Distúrbios cromossômicos e suas repercussões no fenótipo humano.

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Profª Janaina Viana de Melo
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Cariótipo Masculino Normal (46,XY)
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Cariótipo Feminino Normal (46,XX)
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MEIOSE
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MEIOSE
Crossing-Over
Sem Crossing-Over
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MEIOSE
Crossing-Over
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Unidade hereditária
Segregação dos alelos na meiose
Distribuição independente dos genes
LEIS DE MENDEL
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As características hereditárias são determinadas por fatores particulados (hoje, conhecidos como genes).
Esses fatores ocorrem aos pares.
Na formação dos gametas, os fatores segregam, para cada gameta.
“ALELOS SEGREGAM NA MEIOSE ”
1a LEI DE MENDEL
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MEIOSE
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Dois ou mais pares de alelos, situados em diferentes pares cromossômicos, segregam independentemente na meiose, formando, com frequências iguais, todas as combinações possíveis nos gametas.
“GENES SEGREGAM INDEPENDENTEMENTE NA MEIOSE ”
2a LEI DE MENDEL
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MEIOSE
Segregação Aleatória dos Genes
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n=1  2 tipos de gametas
n=2  4 tipos de gametas
n=3  8 tipos de gametas
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n = 1  2 tipos de gametas
n = 2  4 tipos de gametas
n = 3  8 tipos de gametas
n = 4  16 tipos de gametas
 
n = 23  8.388.608 tipos de gametas 
Tipos de gametas formados considerando a distribuição casual dos cromossomos maternos e paternos na placa metafásica
2 irmãos iguais, ao acaso:	
1/ 8.388.608 X 1/ 8.388.608 = 1/70.368.744.177.664
Número de gametas distintos = 2n
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Redução do número de cromossomos
Segregação de alelos
Recombinação cromossômica
Recombinação gênica
CONSEQUÊNCIAS GENÉTICAS DA MEIOSE
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MEIOSE HUMANA
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Síndrome de Down (47,XY,+21)
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Síndrome de Turner (45,X)
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Os cromossomos em metáfase tem o formato aproximado de um X
A constrição central é chamada de centrômero.
Quanto a posição do centrômero o cromossomo pode ser:
Metacêntrico
Submetacêntrico
Acrocêntrico
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Metacêntrico
Submetacêntrico
Acrocêntrico
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Uma segunda constrição pode ser encontrada algumas vezes nos braços dos cromossomos.
O tamanho do cromossomo, a posição do centrômero e a constrição secundária servem para identificar cromossomos humanos normais
O fim dos cromossomos – telômero – têm a propriedade de não aderir.
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Definição:
Desvio do número normal de cromossomos de uma célula humana.
Pode ser dividido em:
Euploidia
Aneuploidia
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Poliploidia: acontece quando há duplicação dos cromossomos sem ocorrer citocinese.
Tumores malignos e abortos espontâneos.
Células: 3n, 4n, 8n...
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Número irregular de cromossomos devido a mudanças que envolvem cromossomos individualmente e não o conjunto todo.
Hipoploidia – 2n – 1 – monossomia 
Hiperploidia – 2n+1 – trissomia 
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Monossomia
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A estrutura dos cromossomos pode ser alterada de diversas maneiras:
Translocação
Deleção
Inversão 
Duplicação
Formação de isocromossomos
Formação de Cromossomos em anel
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Quando ocorre fragmentação em um cromossomo e este se liga a outro cromossomo (não homólogo)
Na translocação recíproca há uma troca mútua
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Tipo de translocação na qual um cromossomo se quebra em 3 e o pedaço central se funde a outro.
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Ocorre quando dois cromossomos acrocêntricos se fundem próximos à região do centrômero com perda dos braços curtos.
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Se um cromossomo perde uma parte do seu material original.
Pode ocorrer na ponta ou no centro.
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Quando o cromossomo se quebra em três e a parte central se liga ao contrário.
Pode envolver ou não o centrômero.
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Pode levar a um mal pareamento durante a meiose, levando à não-disjunção.
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Ocorre quando há separação errada das cromátides
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Cromossomos com o telômero danificado podem se unir formando um anel
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O mosaicismo descreve a ocorrência de células que diferem em seu componente genético de outras células do corpo. 
O mosaicismo é causado quando a mutação eleva-se precocemente no desenvolvimento. 
O indivíduo resultante será uma mistura de células.
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Doenças advindas de Alterações estruturais nos cromossomos
Deleção
Duplicação
Cromossomo em anel
Isocromossomo
Translocação
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Depende da quantidade e tipo de material genético perdido
Microdeleções do cromossomo y podem ser uma das causas da infertilidade masculina
Microdeleções podem estar relacionadas ao retardo mental inexplicável em crianças
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Dr. Lejeune na França, em 1963
Malformação da laringe  choro muito similar ao de um pequeno gato em sofrimento
Deleção parcial do braço curto do cromossomo 5 ( Síndrome do 5p-)
Nascimento de 1 em 50.000 crianças no mundo
Somente em 20% dos casos é herdada dos pais
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Translocação equilibrada nos cromossomos de um dos pais (material genético de um cromossomo que se uniu a outro)
Não há um efeito de idade dos genitores
Diagnóstico: culturas de células do liquido amniótico por volta da 16ª semana de gestação
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Microcefalia 
Cara redonda em forma de lua
Epicanto 
Orelhas mais baixas que a linha do nariz
Hipotonia (tônus muscular deficiente)
Atraso nos desenvolvimentos cognitivo e motor
Alguns nascem com problemas cardíacos e/ou renais
Prega única na palma da mão e dedos longos.
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Quando crianças são magros e baixos.
Têm como características faciais: queixo pequeno, nariz longo, alguns são estrábicos
Atrasados em relação ao desenvolvimento motor, da fala e do controle fisiológicos
Algumas crianças mais velhas têm freqüentemente os dentes projetados para frente apesar dos tamanhos normais, porque tem cabeça e maxilar pequeno
Alguns desenvolvem escoliose
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Repetição de um segmento cromossômico, causando um aumento do número de genes
As microduplicações, em geral, não são danosas uma vez que o excesso de genes é menos prejudicial que a falta deles
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Fenotipicamente, esta síndrome inclui um grupo de sintomas mórbidos: 
natimortos;
mortes neonatais; 
abortos espontâneos
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cabeça torta; 
sobrancelhas baixas; 
cílios grandes;
veias dilatadas no couro cabeludo;
fendas palpebrais oblíquas; 
um nariz muito curto com uma base larga rebaixada e narinas antevertidas;
maxila protusa; 
lábio superior fino
implantação baixa das orelhas; 
pescoço curto e alado. 
Ocorrem freqüentemente manchas marrom
glaucoma congênito
córneas opacas
palato fendido 
lábio leporino. 
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Extremidades cromossômicas sem telômeros se unem formando um anel
XXr 46 
Cariótipo: um dos cromossomos X está em forma de anel
Fenótipo semelhante ao da Síndrome de Turner
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Alto grau de retardo mental
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Divisão do centrômero é transversal e não longitudinal 
46,X,i(Xq) 
Cariótipo: um dos cromossomos X proveio da duplicação do seu braço longo (q) com monossomia do seu braço curto
Fenótipo semelhante ao da Síndrome de Turner
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Cromossomo Filadélfia : 
translocação não recíproca
Entre cromossomos 9 e 22
Braço q do 22 é translocado para o cromossomo 9
Cromossomo 22 (Filadélfia) fica com uma deleção em seu braço longo
Encontrado em leucócitos de indivíduos com leucemia mielóide crônica
A experiência com os transplantes de medula-óssea, nos anos 1990, mudou o prognóstico da doença
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Troca de braços cromossômicos inteiros entre dois cromossomos acrocêntricos
No zigoto a partir de um gameta normal 
45 cromossomos: sem alterações fenotípicas detectáveis clinicamente ( balanceada)
46 cromossomos: normal
46 cromossomos: Síndrome de Down ( dois cromossomos 21 livres mais um segmento 21 no cromossomo translocado)
45 cromossomos: monossomia do 21 e 14  inviável 
46 cromossomos : trissomia do 14  abortos espontâneos
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Autossômicas:
 Trissomia do 21
Trissomia do 13
 Trissomia do 18 
Sexuais 
 Turner 
 Klinefelter 
 Triplo X
 DuploY
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Cariótipo: 47,XX ou XY, +21
Descoberta por John Langdon Down em 1866
95% dos casos é por não disjunção e outros 5% por translocação
Correlação com a idade materna (não disjunção) 
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SÍNDROME DE DOWN - INCIDÊNCIA 
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	 IDADE MATERNA 	NASCIM.	16ªs	 9-11ªs 	15-29		1/1200	 -	 - 	30-33		1/800		 -	 - 	 34		1/500		1/325		 - 	 35		1/350		1/250		/240 	 39		1/140		1/100		1/75 	 40		1/100		1/75		1/60 	 41		1/85		1/60		1/40 	 42		1/65		1/45		1/30 	 43		1/50		1/35		1/25 	 44		1/40		1/30		1/20 	 45+		1/25		1/20		1/10		
SÍNDROME DE DOWN - INCIDÊNCIA 
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Fendas Palpebrais 
Bochechas redondas 
Palato pequeno e em arco
Língua Grande e enrugada 
Anomalias dentais 
Mãos curtas com dedos longos
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Linha Simiesca- dobra de flexão profunda na palma da mão
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Manchas de Brushfield na íris (Manchas redondas e pontilhadas na íris aspecto pontilhado
Retardo mental de grau variável
Hipotonia tônus muscular diminuído
Pescoço curto e grosso
Baixa estatura
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Doenças cardíacas congênitas 
 Leucemia aguda
Taxa de sobrevida é diminuída
Homens: são quase sempre estéreis 
Mulheres: podem se reproduzir (40%)
Conclusão: Casos de Trissomia do 21
podem ser vistos como novas mutações. 
 
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Cariótipo: 47, XX ou XY, +18
Segunda trissomia mais comum
Acontecem por trissomia livre e por translocações
Maior freqüência no sexo feminino (3F:1M)
Ligado a idade materna (não disjunção)
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Deficiência de crescimento pré-natal (peso baixo para idade gestacional)
Orelhas pequenas com hélices pouco distintas
Boca pequena 
Esterno curto 
Dedo grande em um pé curto
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Retardo mental
Defeitos cardíacos congênitos  defeito no septo ventricular (mais comum)
Onfalocele  protrusão do intestino no cordão umbilical
Hérnia diafragmática 
Espinha bífida 
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50% das crianças morrem no primeiro mês de vida
10% das crianças ficam viva aos 12 meses
90% dos casos resultam de um cromossmo extra vindo da mãe
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Cariótipo: 47,XX ou XY, +13
80% dos casos é por trissomia
 20% dos casos é por translocação
Leve preferência pelo sexo feminino
Aumento de incidência com o aumento da idade materna (não disjunção)
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Fendas orofaciais, microftalmia (olhos pequenos e mau formados)
Orelha dismórfica e de baixa implantação 
Coloboma (fissura congênita da íris) 
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Retardo mental e motor
Malformação do sistema nervoso central
Aplasia de Cútis (um defeito do escalpo no ocipúcio posterior)
90% dos casos não sobrevivem durante
 a primeira semana de vida
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Cariótipo: 45, XO
Descoberto por Henry Turner em 1938
77% por não disjunção da meiose paternal  geralmente é X paterno que está ausente 
23% por não disjunção da meiose maternal 
Afeta pessoas do sexo feminino 
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Estatura baixa proporcional
Face triangular, pescoço largo em forma de escudo
Tórax largo, mamas pouco desenvolvidas
Boca de tubarão (maxila estreita e mandíbula pequena)
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Infantilismo Sexual
Disgenesia ovariana ovários em forma de fitas, não se detecta células germinativas
 Imaturidade Emocional
Bom desenvolvimento intelectual
Defeitos Cardíacos Congênitos as mais graves devem ser reparadas com cirurgia 
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Cariótipo: 47, XXY
Descrita por Harry Kleinefelter
60% dos casos origina-se da não disjunção da meiose materna
40% dos casos origina-se da não disjunção da meiose paterna
Afeta o sexo masculino
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Mais altos do que a média
Braços e pernas longos
Ginecomastia (desenvolvimento da mama) 
Ausência de pelos no corpo 
Ausência de barba 
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Testículos pequenos, estéreis  atrofia dos túbulos seminíferos
Infertilidade
Características Sexuais Secundárias pouco desenvolvidas
Distúrbios de aprendizagem e inteligência abaixo da média
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Cariótipo: 47, XXX
Jacobs e col. descreveram pela primeira vez em 1959
Não disjunção meiótica paterna ou materna 
Afeta o sexo feminino
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Esterilidade 
Irregularidades menstruais 
Retardo mental leve 
Pregas Epicânticas 
Anomalias são raramente vistas
Já foram vistos mulheres com mais de 4 X  cada vez que se aumenta o numero de X aumentam o retardo mental e anomalias físicas.
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Cariótipo: 47,XYY
Descoberta por Sandeberg em 1961
Não disjunção da meiose II paterna 
Afeta o sexo masculino 
Acreditava-se que essa síndrome gerava um comportamento criminal, violento ou agressivo, mas a teoria foi rechaçada
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Tendem a ser altos
Apresentam dificuldades com a linguagem 
QI ligeiramente abaixo do normal
Anomalias nas genitais
Dentes grandes
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FIM
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