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antibiótico: substância produzida por um organismo que mata ou impede o crescimento de outro organismo. QUIMIOTERÁPICO: substância sintética que mata ou impede o crescimento de determinado organismo. Princípio da toxicidade seletiva - a droga têm que conseguir identificar o alvo no microorg (ex. ribossomos) e que seja um alvo que não esteja presente no hospedeiro. A ideia é matar o agente etiológico da infecção sem causar danos às células do hospedeiro Nem sempre uma droga mata a bactéria e chamamos isso de inativar, porque? Temos uma população microbiana, se essa pop consegue se multiplicar significa que tá viva, se ela não consegue PODE SER que esteja morta, mas isso não é necessariamente verdade, pois existem populações que se mantêm inertes, ficando resistente, chamamos isso de bactéria persistentes… E depois de parar com a antibioticoterapia, a bact pode voltar a crescer. Bactericida - antibiótico que faz com que a bactéria perca irreversivelmente a capacidade de se multiplicar Bacteriostático - quando retiramos o antibiótico e a bact retoma sua capacidade de crescimento, apenas paralisa o crescimento. É relativo a determinado tempo. Temos drogas que impedem o processo de tradução, se não traduz/sintetiza ptn a bact não consegue se multiplicar Principais alvos de ação: - ribossomos - membrana - parede cel (peptidoglicanos) - DNA alvo de ação é a síntese ou integridade do peptidoglicano. Quando comparamos o peptidog. de uma G+ e G-, temos NAG e NAM, que se ligam entre si através de um tetrapeptídeo que tá ligado no n-acetilmurâmico… Já na G+ essa ligação é diferente, o que faz essa ligação é um pentapeptídeo. Atuação dos antibacterianos • Síntese de parede • Síntese de proteínas • Metabolismo de ácidos nucléicos • Membrana celular - Síntese de parede: ação das autolisinas, que introduzem os pontos de quebra, segundo passo é síntese e translocação do monômero para região do ponto de quebra, terceiro ligação do monômero ao polímero já sintetizado na parede. Último passo, é quando uma cél fica presa a outra pela parede celular, quem faz a clivagem e individualização é uma enzima chamada PBP3 - Podemos ter drogas que agem impedindo a síntese dos ac lipoteicóicos, que são agentes controladores da atividade das autolisinas. Inibindo essa síntese, as autolisinas ficam excessivamente ativas, introduzindo inúmeros pontos de quebra descontrolados. Neste caso, a PC perde resistência e bact por osmose captura água e sofre lise. - Outro passo de ação é o bloqueio da síntese de NAM, que é feito a partir do NAG, quem faz isso é a ezm piruviltransferase, e a droga age exclusivamente na piruviltransferase. Sem piruvil, não têm NAG e não têm como fazer PC pq é preciso alternar NAG e NAM. No NAM ta o tetrapeptídeo lateral que faz a ligação entre NAG e NAM, neste caso as autolisinas continuam agindo normalmente, mas como introduzem ponto de quebra e não têm monômero para colocar no lugar, esse ponto de quebra acaba se tornando uma fragilidade na parede. - Inibição de transpeptidase - que faz a ligação das cadeias laterais. Se sua ação for inibida, o monômero mesmo colocado no lugar não é ligado ao outro e de novo fragilidade de parede - Inibição PBP3: céls alongadas > morrem Antibióticos que agem na síntese de parede - Betalactâmicos: todas as drogas que têm o anel lactamico, a diferença entre eles advem do radical. São bactericidas pois agem na PC! - penicilinas: atuam na 3ª etapa da síntese de peptideoglicano. São divididas em 6 grupos e isso não esta relacionado com estrutura e sim com funcionalidade. - Cefalosporinas: atuam também na 3ª etapa, são sem-sintéticas. São mais usadas, porém menos precisas… São divididas em 5 gerações, a 1ª contra G+ e 2ª contra G- - Monobactâmicos: anel único, produzido por bactéria Chromobacterium violaceum, é uma bactéria roxa! Produz aztreonam - Carbapenemas: deve ser administrada com outra subst que inative uma enzima no rim pq se nao vai ser inativada na hora que passar pela filtração glomerular. age na 3ª etapa. Quando encontramos um microorg resistente a Carbapenema normalmente ele é resistente a todos os outros betalactamicos. - Glicopeptídeos: são drogas maiores e têm característica proteica. Exclusivamente ativa contra G+ pois impede a ligação do pentapeptídeo, fazendo com que não haja interação entre NaG e NaM, fragilizando assim a PC - Bacitracina: age na 2ª etapa da síntese de parede, pois impede a translocação do monômero para PC, pois inibe a desfosforilação do lipídio carreador de peptidoglicano. Bactericida para G+. - Fosfomicina: espectro de ação extremamente grande por ser bem pequena, passa por diversas membranas. Bloqueia a síntese de NAM, age na 2ª etapa, têm perfis de suscetibilidade muito variável Antibióticos que agem em síntese de proteínas - Aminoglicosídeos: entram na cél por transporte ativo através de QUINONAS, há gasto energético! Atrapalham à síntese correta das ptns, são bactericidas, só agem em G- aeróbias. Mecanismo de ação: se liga em uma ptn específica da subunidade menor do ribossomo e essa ligação faz com que o ribossomo faça uma leitura errada dos códons, À TRADUÇÃO NÃO PARA, só acontece uma leitura defeituosa. É bactericida porque à ligação entre à droga e ptn do ribossomo é irreversível! - Cloranfenicol: Inibidor de síntese proteica, mas não de peptideoglicanos, age sobre a peptidiltransferase (formadora da ligação peptídica) e é bacteriostático pq a ligação é reversível. - Tetraciclina: entra por transporte ativo, são bacteriostáticas! Inibe síntese proteica (impede a ligação do tRNA carregado no sítio A do ribossomo); interrompe o processo de elongação. - Macrolídeos: impedem à tradução, são bacteriostáticos. - Fusidanos: cefalosporina P, antibiótico esteróide pois é muito similar a um esteróide. Se liga ao EF-G e impede elongação, tradução para! Impede à dissociação EF-G do GDP, assim não têm como fornecer energia pro ribossomo. ANTIBIÓTICOS QUE AGEM NO METABOLISMO DE ÁCIDOS NUCLEICOS - quinolonas: são sintéticas, entra na cél através das porinas e LPS. Classificada em 4 gerações. Têm como alvo DNA girase (compactação) ou topoisomerase (descompactação), se a bact não compacta o DNA ele fica suscetível a danos, por outro lado, se não descompacta, às enzimas não conseguem encontrar os genes. À bactéria não expressa seus genes, BACTERICIDAS. - Nitroimidazóis: Atividade contra fungos, bactéria anaeróbias e protozoários. É exclusiva contra bactérias anaeróbias pq metronidazol entra na cél, é oxidado e essa diferença de conformação muda à osmolaridade, produz radicais livres que provocam lesão no dna e metabólitos tóxicos que se ligam ao DNA e impedem sua replicação. Bactérias aeróbias resistem contra espécies reativas de oxigênio através de enzimas de detoxificação de espécies reativas de oxigênio. - Sulfonamidas: inibem síntese de ácido tetraidrofólico,assim não tem ácido nucléico sendo formado, não consegue se replicar e não expressam seus genes! Toxicidade seletiva: Bactérias sintetizam ácido fólico de novo, enquanto que humanos absorvem o composto pré-formado - Rifamicinas: agem na síntese do processo de transcrição, podem ser naturais ou sintéticas, BLOQUEIAM À TRANSCRIÇÃO se ligando à RNApol bacteriana fazendo que a RNApol não reconheça o DNA e transcreva os genes. - Lipopeptídeos: usado como alternativa para bact multirresistentes, se introduz na membrana e forma um poro fazendo com que haja uma ruptura da integridade da membrana, ATIVA CONTRA G- por causa da atração pelo LPS. São extremamente neurotóxicas e nefrotóxica. MECANISMOS DE RESISTÊNCIA AOS AGENTES ANTIMICROBIANOS Existem duas categorias de resistência: à natural em que todos os microorg daquela espécie vão ser resistentes aquela droga e tem a adquirida em que apenas alguns grupos daquela espécie vão ter resistência àquele antibiótico. A resistência pode acontecer por mutações, presença de enzimas que degradam antibióticos, sistema de efluxo, alteração na permeabilidade, Uso de via alternativa à via afetada pelo antimicrobiano. - Mutações: Por ex. no caso dos aminoglicosídeos que se ligam à ptn específica do ribossomo e existe uma mutação pontual naquela ptn do ribossomo que muda justamente o aminoácido que é reconhecido pela droga, aquele ribossomo vai ser insensível aquela droga. Em alguns basta uma mutação para bact passar ser resistente aquela droga. - Enzimas que conferem resistência: - enzimas hidrolíticas - que clivam antibióticos como à betalactamase - metilases - acetilases - esses genes podem ser tanto cromossomais qt plasmidiais - Sistema de efluxo: joga antibiótico para fora da cél o tempo todo com gasto energético, de modo que à [ ] que fica dentro é muito inferior àquela necessária pro antibiótico exercer sua função; - Alteração de permeabilidade: bactéria muda à conformação dos fosfolipídeos de membrana ou muda à quantidade dos elementos que introduzem o antibiótico para dentro da cél. - Utilização de vias alternativas: algumas bact conseguem sintetizar ác. tetraidrofólico de maneira independente de PABA, conseguindo chegar na síntese de ác nucleico. GRAUS DE RESISTÊNCIA - Bactérias multirresistentes (MDR): Não suscetível a um antibiótico em pelo menos três categorias de antibióticos aos quais normalmente a espécie é sensível - Resistência extensiva ou extrema a antibiótico (XDR): Não suscetível a um antibiótico em quase todas (sensível a apenas 1 ou 2 categorias) categorias de antibióticos aos quais normalmente a espécie é sensível - Bactérias pan-resistentes (PDR): Não suscetível a antibióticos de nenhuma categoria
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