Toxicidade de Agentes Químicos

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Toxicodinâmica
Mecanismo da toxicidade
	Conhecimento da patologia resultante
	Estimar a possibilidade de um agente químico
	causar efeitos deletérios- em que população
	Estabelecer procedimentos preventivos
	Estabelecer tratamentos
	Desenvolvimento de produtos específicos
				seletividade dos compostos
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Mecanismos da toxicidade
INSETICIDA ORGANOFOSFORADO- MALATION 
MOLECULAR	interação do xenobiótico	inibição da AchE			com o alvo molecular		
						
CELULAR	Ativação seqüencial		alteração da propagação		de receptores de Ach		do impulso nervoso
	
	
TECIDUAL	Efeitos nas funções		 Potencialização da ACh 		teciduais 			 nas sinapses pós-							 ganglionar parassim. 	
					
SISTÊMICO	Efeitos nos diferentes		das secreções 	salivares, 						lacrimais, brônquicas; 							 do peristaltismo, 							broncoconstricção
						bradicardia, hipotensão
Sandra:
goodman e seizi-oga
PÁG 43 DO CAZARRET
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Mecanismos da toxicidade
Xenobiótico
Disposição
Interação com moléculas alvo
Disfunção celular, injúria
Falhas nos mecanismos de reparo
 T
 O
 X
 I
 C
 I
 D
 A
 D
 E
Sandra:
PÁG 35 DO CAZARRET
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SÍTIOS DE INTERAÇÃO MOLECULAR 
Sandra:
PÁG 35 DO CAZARRET
sítios enzimáticos
Receptores
Membranas excitáveis
Complexação com biomoléculas
aa; proteínas; lipídeos, ácidos nucleícos, microfilamentos
Mecanismos de homeostasia celular
fosforilação oxidativa-
desequilíbrio iônico- cálcio 
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Características do sítio de ligação
Sítio molecular responsável pela toxicidade
1) o xenobiótico deve interagir com o sítio molecular
2) concentrações efetivas alcançam o sítio molecular
 Exceção: imunotoxicidade
3) altera a célula alvo, sendo que o mecanismo
deve estar relacionado com a toxicidade
Ex: acetaminofen liga-se a proteínas hepáticas que não estão associadas a hepatotoxicidade
isômero não hepatotóxico liga-se a estas mesmas proteínas 
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Tipos de reação com o sítio de ligação
Ligação não-covalente
Reversível
 interações apolares- receptores de membranas, receptores 
intracelulares, canais iônicos, enzimas
Ex: estricnina - receptor de glicina no neurônio motor na
medula espinhal;
Carbamatos - inibição da enzima colinesterase
carbamato-acetilcolinesterase- reversível
Carbamato -não ativo
Acetilcolinesterase- livre e funcionante
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Tipos de reação com o sítio de ligação
Ligação covalente
Irreversível
Ex: agentes eletrofílicos- afinidade para átomos 
nucleofílicos- proteínas e ácidos nucleícos
Radicais neutros livres
Radicais OH ao DNA- 
inseticidas organofosforados- inibição irreversível
da acetilcolinesterase
intermediário estável
intoxicação persistente
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Tipos de reação com o sítio de ligação
Pág 659 do Cazarret
e 665 do cazarret
Carbamatos
Organofosforados
Acetilcolina
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Interferência em membranas excitáveis
1. Efeito direto sobre os canais- voltagem dependente
Tetrodotoxina e saxitoxina
antagonistas seletivos do canal de sódio
inibem a abertura dos canais sódio 
voltagem dependente por alojarem-se no canal
DDT, inseticidas piretróides e toxinas do veneno de escorpião
- inibem o fechamento dos 
canais de sódio voltagem dependente
 
Sandra:
pág 539 e 540 do farmacologia
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Interação entre dois agentes
Efeitos resultantes
Aditivo: 2 + 3= 5 
inseticida organofosforado + inibidor da colinesterase
Sinérgico: 2 + 2= 20
CCl4 + etanol= hepatotóxico
Potenciação: 0 + 2= 10
CCl4 + isopropanolol= aumento no efeito hepatotóxico 
do CCl4
Antagonismo: 4 + 6= 8; 4 + (- 4)= 0; 4 + 0=1 
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Interação entre dois agentes-
Efeitos resultantes
Antagonismo funcional 
intoxicação por barbitúrico-queda de PA- 
administração de NOR
Antagonismo químico ou inativação
antiveneno - tratamento de acidentes 
por animais peçonhentos
quelantes - intoxicações por metais
Antagonismo disposicional
interferir com a absorção, distribuição, biotransformação 
e eliminação
Antagonismo de receptor
naloxana - opióides
oxigênio- monóxido de carbono
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Mecanismo genotóxico
Carcinógeno
Intermediários 
eletrofílicos
Ligação ao DNA: adução
Lesão permanente ao DNA
Proliferação celular: diferenciação alterada
Célula neoplásica- expansão clonal	TUMOR
ativação
Excreção
Reparo
Célula
Normal
Morte 
celular
detoxificação
detoxificação
I
N
I
C
I
A
Ç
Ã
O
PROMOÇÃO
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Interferência com o molde do DNA
Biotransformação
formação de eletrólitos
Ligação covalente ao DNA
epóxido 8,9, aflatoxina + guanina N-7
aducto de guanina-adenina
mutação 
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Substâncias químicas carcinogênicas
Agentes alquilantes de ação direta
Hidrocarbonetos aromáticos policíclicos
Aminas aromáticas e corantes azo
Carcinógenos de ocorrência natural
Nitrosaminas e amidas
Iniciadores
Promotores
Hormônios
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Toxicidade ao sistema imune
Reações alérgicas ou de hipersensibilidade:
reação adversa mediada imunologicamente resultante da
sensibilização prévia ao agente químico ou a estruturas 
similares
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Toxicidade ao sistema imune
Reações alérgicas
Ocupacional- doenças pulmonares- asma, pneumonites
- Poliisocianatos- Tolueno diisocianato- TDI
-Ánidridos ácidos - ácido anidrico trimetílico TMA
-Metais: cobalto, níquel, cromo, berílio
Medicamentos - renites, asma, choque anafilático
Penicilina- choque anafilático
Pesticidas- 
inseticidas organofosforados
carbamatos
Alimentos - contaminantes
Cosméticos e produtos de higiêne pessoal- formaldeído
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Mecanismo geral de carcinogênese por xenobióticos
pág 35 do cazarret