5 - Sinalizacao celular

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Sinalização celular
Universidade Federal da Bahia
SOBREVIVÊNCIA
DIVISÃO CELULAR
DIFERENCIAÇÃO
 MORTE 
célula
apoptótica
Sinalização celular
Ligante-receptor  Eventos intracelulares  Alteração do comportamento celular
Alberts e col. (2010). Biologia Molecular da Célula
Tipos de moléculas-sinal
ADRENALINA
HISTAMINA
DOPAMINA
ACETILCOLINA
Interagem com receptores de superfície
HIDROSSOLÚVEIS
Adaptado de Cooper. 2007
Interagem com receptores intracelulares
Tipos de moléculas-sinal
testosterona
Ácido retinóico
Vitamina D3
tiroxina 
estradiol 
cortisol 
LIPOSSOLÚVEIS
Alberts e col. (2010). Biologia Molecular da Célula
Localização dos receptores na célula
RECEPTORES DE SUPERFÍCIE CELULAR
 RECEPTORES INTRACELULARES 
Molécula sinalizadora 
hidrofóbica
Receptor de superfície 
celular
Membrana plasmática
Proteína carreadora
Pequena molécula sinalizadora
hidrofóbica
Receptor intracelular 
Alberts e col. (2010). Biologia Molecular da Célula
Formas de sinalização celular
SINALIZAÇÃO POR MOLÉCULAS LIGADAS A MEMBRANA
CÉLULA 
SINALIZADORA
MOLÉCULA
SINALIZADORA
RECEPTOR
CÉLULA 
ALVO
MOLÉCULA
SINALIZADORA
SINALIZAÇÃO POR MOLÉCULAS SECRETADAS
CÉLULA 
ALVO
CÉLULA 
SINALIZADORA
RECEPTOR
MOLÉCULA
SINALIZADORA
Alberts e col. (2010). Biologia Molecular da Célula
MEDIADOR LOCAL
Célula 
sinalizadora
Célula alvo
Célula nervosa
Célula-alvo
neurotransmissor
Sinapse química
Célula endócrina
Vaso sanguíneo
Célula-alvo
hormônio
Sinalização celular por moléculas secretadas
Dependente da distância entre ligante secretado e receptor
Alberts e col. (2010). Biologia Molecular da Célula
Sinalização autócrina
Ligação da molécula-sinal a seus próprios receptores 
Alberts e col. (2010). Biologia Molecular da Célula
Ligação da molécula-sinal a receptores de células vizinhas 
Célula 
sinalizadora
Célula 
 alvo 
Mediador
local
Sinalização parácrina
Alberts e col. (2010). Biologia Molecular da Célula
Molécula-sinal se liga a receptores de células eletricamente excitáveis
neurônio
sinapse 
Célula
 alvo 
Corpo 
celular 
axônio
neurotransmissor 
Sinalização sináptica
Alberts e col. (2010). Biologia Molecular da Célula
Célula alvo
Célula alvo
Vaso sanguíneo
Célula endócrina
receptor
hormônio
Sinalização endócrina
Molécula-sinal se liga a receptores em células distantes
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Músculo cardíaco
DIMINUIÇÃO DA TAXA 
E FORÇA DA CONTRAÇÃO
Músculo esquelético
CONTRAÇÃO 
 Acetilcolina 
Glândula salivar
SECREÇÃO
Resposta depende do sinal e do receptor
acetilcolina
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molécula sinalizadora extracelular
COMPORTAMENTO CELULAR ALTERADO
MAQUINARIA CITOPLASMÁTICA ALTERADA
SÍNTESE PROTEICA ALTERADA 
FUNÇÃO 
PROTEICA
 ALTERADA
RÁPIDO
(SEGUNDOS
 A MINUTOS)
LENTO
(MINUTOS A HORAS)
VIA SINALIZADORA
 INTRACELULAR
PROTEÍNA RECEPTORA DE SUPERFÍCIE CELULAR
NÚCLEO
Velocidade da resposta a uma molécula- sinal
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nervo terminal 
ativado
acetilcolina
NO sintase ativada (NOS)
Ligação do NO à guanilil sintase
Rápida difusão 
de NO através
 da membrana
Rápido relaxamento 
Celular 
Célula endotelial
Célula muscular
nervo
lâmina basal 
célula endotelial
células do músculo liso
Resposta rápida: 
regulação direta da atividade de proteínas 
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Resposta lenta: regulação gênica
Alberts e col. (2010). Biologia Molecular da Célula
Receptores intracelulares
Domínio de ligação
 ao DNA
Receptor do cortisol
Receptor do estrogênio
Receptor da progesterona
Receptor da Vitamina D
Domínio de ativação
Trasncricional
Superfamília de receptores nucleares 
Atuam na regulação de transcrição gênica
Alberts e col. (2010). Biologia Molecular da Célula
Ação dos receptores intracelulares
Ação de hormônio esteróide:
Receptor de liga ao DNA após ligação com hormônio
Ação do hormônio tireóide:
Ligação do hormônio altera a função do receptor
TRANSCRIÇÃO 
ATIVADA
LIGAÇÃO DO
 HORMÔNIO
TRANSCRIÇÃO 
BLOQUEADA
AUSÊNCIA DO HORMÔNIO
RECEPTOR DO 
HORMÔNIO 
TIREÓIDE
NÚCLEO
RECEPTOR
TRANSCRIÇÃO
MEMBRANA PLASMÁTICA
HORMÔNIO ESTERÓIDE
Cooper. 2007
Cooper. 2007
hormônio 
esteróide
Receptor do hormônio 
esteróide
Resposta primária – ativação 
de genes
Proteínas de resposta secundária
Proteínas de resposta 
primária
Genes desativados 
Ativação de genes
Resposta primária ao hormônio esteróide 
Resposta secundária ao hormônio esteróide
A resposta transcricional ocorre em etapas
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Vias de transdução de sinal intracelular
molécula-sinal extracelular
proteína receptora
Membrana plasmática
CITOSOL
SUPORTE
envelope nuclear
TRANSDUÇÃO 
PRIMÁRIA
TRANSMISSÃO
INTEGRAÇÃO
TRANSDUÇÃO 
E AMPLIFICAÇÃO
IPROPAGAÇÃO
ANCORAMENTO
MODULAÇÃO
ATIVAÇÃO DA PROTEÍNA EFETORA
NÚCLEO
proteína efetora ativada 
gene ativado 
Elemento de resposta
ao sinal
transcrição gênica
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proteína
Cinase
proteína
Fosfatase 
Sinalização via fosforilação 
Entrada
do sinal
Saída do
sinal
Desligado
Ligado
Transmissão do sinal via como comutadores moleculares
Alberts e col. (2010). Biologia Molecular da Célula
Desligado
Entrada
do sinal
Ligação a GTP
Hidrólise do GTP
Saída do
sinal
Sinalização por ligação a GTP 
Desligado
Ligado
Transmissão do sinal via como comutadores moleculares
Alberts e col. (2010). Biologia Molecular da Célula
GTPase monomérica
 inativa 
GTPase monomérica
ativa 
Regulação de GTPase monomérica
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Integração de sinais
Membrana
 plasmática
Sinais downstream
Alberts e col. (2010). Biologia Molecular da Célula
MOLÉCULA SINALIZADORA EXTRACELULAR
PROTEÍNA RECEPTORA
MEMBRANA PLASMÁTICA 
DA CÉLULA-ALVO
PROTEÍNAS DE SINALIZAÇÃO NTRACELULAR
PROTEÍNAS EFETORAS
ENZIMA
METABÓLICA
PROTEÍNA DE REGULAÇÃO
 GÊNICA
PROTEÍNA DO 
CITOESQUELETO
ALTERAÇÃO
DO 
METEBOLISMO
ALTERAÇÃO DA EXPRESSÃO GÊNICA
ALTERAÇÃO DA
FORMA OU
MOVIMENTO CELULAR
A maioria das moléculas-sinal se liga a receptores de superfície
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Receptores de superfície celular
RECEPTOR ASSOCIADO A CANAIS IÔNICOS
RECEPTOR ASSOCIADO A ENZIMAS
RECEPTOR ASSOCIADO À PROTEÍNA G
 Associados à proteína G
Receptores de superfície celular
RECEPTOR ASSOCIADO A CANAIS IÔNICOS
ÍONS
molécula sinalizadora
Membrana
 plasmática 
Alberts e col. (2010). Biologia Molecular da Célula
RECEPTOR ASSOCIADO A ENZIMAS
molécula sinalizadora – dimero
Domínio catalítico
inativo
Domínio catalítico
ativado
OU
molécula sinalizadora
Enzima 
associada
 ativada
Receptores de superfície celular
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RECEPTOR ASSOCIADO À PROTEÍNA G
molécula sinalizadora
Receptor 
inativo
Proteína G
inativa
Enzima
inativa
Receptor e proteína G
Ativados
Enzima
ativada 
Proteína G ativada 
Receptores de superfície celular
Alberts e col. (2010). Biologia Molecular da Célula
GPCR inativo
ESPAÇO EXTRACELULAR
CITOSOL
proteína G inativa
Molécula sinalizadora
 extracelular
GPCR ativado
subunidade 
ativada
complexo  
ativado
Ativação da proteína G por GPCR ativado
Alberts e col. (2010). Biologia Molecular da Célula
Alberts e col. (2010). Biologia Molecular da Célula
Algumas proteínas G regulam canais iônicos
MEMBRANA PLASMÁTICA DE CÉLULA MUSCULAR CARDÍACA
Alberts e col. (2010). Biologia Molecular da Célula
Algumas proteínas G ativam enzimas ligadas à membrana
Via do AMP cíclico (AMPc)
Alberts e col. 2004
proteína Gs
ESPAÇO 
EXTRACELULAR
CITOSOL
membrana
plasmática
Molécula-
sinal
Proteína
receptora
Adenil ciclase
Ativação da adenil ciclase via Gs 
adenil 
ciclase
AMPc
AMPc 
fosfodiesterase
Síntese e degradação do AMPc
 Ação do AMPc: ativação de enzimas
Alberts e col. (2010). Biologia Molecular da Célula
Ação do AMPc: ativação de genes
Alberts e col. (2010). Biologia Molecular da Célula
Alteração da transcrição gênica pelo aumento de AMPc 
adenil ciclase ativada
molécula sinalizadora
Subunidade  
da proteína G estimulatória ativada (Gs)
membrana
plasmática
GPCR ativado
AMPc
PKA 
ativada
PKA inativa
Alberts e col. (2010). Biologia Molecular da Célula
CITOSOL
NÚCLEO
PKA ativada
poro nuclear
CREB ativada e fosforilada
PKA 
ativada
proteína ligadora de
 CREB (CBP)
gene alvo ativado
CREB inativa
TRANSCRIÇÃO GÊNICA
elemento de resposta ao AMPc (CRE)
Alteração da transcrição gênica pelo aumento de AMPc 
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TECIDO ALVO
HORMÔNIO
RESPOSTA PRINCIPAL
Glândula tireóide
Hormônio estimulante da tireóide (TSH)
Síntese e secreção de hormônio tireóide
Córtex adrenal
Ovário
Músculo
Osso
Coração
Fígado
Rim
Gordura
Hormônio adrenocorticotrópico (ACTH)
Hormônio luteinizante (LH)
Adrenalina
Paratormônio
Adrenalina
Glucagon
Vasopressina
Adrenalina, ACTH, glucagon, 
TSH
Secreção de cortisol
Secreção de progesterona
Degradação de glicogênio
Reabsorção óssea
Aumento da frequência e força da contração
Degradação de glicogênio
Reabsorção de água
Quebra de triglicerídeos
Algumas respostas celulares induzidas por hormônios
 mediadas por AMPc
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Cadeia de ácido graxo 
da monocamada lipídica 
extracelular da membrana
 plasmática
CITOSOL
diacilglicerol
fosfolipase C-
LIBERAÇÃO DE Ca+2 
DO RETÍCULO ENDOPLASMÁTICO
ATIVA A PROTEÍNA CINASE C
Inositol 1,4,5-trifosfato (IP3)
PI 4,5-bifosfato [PI(4,5)P2]
Via do inositol trifosfato (IP3)
Sinalização via receptor associado à proteína G
Alberts e col. (2010). Biologia Molecular da Célula
Inositol
 1,4,5-trifosfato 
(IP3)
molécula sinalizadora
GPCR ativado
fosfolipase C- ativada
PI 4,5-bifosfato
 [PI(4,5)P2]
diacilglicarol
proteína Gq ativada
proteína 
cinase C ativada
Abertura do canal de Ca+2
lúmen do retículo endoplasmático
Ação do IP3: aumento do Ca+2 citosólico
Alberts e col. (2010). Biologia Molecular da Célula
Ação do IP3: aumento do Ca+2 citosólico
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CITOSOL
membrana plasmática
bomba de Ca++
trocador Ca++/Na+
Controle da concentração de Ca+2 citosólico
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bomba de Ca++ 
na membrana
 do RE
Moléculas
 ligadoras 
 de Ca++ 
no citosol
Importação ativa 
 de Ca++ 
para a mitocôndria
CITOSOL
moléculas
 ligadoras 
 de Ca++ 
mitocôndria
retículo endoplasmático
membrana plasmática
Controle da concentração de Ca+2 citosólico
Alberts e col. (2010). Biologia Molecular da Célula
Receptores de superfície associados a enzimas
Receptores Tirosina-cinases
Receptores de citocinas
domínio de ligação 
à imunoglobilina
domínio
rico em
 cisteína
domínio de ligação 
à fibronectina tipo III
receptor
 Eph
receptor
VEGF
receptor
FGF
receptor
NGF
receptor
PGDF,
MCFS
receptor
insulina,
receptor
IG F1
receptor
EGF
região de
inserção
 da cinase
CITOSOL
membrana 
plasmática
domínio
tirosina
cinase
Algumas subfamílias de receptores tirosina-cinases
Alberts e col. (2010). Biologia Molecular da Célula
Receptores tirosina-cinases
Molécula-sinal
CITOSOL
Receptores tirosina-cinases
inativos
Domínio
tirosina-
cinase
Fosforilação cruzada por 
domínios tirosina-cinases
ativados
Aumento da atividade dos domínios cinase
Criação de sítios fosforilados
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Ligação de proteínas com domínios SH2 às tirosinas fosforiladas
ESPAÇO 
EXTRACELULAR
CITOSOL
Proteínas 
sinalizadoras
 intracelulares
 ligadas às
 tirosinas 
fosforiladas
Proteínas 
sinalizadoras
 ativadas transmitem o sinal
Alberts e col. (2010). Biologia Molecular da Célula
Receptores tirosina-cinases ativam Ras
Alberts e col. (2010). Biologia Molecular da Célula
Via de sinalização da MAP-cinase
CITOSOL
Membrana plasmática
Proteína
 Ras ativa
MAP cinase-cinase-cinase (Raf)
MAP cinase-cinase (Mek)
MAP cinase-(Erk)
Proteína X
Proteína Y
Proteína A
reguladora
gênica
Proteína B
reguladora
gênica
Mudanças na atividade proteica
Mudanças na expressão gênica
Alberts e col. (2010). Biologia Molecular da Célula
Via de sinalização da MAP-cinase
CITOSOL
Membrana plasmática
Proteína
 Ras ativa
MAP cinase-cinase-cinase (Raf)
MAP cinase-cinase (Mek)
MAP cinase-(Erk)
Proteína X
Proteína Y
Proteína A
reguladora
gênica
Proteína B
reguladora
gênica
Mudanças na atividade proteica
Mudanças na expressão gênica
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Mutação inativa atividade GTPásica de Ras 
Proliferação desenfreada
Câncer
Receptores de citocina
Membrana plasmática
FOSFORILAÇÃO DO 
RECEPTOR 
Membrana plasmática
CITOCINA
RECEPTOR
TIROSINA-CINASE
NÃO RECEPTOR
Membrana plasmática
FOSFORILAÇÃO CRUZADA 
DE CINASE NÃO-RECEPTOR 
Adaptado de Cooper. 2007
via de sinalização Jak-STAT
Receptor de citocinas
citocina
Outras proteínas reguladoras de genes
Elemento de resposta à citocina
no gene-alvo
CITOSOL
domínio
SH2
Ligação da citocina
provoca união de recptores.
JAKs fosfirilam suas tirosinas
JAKs ativadas
fosforilam tirosinas dos receptores
STATs ancoram à
fosfotirosinas do 
receptor e são fosforiladas
pelas JKAs
STATs se dissociam do
 receptor e dimerizam 
via domínios SH2
STATs translocam para o nùcleo
,ligam-se do DNA e a outras proteínas
 reguladoras
e ativam a trancrição gênica
TRANSCRIÇÃO DO GENE-ALVO 
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Manutenção dos tecidos adultos
Desenvolvimento embrionário
Mecanismo de defesa
Apoptose
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39. Manutenção- balenceamento da proliferação celular e manutenção do número constante de células que sofrem renovação constante. 5X 1011 células sanguineas são eliminadas diariamente, balanceando sua produção contínua na medula óssea. Estudos com morte celular programada com C. elegans, identificaram 2 genes que desmpenham papel-chave na regulação e execução da apoptose: o Ced-3 e Ced-4. Se qualquer um deles é inativado a morte celular programada não ocorre. Um terceiro gene Ced-9 funciona como regulador negativo da apoptose. Se ele é inativado por mutação, as células que normalmente sobreviveriam acabam morrendo. 
NECROSE
APOPTOSE
Célula morta engolfada
Célula fagocítica
Apoptose X Necrose
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40. Em contraste à morte acidental que resulta de uma lesão aguda, a morte celular programada é um processo ativo caracterizado por mudança morfológica distinta, conhecida como apoptose (fragmentação do DNA cromossomal, resultante da clivagem entre os nucleossomos, condensação da cromatina, fragmentação do núcleo, diminuição do volume celular e formação de corpos apoptóticos). Esses últimos saõ reconhecidos e fagocitados por macrófagos e células vizinhas, sendo eficientemente removidas do tecido. Células que morrem como resultado de lesão agudo, aumentam seu volume e sofrem lise, liberando seus conteúdos no espaço extracelular e causando inflamação.
Tecidos que sofrem apoptose
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41. Eliminação de tecidos larvais durante a metamorfose de anfíbios e insetos; eliminação de tecido entre os dígitos durante a formação dos dedos das mãos e dos pés. Outro exemplo, o sistema nervoso: neurônios são produzidos em excesso e até 50% dos neurônios em desenvolvimento são eliminados por morte celular programada. Células lesadas ou potencialmente perigosas (infectadas por vírus, com lesões
no DNA) também são eliminadas.
Subunidade 
Menor
Ativação de procaspase por clivagem
Caspase
Ativa
Subunidade 
Maior
Caspase
Ativa
Procaspases
Inativas
CLIVAGEM
Pró-domínios
Sítios
De
clivagem
Ativação de procaspases iniciadoras
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42. A maquinaria responsável pela apoptose depende de uma família de proteases que tem uma cisteína no seu sítio ativo e cliva suas proteínas-alvo em resíduos de ác. aspártico. 
Elas são sintetizadas como precursores inativos (procaspases) e são ativador por clivagem proteolítica. A procaspase é dividida em uma subunidade grande e uma pequena que formam um heterodímero e esses dois dímeros se unem para formar um tetrâmero ativo. As primeiras caspases ativadas são chamadas de iniciadoras e as outras caspases, executoras. A ativação inicial de uma caspase depende da associação com proteínas adaptadoras. 
Genes semelhante ao da C. elegans, têm sido identificado em mamíferos. Ced-3 é membro de uma família de mais de 12 proteases, conhecidas como caspases ( 3 resíduos de cisteínas em seus sítios ativos e clivam depois de resíduos de ácido aspártico em seus substratos proteicos. As caspases são os efetores da morte celular programada causando os eventos da apoptose pela clivagem de aproximadamente 100 diferentes proteínas-alvo. São alvos das caspases: inibidor de Dnase, lâminas nucleares, proteínas do citoesqueleto (causam alteração da membrana e fragmentação celular). As caspases são sintetizadas como precursores inativos , convertidos à forma ativa por clivagem proteolítica, catalisada por outras caspases. 
Cascata de caspase
Várias moléculas de caspase executoras
Uma caspase iniciadora 
ativada
Clivagem da proteína citosólica
Clivagem da lâmina nuclear
Ativação de caspases executoras
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44. A ativação de uma caspase iniciadora provoca uma reação em cadeia, levando à ativação de caspases adicionais e morte da célula. O homólogo mamífero de Ced-4 é o Apaf-1, que liga-se a caspases e promove sua ativação. Mamíferos codificam uma família de proteínas chamadas de bcl-2; alguns deles atuam de forma semelhantes à Ced-9, inibindo a apoptose, outros membros induzem a ativação das caspases e morte celular. Caspases também saõ reguladas por uma família de proteínas chamadas IAP (inibidor de proteínas de apoptose), que inibem diretamente a atividade das caspases. Em mamíferos os membros da família bcl-2 atuam nas mitocôndrias. Uma das principais caspases iniciadoras, a caspase-9 é ativada pela formação de um complexo com a Apaf-1. A formação desse complexo exige uma proteína mitocondrial – o citocromo c – que é liberado pelas mitocôndrias a partir de estímulos que desencadeiam a apoptose (danos ao DNA, falta de fatores de crescimento). Em condições normais o complexo está inativo. No citosol, o citocromo c se liga à apaf-1 e provoca a formação de um complexo apaf-1/caspase-9, chamado apoptossomo, onde a caspase-9 é ativada, onde ativa outras caspases efetores em cascata (como a caspase-3), levando a célula à morte. Membros da família bcl-2 que inibem a apoptose (como o próprio bcl-2) atuam prevenindo a liberação do citocromo c. A lesão mitocondrial que resulta na liberação do cit da mitocôndria provoca a liberação de outras moléculas que estimulam a atividades das caspases, como a proteína diablo, que interfere na ação das IAP. 
Ativação de caspases pela via extrínseca
Linfócito matador
Célula- alvo
Receptor de morte FAS
Ligante de FAS
Domínio efetor da morte
Agrupamento do disc
Ativação e clivagem da procaspase-8,10 ou de ambas
Ativação de caspases executoras
Caspase-8 ou 10
Célula-alvo apoptótica
Domínio efetor
Domínio de morte
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45. Alguns polipeptídeos secretados pertencentes à família fator de necrose tumoral (TNF) sinalizam a morte celular por ligação a receptores que induzem diretamente a apoptose na cálula-alvo. O receptor Fas é um dos membros mais bem caracterizados dessa família e desempenha papéis importantes no controle da morte celular no sistema imune (fas é responsável pela morte de células de câncer ou infectadas por vírus, ou pela eliminação de linfócitos em excesso no final da resposta imune. Os receptores sinalizam a apoptose diretamente pela ativação de caspases.Os TNFs consistem de 3 cadeias polipeptídicas idênticas e sua ligação induz a trimerização do receptor, cujas porções citoplasmáticas se ligam a proteínas adaptadoras, que ativam a caspase-8 ou 10. Estas últimas sofrem autoclivagem, ativando-se e ativando outras caspases em cascata, resultando na morte da célula. 
O ligante Fas na superfície do linfócito se liga ao receptor fas na superfície de uma célula-alvo. A cauda citosólica do receptor recrutas a proteína adaptadora via domínio de morte de cada proteína. Os adaptadores recrutam uma procaspase iniciadora 8 ou 10 ou ambas, formando o complexo DISC (complexo de sinalização indutor da morte). A proximidade das moléculas iniciadoras promove a sua ativação e clivagem, estabilizando as proteases ativada, que agora é uma caspase. As caspases 8 e 10 ativadas clivam e ativam procaspases executoras, produzindo uma cascata que leva à apoptose.
Ativação de caspases pela via intrínseca
Liberação do citossomo C
Mitocôndria
Citossomo C no espaço intermembranas
Recrutamento e ativação de procaspase-9
Caspase-9 cliva e ativa proscaspase executoras
Cascata de caspase que leva à apoptose
Estímulo 
apoptótico
Domínio CARD
Procaspase-9
Apoptossomo
Domínio CARD
(recruta caspases)
(proteína adaptadora)
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46. As células podem ativar seus programas de apoptose de dentro da célula, geralmente em resposta a algum dano, como quebra do DNA, ausência de nutrientes ou oxigênio. A ativação da morte celular ocorre por maio da via intrínseca, que depende da liberação de proteínas que se encontram no espaço intermembranas mitocondrial. Algumas dessas proteínas quando liberadas ativam a cascata proteolíticas de caspases no citosol, levando à apoptose. Uma dessas proteínas é o citocromo c. Quando liberado, se liga a uma proteína adaptadora de ativação das procaspases – a Apaf1, provocando a sua oligomerização em heptâmero e formado o apoptossomo. As procaspases iniciadoras (procaspases-9) são recrutadas e ativadas pela proximidade com o apoptossomo e ativam caspases executoras, levando à apoptose. 
Liberação de proteínas mitocondriais via BH123 
Citocromo c
Outras proteínas no espaço intermembranas
Proteína BH123 inativa
Espaço 
intermembrana
Agregado de proteinas BH123 ativas
Estímulo
apoptótico
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47. A vis intrinseca da apoptose é firmemente regulado para garantir que a morte celular ocorra apenas quando for requerida. A principal classe de reguladores intracelulares da apoptose é a família de proteínas Bcl-2, que regulam a via pelo controle da liberação do citocromo c e de outras proteínas mitocondriais no citosol. Algumas proteínas Bcl-2 são proapoptóticas (e promovem a apoptose pelo aumento da liberação de proteínas) enquanto outras são antiapoptóticas (inibem a apoptose pelo bloqueio da liberação). Proteínas Bcl-2 proapoptóticas consistem em duas subfamílias – as BH-123 e a BH-apenas. Na ausência de um estímulo apoptótico, proteínas bcl-2 antiapoptóticas se ligam e inativam proteínas proapoptóticas BH123. Na presença do estímulo apoptótico, proteínas BH3-apenas se ativam e inibem a bcl-2 e ainda ativam a BH123, possibilitando o seu agregado. Proteínas Bh123 ativadas se agregam formando oligômeros na membrana externa mitocondrial, promovento a liberação do citocromo.
Regulação da via intrínseca da apoptose
Proteína Bcl2
antiapoptótica ativa
Citocromo C
Outras proteína
no espaço intermembranas
Proteína BH123 proapoptótica 
inativa
VIA INTRÍNSECA
INATIVA
Proteína
 BH3-apenas
 ativada
Estímulo
 apoptótico
Proteína
Bcl2 antiapoptótica
inativa
Proteínas intermembranas 
liberadas
Proteínas ativas
 BH123 
agregadas
Citocromo C
VIA INTRÍNSECA
ATIVA
Alberts e col. (2010). Biologia Molecular da Célula
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48. A vis intrinseca da apoptose é firmemente regulado para garantir que a morte celular ocorra apenas quando for requerida. A principal classe de reguladores intracelulares da apoptose é a família de proteínas Bcl-2, que regulam a via pelo controle da liberação do citocromo c e de outras proteínas mitocondriais no citosol. Algumas proteínas Bcl-2 são proapoptóticas (e promovem a apoptose pelo aumento da liberação de proteínas) enquanto outras são antiapoptóticas (inibem a apoptose pelo bloqueio da liberação). Proteínas Bcl-2 proapoptóticas consistem em duas subfamílias – as BH-123 e a BH-apenas. Na ausência de um estímulo apoptótico, proteínas bcl-2 antiapoptóticas se ligam e inativam proteínas proapoptóticas BH123. Na presença do estímulo apoptótico, proteínas BH3-apenas se ativam e inibem a bcl-2 e ainda ativam a BH123, possibilitando o seu agregado. Proteínas Bh123 ativadas se agregam formando oligômeros na membrana externa mitocondrial, promovento a liberação do citocromo.
Alberts e col. (2010). Biologia Molecular da Célula
Inibição da apoptose por fatores de sobrevivência 
Produção aumentada de proteína Bcl2 antiapoptótica
Inatavação de Bad proapoptótica
Inativação de anti-IAPs
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HOMEOSTASE
DIVISÃO CELULAR NORMAL
APOPTOSE NORMAL
APOPTOSE NORMAL
AUMENTO DA DIVISÃO CELULAR
DIVISÃO CELULAR
NORMAL
DECRÉSCIMO NA APOPTOSE
TUMOR
TUMOR
Câncer X Controle da morte e diferenciação celular
Alberts e col. (2010). Biologia Molecular da Célula
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Tipos de sinalização dependendo da distância entre ligante secretado e receptor
PARÁCRINA
ENDÓCRINA
SINÁPTICA
AUTÓCRINA
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Tipos de sinalização dependendo da distância entre ligante secretado e receptor
PARÁCRINA
ENDÓCRINA
SINÁPTICA
AUTÓCRINA