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RESUMO DE FARMACOLOGIA Farmacodinâmica Definição de Farmacocinética: Relação entre administração, absorção, distribuição, biotransformação e eliminação de um fármaco Em poucas palavras, é o que o corpo faz com a droga Droga: Conceito: Toda e qualquer substância capaz de se ligar a um receptor específico e causar alterações fisiológicas no organismo ( resposta biológica ) Especificidade: A especificidade é recíproca: classes individuais de drogas ligam-se apenas a determinados alvos, e alvos individuais reconhecem apenas determinadas classes de drogas Nenhum droga é totalmente específica em sua ação, e altas concentrações de determinada droga pode gerar efeitos colaterais ( efeitos em locais não desejados ) Alvos de ação das drogas: Canais iônicos Receptores Proteínas quinases Reguladores da transcrição gênica Agonista: São substâncias capazes de se ligar a um receptor específico e provocar uma resposta biológica ( excitatória ou inibitória ) A potência de um agonista depende da afinidade da droga pelo receptor e da eficácia ( capacidade de, uma vez ligado, provocar resposta biológica ) Apresentam seletividade pelo estado ativado do receptor Os agonistas podem ser: Totais: Substâncias capazes de produzir uma resposta biológica máxima Possuem ótima eficácia Parciais: Substâncias que só são capazes de produzir uma resposta biológica sub-máxima, mesmo ocupando 100% dos receptores disponíveis Possuem eficácia intermediária Antagonista: São substâncias capazes de se ligar a um receptor Tipos de antagonistas: Competitivos: Competem com outras drogas por um determinado receptor Não competitivos: Possuem afinidade individual por uma determinado receptor Reversíveis: Após ser cessada a administração e o efeito da droga, este se desloca do receptor, deixando-o livre para que outra droga se ligue Irreversíveis: Mesmo na presença de um agonista para competir pelo sítio de ligação do receptor, o antagonista não se desliga do receptor EC50: É a concentração da droga necessária para que se atinja 50% da resposta biológica máxima KD ( constante de dissociação ): É o valor que demonstra a afinidade da droga por um receptor, em relação à concentração da droga no organismo Afinidade droga-receptor: Quanto maior for o EC50 de uma droga, menor será a afinidade dela pelo receptor Uma droga que apresente EC50 alto, não é aconselhável durante a prescrição da medicação Ação das drogas : Receptores: As drogas que se ligam aos receptores podem ativá-los ou inativá-los, ou seja, abri-los ou fecha-los, respectivamente Estas drogas podem ser: Agonistas: Os agonistas se ligam ao receptor, gerando uma resposta biológica Pode agir no receptor de duas maneiras: Ação direta: Abertura/fechamento de canais iônicos Mecanismo de transdução: Ativação/inibição enzimática Modulação dos canais iônicos Transcrição do DNA Antagonistas: Não possuem efeito farmacológico, podendo também bloquear a ligação do agonista e reduzir seu ou bloquear sua ação O mecanismo de transdução dos receptores são vários, sendo que um de destaque considerável é o acoplamento do receptor à proteína-G Canais iônicos: Poros na membrana por onde passam íons positivos ou negativos As drogas que agem nos canais iônicos podem ser de dois tipos: Moduladores: Drogas que atuam aumentando ou diminuindo a abertura do canal iônico Bloqueadores: Drogas que bloqueiam a permeabilidade do canal Enzimas: As drogas que atuam em enzimas são de três tipos básicos: Inibidor: Agem inibindo a ação da enzima específica de uma reção, agindo, por exemplo, por alosterismo Substrato falso: A droga se liga à enzima, porém o metabólito formado não consegue desempenhar sua função Pró-droga: A droga inativa sofre a reação enzimática, tornando-se então ativa Transportadores: Transportam substâncias através das membranas celulares As drogas que atuam nos transportadores são: Transporte normal: A droga, ao se ligar ao transportador, é internalizada Inibidor: A droga se liga ao transportador, bloqueando o sítio de ligação do ligante e/ou bloqueando o transportador por se ligar a um sítio que não o sítio de ligação do ligante Substrato falso: Não há internalização da droga, sendo que este composto se acumula no LEC Classificação dos receptores: Esta classificação é baseada em: Critérios farmacológicos: Qual o efeito das drogas ao se ligarem ao receptor Afinidade dos receptores por tipos específicos de drogas A análise da especificidade da ligação As vias bioquímicas que são ativadas em respostas à ligação da droga ao receptor Famílias de receptores : Receptores ligados a canais ( ionotrópicos ): A ligação da droga ao receptor promove abertura de canais iônicos Dependendo do tipo de canal aberto, ocorre hiperpolarização ou despolarização da célula Os efeitos celular são específicos para cada droga Estes receptores tem ação em milissegundos Receptores acoplados a proteína G ( metabotrópicos ) : A ligação da droga ao receptor promove ativação da proteína G O desprendimento do complexo alfa-GTP tem duas ações distintas: Alteração da excitabilidade da célula, agindo sobre canais iônicos Duas vias principais são controladas por estes receptores: Ativação da adenilato ciclase, com aumento de AMPc Este AMPc ativa proteínas quinases que estimulam: Aumento de lipólise Redução da síntese de glicogênio Aumento da glicogenólise Ativação de fosfolipase C/Trifosfato de inositol/Diacilglicerol: Promove formação de dois mensageiros, o IP3 e o DAG, que possuem as seguintes ações: IP3: Aumento do cálcio citossólico, com efeitos biológicos diversos DAG: Ativação de quinases, com fosforilação de grande número e variedade de enzimas Este tipo de receptor tem sua ação em segundos Receptores ligados a proteínas quinases: Estes receptores possuem um domínio extracelular para ligação do ligante, e um domínio intracelular que se liga a proteínas quinases quando o receptor está ocupado Em geral, a transdução envolve fosforilação de resíduos de tirosina, que servem então como acptores de várias proteínas plasmáticas e permitindo o controle de várias funções celulares Existem duas vias de ativação mais importantes, que são: Via RAS/RAF/MAP quinase, quem é importante na divisão, crescimento e diferenciação celulares Via JAK/STAT que é ativada por várias citocinas, controlando a síntese e a liberação de vários mediadores da inflamação Estes recptores tem sua ação em minutos Receptores Nucleares: São receptores ligados à transcrição de genes, ou seja, regulam a síntese protéica Os ligantes incluem hormônios, vitamina D e ácido retinóico Para que tenha efeito, o ligante deve ser internalizado A ação envolve tanto ativação quanto a inibição de genes, sendo este fator dependente das características de cada ligante Estes receptores tem sua ação em horas Drogas que atuam nos receptores ligados a canais iônicos: Anestésicos locais, anticonvulsivantes e antiarrítimicos: Ambos agem promovendo bloqueio dos canais de sódio Vasodilatadores: Agem promovendo bloqueio dos canais de cálcio Hipoglicemiantes: Agem promovendo bloqueio dos canais de potássio Mecanismo de transdução dos receptores acoplados a Proteína-G : A proteína G é composta por três subunidades ( Alfa, Beta e Gama ), sendo que há uma molécula de GDP ligada ao complexo Com a ocupação do receptor, a atividade fosforilativa da proteína é ativada, fosforilando então esta molécula de GDP a GTP O complexo alfa-GTP se desprende então das outras subunidades, desempenhando várias funções no organismo, sendo a principal delas a ativação de segundos mensageiros Estes segundos mensageiros ativam proteínas quinases específicas Dependendo de qual segundo mensageiro é ativado,têm-se um tipo de proteína quinase ativada e, consequentemente, efeitos biológicos diversos Ralação agonista x antagonista: O antagonista pode agir de várias maneiras sobre a ação do agonista, sendo as princiapais delas: Competição por um sítio de ligação, com redução da ação do agonista Ocupação irreversível do sítio de ligação, bloqueando a ação do agonista Em geral, quanto maior for a concentração de um antagonista, menor será o efeito do agonista A interação entre drogas: Quando administradas concomitantemente, as drogas podem interagir umas com as outras Estas interações podem potencializar ou reduzir a eficácia das drogas: Eficácia do antagonista: A eficácia de um antagonista é zero, tendo em vista que ele não produz resposta biológica� Farmacocinética I � Um fármaco, quando administrado no organismo, passa pelas seguintes etapas: Aborção ( Biodisponibilidade ( Distribuição ( Metabolização ( Excreção Bio-disponibilidade oral: Quando se administra um fármaco pela boca, este fármaco passa pelo TGI, sendo então absorvida em cerca de 1-3 horas Este fármaco, porém, sofre ação de vários fatores que podem alterar a taxa de absorção, sendo eles: Motilidade gastrintestinal Fluxo sangûíneo esplâncnico Tamanho da partícula e formulação Fatores físico-químicos Estes fatores podem reduzir a taxa de absorção Ao ser absorvida, a droga passa pelo fígado, onde sofre efeito de primeira passagem, podendo ter seu efeito potencializado ou não Após passar pelo fígado, a concentração da droga que atinge a circulação sistêmica determina qual é o grau de biodisponibilidade da droga Esta biodisponibilidade pode ser total ou parcial Total: Toda a droga que foi administrada atinge a circulação sistêmica Parcial: Apenas uma parte da droga administrada atinge a circulação sistêmica Transporte plasmático: Após atingir a circulação sistêmica, a droga é conduzida até seu local de ação geralmente ligada a proteínas plasmáticas denominadas carreadores Os principais carreadores plasmáticos são: Albumina: Principal carreador plasmático Se liga principalmente a drogas ácidas Alfa-glicoproteína: Transporte principalmente drogas básicas Beta-globulina: Liga-se a drogas básicas, tendo sua ação em processos agudos de inflamação Porém, para que a droga alcance o receptor e possa exercer sua função, ela deve estar livre, ou seja, desligada do carreador Quando está livre no plasma ou no local de ação, a droga encontra-se no estado ionizado Para atravessar a membrana plasmática, a droga deve estar no estado não-ionizado Posologia: Ciência que estuda a dosagem de um fármaco Para se determinar a posologia de um fármaco, deve-se levar em consideração os seguintes aspectos fármacocinéticos: Via de administração: Oral, sublingual, intravenosa, retal, intramuscular, intratecal, etc. Quantidade administrada: Quantos miligramas devem ser administrados, levando-se em conta o grau de biodisponibilidade do fármaco Tempo de administração: De quanto em quanto tempo a droga deverá ser administrada, sendo que a nova administração deve acontecer afim de evitar que o efeito da droga caia acentuadamente Mecanismo de ação: Qual será o mecanismo desta droga ao se ligar ao receptor na célula alvo Excreção: As principais vias pelas quais os fármacos e seus metabólitos são excretados do corpo são: Sistema renal: Responsável pela excreção da maioria dos fármacos, por meio de filtração glomerular Para ser excretada pela urina, a droga deve encontrar-se no estado polarizado, caso contrário será reabsorvida nos túbulos renais A função renal é medida por meio do clearence ( depuração ), ou seja, qual a taxa de eliminação do fármaco pelos glomérulos renais por unidade de tempo Sistema hepatobiliar: Responsável pela excreção de alguns fármacos, como é o caso da rifampicina Em indivíduos com insuficiência renal, fármacos com excreção potencialmente renais passam a ser excretados via bile pelas fezes Pulmões: Ocorre somente com agentes altamente voláteis ou gasosos, como por exemplos os anestésicos gerais administrados por via inalatória As drogas podem também serem excretadas pelo leite e suor, sendo que a excreção via leite materno é importante, devido aos efeitos do fármaco e metabólitos sobre o lactente Volume de distribuição: Volume líquido corporal total para distribuir todo o fármaco de maneira homogênea por todo o organismo Meia vida: Corresponde ao tempo necessário para que a concentração de um fármaco no organismo caia 50% da concentração inicial PKa: É o pH no qual o fármaco encontra-se 50% no estado ionizado e 50% no estado não ionizado Fármacos com pKa ácido, ionizam-se mais em pH básico Fármacos com pKa básico, ionizam-se mais em pH ácido Exemplos: Para que a aspirina ( ácido fraco ) seje eliminada pela urina, a urina deve encontrar-se mais básica, porque deste forma o fármaco se ionizará e não será reabsorvido ( apenas substâncias não-ionizadas atravessam as membranas celulares ) Para que a petidina ( base fraca ) seja eliminada pela urina, a urina deve encontrar-se mais ácida, pelo mesmo raciocínio desenvolvido acima Concentração eficaz ( efeito biológico desejado ): � É a concentração na qual a droga proporciona o efeito biológico desejado Se a concentração da droga for superior á concentração eficaz, ela poderá apresentar efeitos tóxicos ao organismo Vias de administração � Oral: Vantagem: Mais barata Produzida em larga escala Aministração fica a cargo do próprio paciente Desvantagem: Pode ser inativada ou ter sua eficácia reduzida Sofre efeito de primeira passagem Absorção é dependente do fluxo sangüíneo Não pode ser utilizada em casos de diarreia, vômitos, etc. Pode haver interação com alimentos Pode irritar ou inflamar o TGI Não pode ser administrada no caso de pacientes inconcientes Sublingual: Vantagem: Não sofre efeito de primeira passagem, pois as veias drenam diretamente para a veia cava superior Absorção rápida A droga é absorvida mais estável Desvantagem: A necessidade de prender o fármaco ( comprimido ) na boca Deve-se administrar pequenas doses por causa dos capilares Subcutâneas: Vantagem: Via de absorção lenta e complexa Desvantagem: Pode ser dolorosa Pode causar fibrose ( uso prolongado ) A dose de administração deve ser pequena Intramuscular: Vantagem: Pode se administrar um volume maior de fármaco A droga é armazenada e absorvida mais lentamente Desvantagem: Dolorosa Absorção é dependente do fluxo sangüíneo na região de aplicação Retal: Vantagem: Livre do efeito de primeira passagem Desvantagem: Irritação da parede do canal Aceitação do paciente Intravenosa: Vantagem: Rápida Pode-se aplicar uma dose contínua Droga vai direto para o átrio direito, não sofrendo o efeito de primeira passagem Desvantagem: As veias podem ser de difícil acesso em alguns pacientes A chance de toxicidade é maior Droga mais cara, de uso quase que exclusivo em instituições de saúde Inalatória: Vantagem: Ação direta em vias aéreas Rápida absorção Desvantagem: Tópica: Vantagem: Fácil aplicação Produzida em larga escala Desvantagem: Depende de fatores corporais, tais como suor, roupas, coceira, etc., o que pode retirar o fármaco e impedir sua absorção Intratecal: Na dura máter � Farmacocinétia II � Distribuição das drogas: O transporte de moléculas através das membranas celulares é diretamente proporcional a lipossolubilidade, ou seja, substâncias apolares atravessam facilmente as membranas Substâncias polares, para atravessarem as membranas, devem sofrer uma biotransformação ou se ligar a transportadores transmembrana Distribuição entre os compartimentos do corpo: As drogas, em geral, podem se apresentarligadas a proteínas plasmáticas, ou confinadas em compartimentos como células, tecidos e líquidos corporais Drogas insolúveis em lipídeos estão praticamente confinadas ao plasma sangüíneo e ao líquido intersticial Drogas solúveis em lipídeos atravessam todos os compartimentos do corpo, podendo se armazenar no tecido adiposo As drogas que se acumulam fora do plasma sangüíneo, por exemplo no tecido adiposo, a concentração da droga pode ultrapassar o volume corporal total Quanto maior for o coeficiente gordura-água, mais a droga tende a ser apolar e se distribuir por todos os compartimentos do corpo ( capaz de atravessar membranas celulares ), podendo se armazenar em tecidos apolares ( adiposo ) O pKa das drogas também influencia em sua distribuição, tendo em vista que apenas drogas não-ionizadas atravessam as membranas celulares Se uma droga com pKa ácido é colocada num compartimento básico, ela tenderá a se ionizar e ficará impossibilitada de atravessar as membranas celulares, ficando confinada neste local Já drogas básicas, se colocadas em meio ácido, se ionizaram e também ficarão confinadas no compartimento específico As drogas se movimentam através dos compartimentos por três processos principais: Difusão passiva: Tipo de transporte decorrente das diferenças de concentração entre compartimentos adjacentes Não há gasto de energia Difusão facilitada: Tipo de transporte onde se tem a necessidade de transportadores transmembrana para que a droga possa se movimentar Não há gasto de energia Difusão ativa: Tipo de transporte que acontece contra um gradiente eletro-químico Necessita da hidrólise do ATP para acontecer Metabolismo das drogas: O principal órgão responsável pelo metabolismo dos fármacos é o fígado, sendo que órgãos como rins, pulmão e TGI também podem exercer esta função Ao passarem pelo fígado, os fármacos sofrem ação direta de vários complexos enzimáticos, dentre os quais se destaca o complexo Citocromo-P 450 Este complexo enzimático, presente principalmente nos hepatócitos, é responsável por todas as reações químicas referentes à biotransformação, ativação, inativação e excreção dos fármacos O metabolismo dos fármacos envolvem dois tipos básicos de reações químicas, conhecidas como Reação de Fase I e Reação de Fase II Reações de Fase 1: Reações de oxi-redução ou hidrólise, sendo que os produtos são, freqüentemente mais reativos e mais tóxicos que os reagentes Mecanismo: O complexo citocromo-P450 possui em sua estrutura química um átomo de ferro na forma férrica ( Fe3+ ) A droga se liga a este composto férrico, recebendo um elétron de uma enzima denominada NADP-H-P450 Esta mesma enzima acrescenta ao composto formado uma molécula de oxigênio, um próton e um novo elétron, formando assim o complexo Droga-Fe2+OOH Este composto então reage com outro próton, formando água ( liberada para o meio ) e um composto Droga-( FeO )3+ No final do processo, têm-se a formação de radicais livres de vida curta, a liberação da droga oxidada e regeneração da citocromo-P450 O complexo citocromo-P450 pode ser inibido por vários fatores, dentre eles: Inibição competitiva, sendo que substratos falsos podem competir pelo sítio de ligação do citocromo ( ex.: quinidinina ) Inibição não competitiva reversível, por ligação de um composto que se liga ao composto férrico da molécula do citocromo ( ex.: cetoconazol ) Inibição baseada no mecanismo, onde um composto originário da oxidação de um fármaco pela P-450 se liga covalentemente a esta enzima, levando a uma auto-destruição do citocromo Reação de Fase 2: Reações de conjugação, geralmente resultando em compostos inativos e menos apolares Estas fazes facilitam a excreção de fármacos originalmente apolares, pela urina ou bile Mecanismo da reação de conjugação utilizando o grupo glicuronil: É formado um composto de fosfato de alta energia, uridina difosfato de ácido glucurônico (UDPGA), a partir do qual o ácido glicurônico é transferido para a droga Esta reação é catalizada pela UDP-glicuronil trasnferase, que possui especificidade de substratos bastante ampla Estas reações geralmente acontecem em seqüência, sendo que a reação de fase I acrescente um grupo hidroxila no composto original, grupo este que servirá como ponto de ataque durante a reação de fase II Deve-se notar, no entanto, que os complexos enzimáticos, dentre eles o citocromo-P450, encontram-se dentro do retículo endoplasmático liso, sendo necessário que a droga ultrapasse a membrana celular do hepatócito para ser metabolizada Este fato faz com que o metabolismo hepático seje menos importante para drogas altamente polares, fazendo com que estes fármacos sejem excluídos na urina, na grande parte das vezes, na forma inalterada Exceção a esta regra é quando os hepatócitos possuem sistemas de transporte específicos para determinadas drogas polares Vias de eliminação das drogas: A principal via de excreção dos fármacos no organismo é a renal, sendo que os fármacos possuem velocidades de excreção variável Os processos responsáveis por estas diferenças são filtração glomerular, secreção e reabsorção tubulares, e difusão através do túbulo renal: Filtração glomerular: Este mecanismo depende do tamanho e do peso molecular da substância, sendo que macromoléculas não são filtradas Proteínas plasmáticas, tais como a albumina, são quase que totalmente retidas, sendo que drogas que possuam alta afinidade por estas proteínas terão sua taxa de depuração renal reduzida Secreção e reabsorção tubulares: 20% do fluxo plasmático renal é filtrado pelo glomérulo, de modo que 80% do fármaco passam pelos capilares peritubulaes do túbulo distal Neste local, os fármacos são transportados para a luz tubular por dois mecanismos: Um para drogas ácidas e outro para bases orgânicas Estes transportadores podem transportar as moléculas contra um gradiente eletro-químico, reduzindo assim a concentração plasmática do fármaco Este é o mecanismo mais eficaz de eliminção renal do fármaco Difusão através do túbulo renal: O volume de urina que é excretado, é apenas 1% do total de plasma filtrado pelos glomérulos, sendo que a água é reabsorvida nos túbulos renais Devido à reabsorção de água, se a membrana for permeável ao fármaco, este será reabsorvido, mantendo-se com uma taxa reduzida de depuração A única forma de o fármaco ser eficientemente eliminado por via renal é se ele for altamente polar ou se apresentar na forma ionizada Fenômeno íon-trapping: Técnica farmacológica que tem como finalidade aumentar a depuração dos fármacos, utilizando para isso os valores de pKa e pH dos fármos e da urina, respectivamente Mecanismo para: Aspirina ( ácido fraco ): O aumento do pH urinárioHH fará com que o ácido se apresente no estado ionizado, impedindo sua reabsorção e aumentando sua taxa de depuração Anfetamina ( base fraca ): A redução do pH urinário fará com que a base se apresente no estado ionizado, impedindo sua reabsorção e aumentando sua taxa de depuração Drogas com eliminação exclusivamente renal: Aminoglicosídeos Antivirais Bloqueadores B2 � Neurofarmacologia � O Seistema nervoso de um indivíduo é subdividido em três grande grupos: Sistema nervoso central Sistema nervoso periférico O sistema nervoso periférico é subdividido em: Sistema nervoso autônomo: É um sistema de caráter involuntário, com presença de gânglios nervosos Os recptores ganglionares são sempre nicotínicos O Sistema nervoso autônomo é subdividido em Simpático, Parassimpá´tico e Entérico: Sistema Nervoso Autônomo Simpático: Presença de gânglios paravertebrais Neurônio pré-glanglionar possui axônio menor que o pós ganglionar, tendo sua origem a nível tóraco-lombar Os receptores dos órgãos efetores são do tipo adrenérgicos ( vasos sangüíneos ), muscarínicos ( sudoríparas ) e nicotínicos ( supra-renal ), sendo que no caso dasupra-renalo, há ausência de gânglios paravertebrais Principais órgãos de eferência deste sistema: Olho, vasos, glândulas salivares, coração, pulmão, adrenal, fígado, TGI, bexiga, genitália Sistema Nervoso Autonomo Parassimpático: Ausência de gânglios paravertebrais, estando os gãnglios próximos ou dentro dos órgãos efetores Os receptores presentes nos órgãos efetores são principalmente do tipo muscarínico ( glândulas salivares, olho, coração, pulmão, TGI, bexiga, genitálias ) As fibras pré-ganglionars possuem axônios maiores que as pós-ganglionares, e tem sua origem a nível crânio-sacrais ( 3, 7, 9 e 10 par cranianos ) Sistema Nervoso Entérico: Constituído pelo plexo mientérico Sistema nervoso somático: Sistema que tem como característica principal o fato de ser voluntário, agindo principalmente na musculatura esquelética Tipos de receptores autonômicos: Os neurotransmissores liberados pelo sistema nervoso autônomo podem agir em receptores ligados a canais iônicos ou em receptores ligados a proteína G Receptores para acetilcolina: Muscarínicos: Acoplados principalmente a proteína G, tendo por esse motivo um mecanismo de ação mais lento Está presente na musculatura lisa de vasos sangüíneos e vísceras Subdivididos em 3 grupos: M1 ( presente em neurônios ) M2 ( presente no músculo cardíaco ) M3 ( presente em glândulas ) Nicotínicos: Acoplados a canais iônicos, tendo por isso um mecanismo de ação rápido Presente nos gânglios e na musculatura esquelética Receptores para Noradrenalina: Estes receptores são classificados conforme sua localização e preferência por ligantes específicos São subdivididos em: Receptores Alfa: Possuem maior afinidade por noradrenalina Subdivididos em Alfa1 e Alfa2 Presentes em sua maioria em vasos sangüíneos Receptores Beta: Possuem maior afinidade por adrenalina Beta1 ( presentes na musculatura cardíaca ) Beta2 ( presentes na musculatura brônquica ) Beta3 ( presentes no tecido adiposo ) Alfa-bungarotoxina: Antagonista nicotínico, agindo como inibidora da contração muscular A resposta biológica derivada da ligação de acetilcolina ou noradrenalina/adrenalina é dependente do local onde estes receptores estão concentrados Um mesmo tipo de receptor, quando presente em diferentes locais, pode apresentar respostas biológicas diferentes Sistema Colinérgico � Acetilcolina: Neutrotransmissor liberado em diversas partes do organismo, a saber: Fibras pré e pós-ganglionares dos sistemas simpático e parassimpático Sinapses neuronais Junção neuromuscular Drogas que atuam na tramissão colinérgica Agonistas muscarínicos: Possuem ação direta e indireta: Ação direta: Agem diretamente nos receptores muscarínicos Ação indireta: Agem tanto em receptores muscarínicos quanto nicotínicos Antagonistas: Agem em receptores muscarínicos e nicotínicos Ao agirem nos receptores nicotínicos, promovem bloqueio da junção neuromuscular Estimuladores ganglionares: Não são utilizados clinicamente Bloqueadores ganglionares Bloqueadores neuromusculares Junção neuromuscular: Local de encontro entre um neurônio terminal eferente e a fibra muscular Presenças de invaginações na célula muscular ( Folders ), com o objetivo de aumentar a superfície de contato da acetilcolina Possuem receptores nicotínicos, que são de ação rápida Composição da Acetilcolina: Grupo colina: Presente na fenda sináptica, sendo receptado para o terminal pré-sináptico para ser utilizada na síntese de acetilcolina Este transporte da colina um transporte ativo, sendo realizado por um transportador ligado a uma bomba de prótons Grupo acetil: Proveniente da Acetil-Coa produzida pela mitocôndria durante a respiração aeróbica A enzima acetil transferase reage com a Acetil-Coa, liberando o grupo acetil para se ligar á colina e formar o neurotransmissor acetil-colina Após ser formada, a acetilcolina é internalizada em vesícular endoplasmáticas, por meio de um transporte ativo realizado pelo transportador VachT ( transportador de acetil colina ): Sendo internalizada, o neurotransmissor está pronto para ser exocitado O processo de exocitose acontece após despolarização da membrana pré-sináptica, com conseqüente influxo de cálcio O aumento do cálcio citoplasmático ativa proteínas sinápticas, responsáveis por facilitar a interação da vesícula com a membrana da zona ativa Após a fusão da vesícula com a membrana pré-sináptica, o neurotransmissor é liberado para a fenda sináptica, podendo então se ligar aos receptores nicotínicos Na fenda sináptica está presente a enzima acetilcolinesterase, enzima responsável por metabolizar a acetilcolina, transformando-a em dois produtos distintos Um deles, o acetato, é reabsorvido pela célula, enquanto que o outro, a colina, é recaptada para dentro do terminal pré-sináptico para ser reutilizada na síntese de novos neurotransmissores As formas de se inibir a síntese de acetilcolina é: Inibição ou bloqueio da acetiltransferase, do transportador de coina e de acetil-colina, dos canais de cálcio e da acetilcolinesterase A substância Botox age impedindo a fusão da vesícula, impedindo assim a exocitose do neurotransmissor A droga vesamicol impede a internalização do neurotransmissor na vesícula A droga neostigmina impede a ação da acetilcolinesterase A droga hemicolínio impede a recaptação de colina para o terminal pré-sináptico Agonistas muscarínicos ( diretos ): Um bom agonista é aquele que possui baixa afinidade pela acetilcolinesterase, aumentando sua permanência na fenda sináptica Principais agonistas muscarínicos: Esteres de colina: Carbacol Metacolina Betanecol Alcalóides: Muscarina Pilocarpina: É uma agonista fraco, utilizado na clínica frequentemente em fórmulas de colírio Uma aplicação clínica importante da pilocarpina é no tratamento do glaucoma Glaucoma é uma patologia caracterizada por defeito na drenagem do humor aquoso, levando a um aumento da pressão intra-ocular A aplicação em gotas do fármaco pilocarpina leva a contração do músculo constritor da pupila, com liberação do canal responsável pela drenagem do humor Isso faz com que a pressão intra-ocular volte ao normal Aplicação / Mecanismo de Ação Oxotremorina: Fármaco ainda em fase experimental Principais efeitos fisiológicos ( semelhantes aos efeitos parassimpáticos ): Miose ( Contração atrial Dilatação de artérias e veias Broncoconstrição Aumento da motilidade intestinal Relaxamento dos esfincteres Aumento da secreção gástrica Contração da musculatura da bexiga Aumento na secreção de glândulas salivares, lacrimais e sudoríparas Antagonistas muscarínicos: São drogas com caráter altamente apolares, sendo ionizáveis em pH fisiológico Muito utilizados por oftalmologistas, por causar midríase ( dilatação da pupila ) Os antagonistas mais comumente utilizados na clínica são: Atropina: Tratamento de bradicardia sinusal Hiscina: Prevenção de cinetose ( distúrbio neurológico ) Ipatrópio: Utilizado em crises asmáticas, por provocar broncodilatação Pirenzepina: Utilizada no tratamento de úlceras pépticas, por diminuir a secreção gástrica Droga seletiva para receptores M1 Agonistas indiretos ( drogas acetilcolinesterásicas ): Drogas que facilitam a ação da acetilcolina pela inibição da enzima acetilcolinesterase O fármaco edrofônio é um importante anticolinesterásico de ação curta, utilizado frequentemente para ganho de força muscular em pacientes portadores de miastenia gravis A pralidoxina é um fármaco utilizado na tentativa de se reverter a ação dos organofosfatos ( anticolinesterásicos ) Bloqueadores ganglionares: Muito pouco utilizados na prática clínica, tendo sua aplicação restrita no uso do trimetafan para produção de hipotensão controlada na anestesia Estasdrogas promovem bloqueio total dos gânglios autônomos e entéricos, tendo como efeitos principais: Hipotensão e perda de reflexos cardíacos Inibição de secreções Paralisia gastrintestinal Principais: Hexametônio e tubocurarina: Não são utilizados na clínica atual Trimetafan: Única droga bloqueadora ganglionar utilizada autalmente Bloqueadores neuromusculares: Dividos em grupos distitos, dependendo de sua aplicação: Drogas que bloqueiam a captação de acetilcolina: Hemicolínio e trietilcolina Não são utilizados clinicamente Drogas que bloqueiam a liberação de acetilcolina: Aminoglicosídeos e toxina botulínica Drogas que produzem paralisia durante anestesia: Não despolarizantes: Tubocurarina Atuam como antagonistas competitivos nos receptores colinérgicos Possuem efeito reversível, sendo de ação pós sináptica Despolarizantes: Suxametônio O principal efeito é o de relaxamento muscular Possui ação curta, podendo causar paralisia prolongada em pacientes com deficiência congênita de colinesterase Sistema adrenérgico Sistema caracterizado pela liberação de noradrenalina como neurotransmissor principal Estudos demonstraram que todos os receptores adrenérgicos estão acoplados à proteína G Os receptores adrenérgicos foram divididos em dois grande grupos, Alfa e Beta, sendo que cada um deles possuem subgrupos Subgrupos dos receptores Alfa: Alfa1 e Alfa2: Este tipo de receptor está presente na musculatura lisa dos vasos sangüíneos Possuem maior afinidade por noradrenalina Mecanismo de transdução dos receptores Alfa1: Quando ocupados, ativam a fosfolipase C, com consequente produção de IP3 e DAG como segundos mensageiros A resposta biológica subsequente é um aumento na concentração de cálcio intracelular Este aumento de cálcio ativas as enzimas sinápticas, promovendo um aumento na liberação de neurotransmissores Principais efeitos: Vasoconstrição Relaxamento do músculo liso gastrintestinal Secreção salivar e glicogenólise hepática Mecanismo de transdução dos receptores Alfa2: Inibem a adenilato ciclase, com consequente redução do AMPcíclico Principais efeitos: Inibição da liberação de neurotransmissores Agregação plaquetária Constração do músculo liso vascular Inibição da liberação de insulina Subgrupos dos receptores Beta: Todos os tipos de receptores Beta estimulam a adenilato ciclase e promovem aumento do AMPcíclico Possuem maior afinidade por adrenalina Beta1: Presente no coração Principais efeitos: Aumento da frequência cardíaca e da força de contração Beta2: Presente no pulmão Principais efeitos: Broncodilatação, vasodilatação, relaxamento de músculo liso visceral, glicogenólise heática e tremor muscular Beta3: Presente no tecido adiposo Principal efeito: Lipólise Síntese, amarzenamento e liberação de noradrenalina e adrenalina: A noradrenalina e a adrenalina são produzidas em neurônios do sistema nervoso simpático Mecanismo: Tirosina ( Tirosina Hidroxilase ( DOPA ( DOPA descarboxilase ( Dopamina ( Dopamina Beta-Hidoxilase ( Noradrenalina ( Feniletanolamina - N-metil trasferase ( Adrenalina Após sua síntese, estes neurotransmissores são armazenados dentro de vesículas endoplasmáticas A noradrenalina é internalizada por ação de uma proteína transportadora denominada VMAT Este transporte é dependente de ATP Existem dois tipos de VMAT ( I e II ), sendo que o tipo I é o de maior quantidade Porém, como a noradrenalina é uma substãncia apolar, sua tendência é atravessar a membrana da vesícula e voltar para o axoplasma Neste ponto, torna-se de fundamental importância a proteína CronograninaA, que se liga à noradrenalina, reduzindo sua osmolaridade dentro da vesícula, impedindo com isso a saída do neurotransmissor A despolarização do axônio promove influxo maciço de cálcio Este cálcio promove a fosforilação de enzimas sinápticas, que promovem a interação da vesícula com a membrana da zona ativa, possibilitando a exocitose A liberação de noradrenalina é regulada por receptores presentes na membrana pré-sináptica, e acredita-se que uma dos mecanismos de regulação seja o controle por retroalimentação, no qual o próprio neurotransmissor se liga a um receptor pré-sináptico e inibe a produção de adenilato ciclase Isto leva a uma redução do AMPcíclico com bloqueio dos canais de cálcio Destino da noradrenalina no terminal: Após ser liberada na fenda sináptica, a noradrenalina tem 3 destinos principais: Se ligar a receptores pós-sinápticos Se difundir Ser recaptada pelos terminais sinápticos: Sitema de recaptação tipo I: Sistema de recaptação presente em células neuronais, no qual o neurotransmissor é recaptado para o terminal pré-sináptico É um sistema de recaptação lento, pois depende da participação de transportadores Este sistema possui maior afinidade por noradrenalina, podendo ser inibido por: Cocaína Antidepressivos tricídicos Anfetamina Sistema de recaptação tipo II: Sistema de recaptação presente em células neuronais e não neuronais ( adrenal ), no qual o neurotransmissor é recaptado para o terminal pós-sináptico É um sistema de recaptação rápida, pois independe da participação de transportadores Este sistema possui maior afinidade por adrenalina, podendo ser inibido por: Hormônios esteróides ( corticóides e testosterona ) Degradação metabólica das catecolaminas ( adrenalina e noradrenalina ): MAO ( Monoaminaoxidase ): Ocorre no interior das células, estando ligada à superfície esterna da mitocôndria As catecolaminas são transformadas em seus aldeídos correspondentes Existem dois tipos principais de MAO, a saber: Monoaminaoxidase tipo A: Maior afinidade por noradrenalina Monoaminaoxidase tipo B: Maior afinidade por Dopamina COMT ( Catecol-O-Metiltransferase ): Enzima altamente bem distribuída, ocorrendo tanto em tecidos neuronais quanto não neuronais Atua metabolizando as próprias catecolaminas, possuindo maior afinidade por noradrenalina Inibição da ação da noradrenalina pode ser conseguida por: Inibição da tirosina-hidroxilase, dopa-descarboxilase, DBH, VMAT, Influxo de cálcio, Sistemas I e II de recaptação Adminstração de guanetidina, um fármaco com ação semelhante à da toxina botulínica: Impede a liberação de neutrotransmissores, clivando a ligação da vesícula com a proteína da zona ati va Metildopa: Utilizada no tratamento da hipertensão durante a gravidez É captada por neurônios adrenérgicos, onde compete com a DOPA pela reação de formação da noradrenalina, formando então metilnoradrenalina Este falso neurotransmissor não é metabolizado no interior do neurônio pela MAO, acumulando-se e deslocando a noradrenalina da vesícula sináptica, ocupando seu lugar O falso neurotransmissor, ao ser liberado na fenda sináptica, possui dois efeitos principais: Possui menor afinidade por receptores alfa1, reduzindo a ação vasoconstritora da noradrenalina Possui maior afinidade por receptores alfa2, se ligando a estes receptores presentes na membrana pré-sináptica, ativando o mecanismo de retroalimentação ( inibição da adenilato ciclase ( redução de AMPcíclico ( bloqueio dos canais de cálcio ( redução na liberação de neurotransmissores ) Efeito colateral: Sedação Está associada a um risco hemolítico de reação imune e hepatotoxicidade, tendo seu uso restrito atualmente nos casos de hipertensão no final da gravidez Anfetamina: Estruturalmente relacionada com a adrenalina Por se assemelharem a noradrenalina, competem com este neurotransmissor pelo sistema de recaptação I Mecanismo de ação: São então internalizadas nas vesículas em substituição pela noradrenalina, que se desloca para o citossol Parte da noradrenalina citossólica é degradada pela MAO, enquanto que outra escapa, pela troca com a anfetamina, pelo sistema de recaptação 1 A noradrenalinaliberada na fenda se liga aos receptores pós sinápticos, promovendo sua ação A anfetamina também reduz o sistema de recaptação 1 da noradrenalina, potencializando assim os efeitos deste neurotransmissor Por não haver processo de exocitose, esse mecanismo independe do influxo de cálcio Aplicações clínicas: Estimulante do sistema nervoso central, surpessor de apetite e no abudo de drogas Efeito colateral: Hipertensão, taquicardia, insônia, inibição da motilidade intestinal Salbutamol: Agonista Beta2 adrenérgico, sendo utilizado no tratamento da asma e em trabalhos de parto prematuro Efeito colateral: Taquicardia, disrritimia, tremor e vasodilatação periférica Propanolol: Antagonista Beta não seletivo, sendo utilizado nos quadros de angina pectoris, hipertensão arterial, disritimias cardíacas, tremor de ansiedade, glaucoma Efeito colateral: Broncoconstrição, insuficiência cardíaca, frieza de extremidades, fadiga, depressão e hipoglicemia Dobutamina: Agonista Beta1 não seletivo, utilizado em casos de choque cardiogênico � Efeito colateral: Disritmias �PAGE �1� � PAGE \* MERGEFORMAT �1�
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