Ativação de Linfócitos B e T

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Ativação de Linfócitos T
Para que um linfócito T seja ativado, é necessário um sinal do antígeno apresentado ao linfócito por uma célula apresentadora que apresenta esse antígeno através do MHC. Além disso é necessário um coestimulador, que é uma molécula que dá um segundo sinal para a ativação daquele linfócito. A ativação do linfócito T acontece no linfonodo, a célula apresentadora de antígenos vai reconhecer aquele antígeno no tecido em que ele estiver, e esse antígeno vai ser levado para o linfonodo onde vai acontecer a apresentação desse antígeno para o linfócito, e a primeira coisa que acontece com esse linfócito ao reconhecer esse antígeno vai ser secretar uma citocina, a IL-2, que vai fazer com que esse linfócito sofra uma expansão clonal. Esse linfócito que sofreu expansão clonal e foi ativado, pode agora migrar para o local da infecção onde tá o antígeno, ele vai ser novamente apresentado a esse antígeno e vai combate-lo, seja um linfócito T citotóxico ou helper. De acordo com o tipo de problema ou infecção que vai estar acontecendo, vai ter a ativação de um perfil diferente de linfócitos T, de acordo com as citocinas que estiverem presentes no ambiente no momento da ativação e da expansão clonal dos linfócitos T, eles vão ser ativados de acordo com um determinado perfil. Existem vários perfis de linfócitos T helper, mas os principais são os linfócitos T helper Th1 e Th2, eles vão ser ativados de acordo com o contexto da ativação desses linfócitos, e isso vai ser dado através das citocinas que vão estar presentes no local. O perfil Th1 é voltado para combater bactérias e vírus e gera uma resposta inflamatória, e o perfil Th2 está voltado para combater parasitas, patógenos que chegam no organismo pela via intestinal pra gerar uma resposta do tipo alérgica.
Linfócito T helper Th1
Quando o tecido infectado está sendo atacado por um vírus ou bactéria, a célula dendríticas vai reconhecer e processar esse patógeno, e vai levar o antígeno processado para o linfonodo para fazer a apresentação para o linfócito T. Quando essa célula dendríticas está reconhecendo um vírus ou bactéria, a célula dendríticas vai reconhecer aquele tipo de infecção e vai secretar a citocina IL-12, e quando essa célula dendrítica chega no linfonodo e faz a apresentação desse antígeno para um linfócito T ela vai estar secretando essa IL-12 porque ela foi instruída a fazer isso a partir do tipo de antígeno que ela reconheceu no tecido. O linfócito T na hora que ele está sendo ativado e sofrendo expansão clonal na presença da IL-12, ele se diferencia em um linfócito T do perfil Th1. Um linfócito T helper tem como principal função secretar citocinas, e um linfócito T do tipo Th1 vai secretar principalmente TNF, INF-gama (interferon gama) e IL-2. Tudo isso acontece com o intuito de fornecer o melhor combate a aquele tipo de infecção ao qual o perfil Th1 é especializado, uma resposta muito mais inflamatória e voltada a combater vírus e bactérias. Assim o TNF-alfa, secretado pelos linfócitos do tipo Th1 por exemplo, tem como principal função ativar macrófagos e células NK, acontece que o macrófago permanece ativado durante um pequeno período de tempo, então o TNF ativa o macrófago, ele age um pouco e depois volta a ficar inativo, o que o interferon gama faz é dar uma aditivada naquele macrófago para que ele fique ativo por mais tempo para ajudar a combater mais rápido aquela infecção. Além disso, o interferon gama tem como grande função durante a ativação de linfócitos B provocar a mudança de classe dos anticorpos produzidos pelos linfócito B pra classe IgG3, que é particularmente boa em opsonizar vírus e bactérias e de promover a fixação do complemento. A IL-2 é uma citocina que serve como um fator de crescimento pra linfócitos T citotóxicos, células NK, e para os próprios linfócitos do tipo Th1, ela proporciona um maior repertório para combater a infecção. Então os linfócitos do tipo Th1 recrutam elementos tanto da imunidade adquirida quanto da imunidade inata que são aqueles mais bem preparados para combater infecções bacterianas e virais, é a melhor resposta para esse tipo de infecção. Então é por isso que quando a célula dendríticas lá no tecido detecta que está havendo uma infecção, por bactéria ou vírus, ela imediatamente secreta a IL-12 para que na hora da ativação do linfócito T ele seja ativado no perfil Th1 de forma a combater essa infecção. 
Linfócito T helper Th2
Quando o tecido está sendo infectado por um parasita ou foi ingerido um alimento estragado infectado por uma bactéria patogênica, a primeira linha de combate a essa infecção vai estar no tecido intestinal, lá se tem células dendríticas que vão capturar os antígenos do patógeno e vão levar o antígeno para o linfonodo para a apresentação deste para um linfócito T. Essa interação resulta em uma ativação de linfócitos T que estão programados para produzir as citocinas do tipo Th2 que são mais adequadas para combater esse tipo de infecção. A citocina que vai estar no ambiente promovendo a ativação dos linfócitos T no perfil Th2 é a IL-4, principalmente. Ao contrário do perfil Th1, não é a célula dendrítica que está secretando essa citocina, a sua origem é desconhecida. Depois que começa a ativação de linfócitos do tipo Th2, esses linfócitos secretam mais IL-4, fazendo assim com que haja a ativação de mais linfócitos do tipo Th2. Também é secretado IL-5 e IL-13. A IL-4, além de ser um fator de crescimento que vai promover a proliferação dos linfócitos Th2, ela também vai influenciar os linfócitos B, que ao serem influenciados pela IL-4, vão produzir anticorpos da classe IgE, que é a classe mais apropriada para combater vermes. A IL-5 é uma citocina que também influencia linfócitos B a produzir anticorpos do tipo IgA, que é um anticorpo de mucosa, que é mais eficiente no combate, de bactérias por exemplo, que chegam via trato gastrointestinal. De acordo com o tipo de infecção que estiver acontecendo, se tem uma ativação seletiva, ou de linfócitos B que produzem IgE, ou de linfócitos B que produzem IgA. A IL-13 estimula a produção de muco pelo intestino, esse muco vai servir como uma barreira física para a invasão de mais bactérias ou vermes, vai ser mesmo uma barreira mecânica para evitar a proliferação daquela infecção.
Visão Geral da Ativação dos Linfócitos T
A ativação dos linfócitos T acontece nos órgãos linfoides secundários (linfonodo, baço). Os requisitos para a ativação de um linfócito T são: 
Reconhecimento antigênico através do MHC e do TCR presente no linfócito T; 
O outro sinal se dá através do coestimulador (B71 e B72 que vão se ligar no CD28 que tá no linfócito);
Tem-se a presença de citocinas que vão levar essa ativação para um ou outro perfil. 
Então quando a APC se liga ao linfócito T através desses dois sinais, além dessas duas ligações entre MHC e TCR e coestimulador, também tem moléculas de adesão promovendo ali a ligação. Todas essas moléculas se ligando no momento da ativação formam uma sinapse imunológica, e quando se dá essa ligação, se tem a proliferação desses linfócitos através da ação da IL-2. Essa proliferação vai ser acompanhada da diferenciação em células efetoras que podem ser do tipo Th1 ou Th2, podem ser do tipo CTL (linfócitos T citotóxicos), também tem a diferenciação em células de memória que permanecem após o final da infecção, e quando a infecção termina, tem o declínio da resposta, mantendo ali apenas as células de memória. 
Quando uma célula apresentadora de antígeno (APC) estiver apresentando um antígeno próprio não vai haver ativação de linfócito, porque não vai ter um linfócito que reconheça a aquele antígeno (quando os linfócitos são formados e maturados, eles vão ser testados, e os linfócitos que reconhecerem antígenos próprios são eliminados). Se ainda assim houver algum linfócito que reconheça antígeno próprio, mesmo assim não vai ter ativação, porque a APC apresentando o antígeno próprio não vai ter nenhum tipo de estímulo para produzir moléculas de coestimulador, então mesmo que exista erroneamenteo primeiro sinal, não vai existir o segundo, e o linfócito não vai ser ativado e vai entrar em estado de anergia (estado em que o linfócito não responde). Na APC existe uma molécula chamada CD40, que vai se ligar a uma molécula que existe no linfócito, o CD40 ligante, e vai dar um sinal pra essa APC fazendo com que essa APC produza mais coestimulador, MHC, citocinas, de forma a ativar mais linfócitos T. Quando essa resposta estiver chegando ao fim o linfócito começa a expressar o CTLA-4, que vai diminuir a resposta através de um sinal negativo. Esse sinal se dá da seguinte forma: o CTLA-4 se liga na molécula de B7 (coestimulador) e com isso ele impede que o B7 se ligue ao CD-28, e com isso não se tem o segundo sinal de coestimulador para ativar aquele linfócito, e o linfócito entra em anergia. A ligação entre CTLA-4 e B7 gera um sinal negativo, um sinal de bloqueio para a ativação do linfócito T.
RELEMBRANDO: o linfócito depois de ativado no linfonodo, ele passa a reconhecer sinais dados pelas quimiocinas no local da infecção, e esse linfócito migra para o local da infecção para combate-la. Quando ele chega lá, ele encontra uma APC apresentando o antígeno que está causando a infecção, aí ele não precisa mais do segundo sinal do coestimulador, basta o primeiro sinal do MHC apresentando o antígeno para o linfócito agir. Ele age secretando citocinas que capacitam o macrófago para ele estar mais apto para destruir aquele antígeno. Se o linfócito T tiver o antígeno apresentado a ele através de um linfócito B, esse linfócito vai produzir citocinas que vão ativar aquele linfócito B, transformando-o em um plasmócito, que vai provocar as modificações de maturação de afinidade, mudança de anticorpos de membrana para o tipo secretado, e a mudança de classe para outra de acordo com as citocinas que estão sendo secretadas no meio.
Ativação de Linfócitos B
O linfócito B virgem tem dois tipos de anticorpos, IgM e IgD, são os únicos anticorpos que ficam grudados na membrana do linfócito, todos os outros só existem na forma secretada. Quando o linfócito B reconhece um antígeno, ele vai ser ativado, ele sofre expansão clonal, se transforma em um plasmócito e provoca as modificações (mudança de classe, passagem para forma secretada, maturação de afinidade). O primeiro anticorpo que é secretado é o anticorpo do tipo IgM, porém, de acordo com o linfócito T que estiver presente e a citocina que estiver sendo liberada, vai ter a mudança para outras classes de anticorpos.
A primeira coisa que acontece para a ativação do linfócito B é a ligação entre o antígeno e a IgM ou a IgD que está na membrana desse linfócito. Quando há essa ligação, junto com o segundo sinal, se tem uma célula B ativa que sofre expansão clonal, vai se transformar em um plasmócito que tem como grande função secretar anticorpos e aí se tem as modificações (passar o anticorpo para a forma secretada, mudança de isotipo ou classe, e maturação de afinidade, além da formação de células B de memória.
Ao contrário do que acontecia no linfócito T, tem dois tipos de ativação de linfócito B de acordo com o tipo de antígeno que está sendo exposto a esse linfócito, se tem um antígeno proteico, a ativação e o reconhecimento desse antígeno pelo linfócito B depende obrigatoriamente da participação do linfócito T (por isso esse antígeno é chamado de timo dependente, já que o linfócito T sofre maturação no timo). Por outro lado, se tem antígenos do tipo polissacarídeos, ácidos nucleicos, lipídios, esses antígenos já podem ser reconhecidos diretamente pelo linfócito B, por isso eles são timo independentes. Para que haja a ativação do linfócito B, ao contrário do que acontecia no linfócito T, é necessário mais de um anticorpo de membrana reconhecendo o mesmo antígeno, isso se chama ligação cruzada. Se tem vários anticorpos reconhecendo um mesmo antígeno, isso quer dizer que nesse antígeno tem vários epítopos iguais, porque um anticorpo só é capaz de reconhecer um tipo de antígeno. Essa condição de um antígeno ter vários epítopos idênticos só é encontrada em antígenos timo independentes. O segundo sinal da ativação pode ser dado por um receptor do tipo toll que vai reconhecer um outro epítopo daquele antígeno, pode ser um receptor do complemento que tenha se ligado a um outro pedaço daquele antígeno, e se dá o segundo sinal, promovendo a ativação daquele linfócito. 
Quando se tem um antígeno proteico que não tem vários epítopos, vai ser necessário a ajuda de um linfócito T. O linfócito B vai reconhecer esse antígeno, e então ele vai fagocitar esse antígeno, ele vai processá-lo pela via endocítica, e através do MHC de classe 2 ele vai apresentar esse antígeno para um linfócito T do tipo CD4. O segundo sinal de ativação vai ser pela ligação do CD40 com o CD40 ligante, aliado a isso vai ter a produção de citocinas pela célula T que vai provocar mudança de classe nesses anticorpos que estão sendo secretados pelo linfócito B. 
RELEMBRANDO: Antígeno timo independente (açúcar, lipídeos, ácido nucleico): primeiro sinal é a ligação cruzada (vários epítopos em vários anticorpos diferentes), segundo sinal é pelo receptor toll ou receptor do complemento. Antígeno timo dependente (antígeno proteico): primeiro sinal é a ligação desse antígeno com o anticorpo na membrana do linfócito, segundo sinal é a ligação entre CD40 (célula apresentadora) com CD40 ligante (linfócito).
A participação do linfócito T na ativação do linfócito B provoca mudança de classe, e essa mudança de classe raramente vai acontecer quando não tem participação do linfócito T.