PRÉ PROJETO TCC

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	Instituto de Ciências da Saúde Graduação em Farmácia
 PRÉ-PROJETO DE TCC
ESTUDO DA ATIVIDADE CITOTÓXICA E ANTIPROLIFERATIVA DE CARDENOLÍDEOS EM CÉLULAS TUMORAIS – UMA REVISÃO
Licínio Amaral da Silva
 
RIBEIRÃO PRETO
2017
	
Instituto de Ciências da Saúde Graduação em Farmácia
Estudo da Atividade Citotóxica e Antiproliferativa de
Cardenolídeos em Células Tumorais – Uma Revisão
	PRé-projeto de Trabalho de Conclusão de Curso apresentado na Universidade Paulista - UNIP como requisito básico para a conclusão do curso de Farmácia.
 Orientador: Prof. Dr. Júlio Cézar Borella
RIBEIRÃO PRETO
2017
1 INTRODUÇÃO
Câncer ou neoplasia são termos que se referem especificamente a vários tumores malignos caracterizados pelo crescimento e proliferação de células transformadas (células malignas), além da alta capacidade de invadir tecidos e órgãos circunvizinhos, evento este denominado metástase (DE ALMEIDA et al., 2005).
Representa um problema global que responde por quase 13% das mortes em todo o mundo, um número semelhante ao dos 7 milhões de óbitos anuais, provocados pela infecção do HIV/AIDS, tuberculose e malária juntas (LÓPES-GÓMEZ et al., 2013). 
A Organização Mundial de Saúde (OMS) estimou que, para o ano de 2030, são esperados 27 milhões de novos casos de câncer, 17 milhões de mortes por câncer e 75 milhões de pessoas convivendo com o câncer.
A origem ou processo de formação de uma neoplasia maligna, bem como sua manutenção e evolução é chamada de carcinogênese ou oncogênese (BABA; CÂTOI, 2007; HANAHAN; WEINBERG, 2011), que se dá de forma lenta, levando vários anos para que uma célula neoplásica se prolifere e origine um tumor, evento esse que passa por vários estágios à saber: iniciação, promoção e progressão (BRASIL/INCA, 2015). 
Atualmente, o tratamento do câncer pode ser realizado por três linhas de abordagens diferentes: cirurgia, radioterapia e quimioterapia, além de técnicas inovadoras como a fototerapia dinâmica e a imunoterapia, podem ser utilizadas separadamente ou em conjunto (DE ALMEIDA et al., 2005; BORGHAEI; SMITH; CAMPBEL, 2009).
Neste contexto, há no mercado vários fármacos antineoplásicos disponíveis, onde a maioria (60%) introduzida na terapêutica nas últimas décadas, teve sua origem em produtos naturais (COSTA-LOTUFO et al., 2010). 
Trabalhos recentes indicaram que 49% de um total de 175 medicamentos anticâncer introduzidos nos mercados da América do Norte, Europa e Japão entre 1940 e 2014 eram derivados de produtos naturais (NEWMAN; CRAGG, 2016). 
Importantes moléculas dotadas de ação farmacológica, a saber, paclitaxel, morfina, vincristina, vimblastina, colchicina e rutina, foram obtidas de plantas que, além de seu uso na medicina tradicional, têm contribuído para a síntese ou semissíntese de novos medicamentos (CECHINEL FILHO; YUNES, 2001).
Segundo WEN et al., (2016), cardenolídeos são glicosídeos cardiotônicos encontrados na natureza que têm a capacidade de agir e inibir a bomba Na+/K+-ATPase, e portanto, são utilizados no tratamento da insuficiência cardíaca congestiva (ICC) e como antiarrítmico. São abundantemente encontrados em algumas famílias como Apocynaceae e Plantaginaceae (RATES; BRIDI, 2003). Estudos recentes evidenciaram que espécies da família Apocynaceae (Alstonia angustiloba, Calotropis gigantea, Dyera costulata, Kopsia fruticosa e Vallaris glabra) apresentam atividade anticancerígena, antipalúdica e antiproliferativa e são utilizadas na medicina popular para tratar enfermidades gastrintestinais, febre, malária, diabetes, lepra, disenterias, vermes, úlceras, tumores e dor de ouvido (WONG et al., 2011). 
Os glicosídeos cardiotônicos, especificamente cardenolídeos tais como digoxina, digitoxina e o deslanosídeo, são velhos fármacos utilizados no tratamento de algumas cardiopatias. Contudo, observou-se uma baixa incidência de câncer em pacientes tratados com tais drogas (MIJATOVIC et al., 2007), e a partir do final da década de 60 surgiram as primeiras evidências da atividade citotóxica in vitro e antitumoral in vivo desses compostos frente às células tumorais (SHIRATORI, 1967; PRASSAS; DIAMANDIS, 2008). 
Em face do exposto sobre a problemática do câncer, esse trabalho tem por objetivo estudar através de pesquisa bibliográfica, o efeito citotóxico, antiproliferativo e antitumoral de cardenolídeos, bem como buscar através da literatura relacionar os compostos mais promissores. 
Palavras-chave: glicosídeos cardíacos, cardenolídeos, atividade citotóxica, 
2 OBJETIVOS
2.1 Objetivo Geral
Desenvolver pesquisa bibliográfica no sentido de avaliar à ação citotóxica de cardenolídeos, bem como sua atividade antiproliferativa frente às linhagens de células tumorais humanas e identificar os compostos mais promissores.
 2.2 Objetivos Específicos
Estudo dos principais cardenolídeos, bem como sua atividade citotóxica;
Estudo do mecanismo de ação de cardenolídeos relacionado com a atividade antitumoral, antiproliferativa e citotóxica;
Estudo do modo de ação de cardenolídeos que está relacionado com a autofagia celular.
3 JUSTIFICATIVA
O interesse por produtos naturais surgiu um pouco antes de cursar as disciplinas de Farmacognosia Básica e Farmacognosia Aplicada, quando conheci alguns trabalhos de iniciação científica que avaliavam a atividade anticancerosa de moléculas, possivelmente cardenolídeos, contidas em extrato de Thevetia peruviana. 
Com isso, surgiu à ideia de pesquisar especificamente a ação citotóxica e antiproliferativa desses compostos em linhagens de células tumorais, buscando entender principalmente seu mecanismo de ação e alguns eventos celulares como, por exemplo, apoptose e a autofagia celular.
Glicosídeos cardiotônicos como digoxina, digitoxina e deslanosídeos são fármacos antigos utilizados exclusivamente no tratamento de algumas doenças cardíacas, mas que nos últimos anos, inúmeros trabalhos apontam para sua possível atividade anticâncer, antitumoral, antiproliferativa e citotóxica. 
O presente trabalho busca revelar compostos mais ativos e mais promissores, bem como a identificação dessas moléculas, visto que a determinação de suas atividades farmacológicas é de grande importância para aplicação clínica em diversas patologias inclusive do câncer. 
 
 
 
4 METODOLOGIA DA PESQUISA
O trabalho está sendo desenvolvido a partir da realização de revisão da literatura para busca de informações sobre a atividade citotóxica e antiproliferativa de cardenolídeos em células tumorais. Para isso, foi feito um levantamento em bases de dados da SCIELO, BIREME, MEDLINE e PubMed utilizando como palavras-chave: “glicosídeos cardíacos”, “cardenolídeos”, “atividade citotóxica” e “autofagia”, sem restrição de data, idioma e tipo de publicação e indexados até dezembro de 2016.
5 CRONOGRAMA
	Atividades
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	Mai
	Jun
	Jul
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	Set
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	Nov
	Pesquisa bibliográfica e entrega do Pré-Projeto
	
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	Pesquisa e levantamento bibliográfico
	
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	Análise de dados da pesquisa bibliográfica
	
	
	
	
	
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	Confecção do artigo
	
	
	
	
	
	
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	Revisão final do artigo, entrega e apresentação
	
	
	
	
	
	
	
	
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6 REFERÊNCIAS
BABA A.I., CATOI C. Oncologia Comparada. Bucareste: A Editora da Academia Romena; 2007. Capítulo 2, CARCINOGÉNESE.
BARBON, Tamiris Caroline et al. 164. Evaluation of Anticancer Activity Promoted by Molecules Contained in the Extracts of Thevetia peruviana. Toxicon, v. 60, n. 2, p. 179-180, 2012.
BORGHAEI, H.; SMITH, M.R.; CAMPBELL, K.S. Immunotherapy of cancer. European Journal of Pharmacology, v. 625, p.41-54, 2009.
BRASIL. Ministério da Saúde. Instituto Nacional de Câncer (INCA). Disponível em: <http://www1.inca.gov.br/conteudo_view.asp?id=319> Acessado em: 17/04/2015
CECHINELFILHO, V.; YUNES, R. A. Estratégias para a obtenção de compostos farmacologicamente ativos a partir de plantas medicinais. Conceitos sobre modificação estrutural para otimização da atividade. Química nova, v. 21, n. 1, p. 99-105, 1998.
COSTA-LOTUFO, Letícia V. et al. The contribution of natural products as source of new anticancer drugs: studies carried out at the national experimental oncology laboratory from the Federal University of Ceará. Revista Virtual de Química, v. 1, n. 2, p. 47-58, 2010.
DE ALMEIDA, Vera Lúcia de et al. Cancer and cell cicle-specific and cell cicle nonspecific anticancer DNA-interactive agents: an introduction. Química nova, v. 28, n. 1, p. 118-129, 2005.
HANAHAN, D.; WEINBERG, R. A. Hallmarks of cancer: The next generation. Cell, v. 144, p. 646-674, 2011.
LÓPEZ-GÓMEZ, M. et al. Cancer in developing countries: The next
most preventable pandemic. The global problem of cancer. Critical
Reviews in Oncology/Hematology, v. 88, n. 1, p. 117-22, 2013.
PRASSAS, I.; DIAMANDIS, E. P. Novel therapeutic applications of cardiac glycosides. Nature, v. 7, p. 926-935, 2008.
RATES, S. M. K.; BRIDI, R. Heterosídeos cardioativos. In: SIMÕES, C. M. O. SCHENKEL, E. P.; GOSMANN, G.; DE MELLO, J. C. P.; MENTZ, L. A.; PETROVICK, P. R. Farmacognosia da Planta ao Medicamento. 6ª. Ed. Porto Alegre/Florianópolis: Ed. Universidade/UFGRS/Ed. Da UFSC, 2007. P. 685-700. 
MIJATOVIC, Tatjana et al. Cardiotonic steroids on the road to anti-cancer therapy. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Reviews on Cancer, v. 1776, n. 1, p. 32-57, 2007.
NEWMAN, David J.; CRAGG, Gordon M. Natural products as sources of new drugs from 1981 to 2014. Journal of natural products, v. 79, n. 3, p. 629-661, 2016.
SHIRATORI, Osamu. Growth inhibitory effect of cardiac glycosides and aglycones on neoplastic cells. GANN Japanese Journal of Cancer Research, v. 58, n. 6, p. 521-528, 1967.
WEN, Shiyuan et al. Cardenolides from the Apocynaceae family and their anticancer activity. Fitoterapia, v. 112, p. 74-84, 2016. 
WONG, Siu Kuin et al. Assessment of antiproliferative and antiplasmodial activities of five selected Apocynaceae species. BMC complementary and alternative medicine, v. 11, n. 1, p. 3, 2011.