos da atropina dependem da quantidade de fármaco administrado:
Doses pequenas reduzem as secreções salivares e brônquicas e a sudorese;
Já doses muito altas inibem a motilidade gástrica e a secreção estomacal.
Mecanismo de Ação
A atropina e os compostos semelhantes competem com a ACh e com outros agonistas muscarínicos por um local de ligação comum existente no receptor muscarínico.
Como o antagonismo produzido pela atropina é competitivo, ele pode ser revertido se a concentração de ACh nos locais receptores do órgão efetor for aumentada a níveis suficientes.
Propriedades farmacológicas: os alcaloides protótipos atropina e escopolamina
Atropina e escopolamina produzem ações diferentes, principalmente no SNC: atropina não produz efeito no SNC, já a escopolamina possui efeitos centrais marcantes com doses terapêuticas baixas, devido sua maior capacidade de penetração na BHE.
SNC
Atropina: em doses terapêuticas causa estimulação do bulbo e dos centros respiratórios mais altos, resultando em leve estimulação vagal;
Doses altas: alucinações, agitação, irritabilidade, depressão com colapso circulatório, insuficiência respiratória, coma.
Escopolamina: em doses terapêuticas causa depressão do SNC (sonolência, amnésia, fadiga);
Doses altas: euforia, alucinações, agitação.
Os alcaloides da beladona e antagonistas semelhantes dos receptores muscarínicos são utilizados juntamente ao L-DOPA no tratamento da doença de Parkinson. Eles também são usados para tratar os sintomas extrapiramidais resultantes dos efeitos dos tratamentos antipsicóticos convencionais.
Benztropina e triexifenidil diminuem o tremor mais que a rigidez ou hipocinesia.
São úteis porque tanto a dopamina quanto a acetilcolina agem no estriado. Quando a dopamina cai, a acetilcolina aumenta, gerando os sintomas característicos da DP.
Gânglios e nervos autônomos
Pirenzepina inibe a geração dos potenciais pós-sinápticos excitatórios lentos gerados pela acetilcolina nos receptores muscarínicos M1 ganglionares.
O bloqueio dos receptores pré-ganglionares aumenta a liberação de neurotransmissores.
Olhos: provocam midríase (dilatação da pupila) e cicloplegia (paralisam a acomodação do cristalino – fica imobilizado na visão à distância/objetos próximos ficam embaçados).
Sistema Cardiovascular
Coração: atropina e escopolamina provocam a redução da frequência cardíaca em doses baixas, já em doses mais altas, ela causa taquicardia por meio do bloqueio dos efeitos vagais nos receptores M2 no nodo AS;
As doses apropriadas de atropina podem suprimir muitos tipos de bradicardia ou assistolia vagal reflexa.
Circulação: em doses clínicas, a atropina reverte totalmente a vasodilatação periférica e a redução súbita da pressão arterial causadas pelos ésteres da colina.
Vias Respiratórias
Reduzem a secreção e inibem a broncoconstrição – gerada pelo sistema parassimpático por meio de:
As fibras vagais formam sinapses e ativam os receptores nicotínicos e muscarínicos M1 existentes nos gânglios parassimpáticos localizados na parede das vias respiratórias;
As fibras pós-ganglionares liberam ACh que atua nos receptores muscarínicos M3 dos músculos lisos das vias respiratórias e das glândulas da submucosa.
Trato Gastrintestinal
Diminuição da motilidade do trato GI (estômago e intestinos) quando doses altas são administradas. E redução das secreções salivar e gástrica (ácido clorídrico, mucina e pepsina). A motilidade não é bloqueada, apenas reduz, indicando que outros neurotransmissores são necessários.
Trato Geniturinário
Promovem relaxamento do músculo detrusor e a contração do esfíncter da bexiga, causando retenção urinária. É utilizado no tratamento da incontinência urinária.
Derivados quaternários ipratrópio e tiotrópio
O ipratrópio é não-seletivo, ou seja, bloqueia todos os tipos de receptores muscarínicos e, assim, impede a inibição muscarínica pré-sináptica da liberação de ACh;
Produz broncodilatação, taquicardia e inibição da secreção, mas atenua o acúmulo de secreções nas vias inferiores.
Já o tiotrópio mostra alguma seletividade pelos receptoresM1 e M3 (por isso não tem tanto efeito pré-sináptico na liberação de ACh por não atuar em M2.
Os dois são usados no tratamento da DPOC (doença pulmonar obstrutiva crônica).
Vias Respiratórias: reduzem as secreções das vias respiratórias superiores e inferiores alívio dos sintomas da rinite aguda e da DPOC;
Trato Geniturinário: redução da pressão intravesical tratamento da doença da hiperatividade vesical;