Maturação de Linfócitos B e T

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Maturação de Linfócitos B
Estágios da Maturação
A maior parte do processo de maturação do linfócito B ocorre na medula óssea. Somente a maturação final ocorre fora da medula. São quatro estágios específicos: célula tronco linfoide produz uma célula pró-B, e a célula pró-B sofre processos de diferenciação para gerar uma célula pré-B, da célula pré-B vai ser gerada uma célula B imatura, e por fim, da célula B imatura é gerado uma célula B madura que pode sofrer ativação para combater os antígenos presentes no organismo caso ocorra uma infecção. Da célula tronco até a célula B imatura o processo acontece na medula, porque é um processo que precisa fazer uma seleção rigorosa pra gerar uma célula B imatura que não responda a antígenos próprios, e sendo assim elas podem sair da medula e ir para a periferia da medula e por fim se tornar uma célula B madura que responda a antígenos de microrganismos ou agentes infecciosos. Em cada etapa é possível evidenciar a produção de proteínas específicas, sendo estas marcadoras de diferentes estágios da maturação. 
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As células tronco vão receber um sinal para começar a produzir uma série de proteínas diferentes (CD19, CD10, RAG e TdT), e obviamente tem-se um sinal de proliferação dessas células tronco para gerar as células pró-B. Pelo fato da produção da RAG e da TdT (estão envolvidas na recombinação somática) eles vão promover uma recombinação VDJ na cadeia pesada dos linfócitos B. O processo de sinalização promove apenas a recombinação VDJ na cadeia pesada, e não promove a recombinação DJ nas cadeias leves das imunoglobulinas. Tem que ter esse processo inicial da cadeia pesada para posteriormente promover a recombinação somática das cadeias leves. Primeiro é gerada essa recombinação VDJ na cadeia pesada dos linfócitos pró-B para gerar um repertório diversificado de células, cada célula vai sofrer uma recombinação em apenas um único cromossomo. Apesar de ocorrer a recombinação VDJ da cadeia pesada, a mesma ainda não é expressa nesta fase de maturação, ela é apenas recombinada para gerar o repertório de diversidade da cadeia pesada para posteriormente ela ser produzida.
Com a diferenciação do pró linfócito B para o pré linfócito B a cadeia pesada é sintetizada, se tem o seguimento que foi recombinado e ele vai ser sintetizado junto com o seguimento micro da cadeia pesada para gerar o pré linfócito B. Já se tem um receptor que foi expresso e o seguimento VDJ é transcrito com a cadeia pesada das imunoglobulinas. Somente o seguimento VDJ que foi recombinado vai ser expresso com a cadeia pesada, os outros demais seguimentos que estão no DNA e não sofreram recombinação recebem um sinal para não serem transcritos. Cada pré linfócito B originado de um pró linfócito B produz uma cadeia pesada diferente em relação a outra na porção variável. Nós produzimos a cadeia pesada mas não produzimos as cadeias leves, mas produzimos uma cadeia leve não variável, é um seguimento intermediário que se associa com a cadeia pesada pra gerar o receptor de células B (pré-BCR). Nesta fase, moléculas de Ig alfa e Ig beta (imunoglobulinas intermediárias) se associam às pré-BCR para induzir proliferação celular para o próximo estágio. Além disso, também ocorre o evento de exclusão alélica da cadeia pesada. 
Tem-se o linfócito Pré B, e ocorreu a recombinação somática lá no pró linfócito B pra gerar a cadeia pesada com os seguimentos VDJ, já se tem essa cadeia formada em um cromossomo, porém pode acontecer alguns eventos: se o cromossomo que sofreu a recombinação somática no pró-linfócito B, o cromossomo irmão não vai sofrer recombinação nesta fase, então este alelo foi excluído, e por isso não é produzido outro tipo de cadeia pesada, apenas um tipo com o seguimento VDJ. Tem esse processo de seleção, e se esse cromossomo ta funcional essa célula vive e passa para o próximo estágio. Se um linfócito pró B não conseguiu recombinar um cromossomo, ainda tem o outro cromossomo, então essa célula pré B vai recombinar o outro cromossomo e se ele for funcional (produzir uma cadeia pesada com o seguimento VDJ) essa célula também vive e vai passar para o próximo estágio. Porém, se um pró B passar para o estágio de pré B mas fez uma recombinação não funcional e no pré B reconheceu essa recombinação não funcional e produziu uma outra recombinação também não funcional, significa que esse pré B não serve pra nada, então ele vai sofrer apoptose. Esse é o processo de exclusão alélica. 
Passando de pré B pra célula B imatura, tem-se a produção das cadeias leves das imunoglobulinas, e tem-se também a produção de uma IgM completa, é gerado o primeiro anticorpo que vai ser produzido pelos linfócitos B. O sinal que o pré B tem é um sinal pra induzir a proliferação pra gerar as células B imaturas, e aí nesta fase de diferenciação de célula pré-B pra célula B imatura é começada a produção das cadeias leves das imunoglobulinas (kapa e lambda). É nesta fase onde ocorre a recombinação somática das cadeias leves kapa ou lambda, bem como a verificação das IgM com auto-antígenos. 
A recombinação das cadeias leves se dá da seguinte forma: Tem-se a cadeia leve capa, em relação a cadeia leve capa com a cadeia lambda, a célula pré B se diferencia em célula B imatura, ela recebe um sinal para se recombinar primeiro a cadeia capa. Se a cadeia leve capa sofrer essa diferenciação, ela vai ser a cadeia funcional para produzir as IgM. Sofrendo essa recombinação, a cadeia lambda não vai recombinar, as Ig apenas dependem ou da cadeia capa ou da cadeia lambda, se a cadeia capa não sofrer recombinação, abre espaço para a cadeia lambda poder recombinar, e aí incorporar nas Ig com a sua cadeia leve. Porém se nem a cadeia capa recombina e nem a cadeia lambda recombina, significa que se tem um receptor de célula B incompleto, em função disso ele vai responder muito pouco aos antígenos ou nem responder, isso significa que essa célula não serve para nada e vai desencadear o processo de apoptose. 
Tem-se a seleção com auto-antígeno, a célula B imatura já foi produzida, ela está com a IgM produzida, e ela vai ser desafiada com o auto-antígeno, na medula há uma série de auto-antígenos diferentes que vão se ligar com as células B imaturas, acontecendo duas ocasiões: se as IgMs que foram produzidas responder aos auto-antígenos, ela vai sofrer o processo de apoptose, porque se ela responde a antígenos próprios o organismo vai desenvolver autoimunidade. Quando essa célula é exposta a um auto-antígeno e não responde a esse auto-antígeno, significa que ela é capaz de circular pelo organismo se causar nenhum mal, então ela vive e passa para o próximo estágio, que é de célula B imatura para uma célula B madura: tem-se a célula B imatura que sai da medula e desencadeia o processo para a produção de IgM e IgD (receptor de célula B, receptor que fica ancorado na membrana), pra gerar a célula B madura. Nesta fase ocorre a co-expressão das cadeias pesadas (micro ou delta) com as cadeias leves (lambda ou capa) e as seleções positivas e negativas dos linfócitos B. 
Esse processo se dá da seguinte forma: tem-se uma célula B madura, a intenção é que ela responda a antígenos de variados tipos de microrganismos. Então ela vai ser desafiada aos antígenos para que ela possa ou não responder a esses antígenos, se ela responder a um antígeno que não é próprio, ela passa para a circulação para poder desencadear a sua resposta imunológica caso ocorra infecção com determinado agente, agora se essa célula B não respondeu o antígeno na qual ela foi desafiada, ela sofre uma seleção negativa e ela sofre apoptose.
Editoramento do receptor
Além da seleção negativa das células B maduras, as células B imaturas podem passar por um processo chamado editoramento do receptor. Se a cadeia capa e a cadeia lambda não se recombinam, isso desencadeia um processo de apoptose na célula B imatura, porém esse processo de apoptose só acontece depois de ocorrer a editoração do receptor de célula B, que é aquele completo que tem as cadeias leves e pesadas das imunoglobulinas.O processo de editoração se dá da seguinte forma: tem-se uma célula B imatura, que promoveu a recombinação VJcapa e VJlambda, só que nas duas ocasiões houve um defeito de recombinação, e com isso é ativada novamente a proteína RAG que vai desempenhar a recombinação dos seguimentos V e J das cadeias leves, acontecendo dois eventos: ou o segmento VJcapa é reeditorado e ele passa a ser o segmento incorporado e não se tem modulações na cadeia lambda, ou a cadeia lambda sofre uma reeditoração porque a cadeia capa não foi reeditorada e ela se incorpora como cadeia leve das imunoglobulinas. Se ainda assim ocorrer um defeito nessa reeditoração das cadeias, a célula sofre apoptose. 
Maturação de Linfócitos T
Toda a população de linfócitos T sofre seu processo de maturação no Timo (timócitos), as células progenitoras são produzidas na medula, e elas migram para o timo para serem maturadas, e a maturação final acontece na periferia. O timo de uma pessoa jovem é bem maior em relação a de uma pessoa idosa, em função disso a sua atividade em uma pessoa jovem é bem maior do que em uma idosa. 
Resumo da seleção das células T
Primeiramente se tem o direcionamento da maturação, tem-se a parte de produção das células na medula óssea, quando o feto está em torno da sétima semana, ele começa a produzir certas células tronco que vão sofrer maturação para se tornar um linfócito T, e no tecido fetal, a produção dessas células que vão se tornar de linhagem linfoide é no fígado. 
Essas células são produzidas nesses tecidos, e inicialmente elas sofrem um direcionamento até o córtex do timo, lá vai ocorrer todo um processo de sinalização e diferenciamento para gerar uma população específica, quando essa população específica é gerada, ela passa para a medula do timo para sofrer uma outra etapa de seleção para que aí ela vá para a periferia para sofrer a maturação final. 
A maturação dos linfócitos se passa por 3 sítios específicos: córtex do timo, medula do timo e periferia do tecido. Isso pode ser dividido em seis estágios específicos de maturação dos linfócitos: começa com uma célula tronco, que sofre uma diferenciação para se tornar uma célula pró T, depois vai pra pré T, depois vai pra duplo positivo, após para positividade única, e por fim a célula T naive madura. A célula tronco que está na medula óssea, vai migrar para o timo, onde vai acontecer todas as etapas de Pró-T até Positividade única, e aí considera-se a célula T naive madura a partir do momento que ela migra para a periferia do timo e cai na circulação.
Estágios da maturação
No estágio de célula tronco para Pró-T ocorre a pré-seleção dos precursores imaturos e sua migração para o córtex do timo. Essas células sofrem proliferação, migração e diferenciação, a diferenciação gera a célula Pró-T, e a sua principal diferença é a presença do marcador CD25, e as células Pró-T são chamadas de duplo negativo, pois não produzem (além do TCR, CD3 e as cadeias zeta) o CD4 e CD8. 
No estágio que passa de Pró-T para Pré-T tem o início da expressão de TdT e RAG (duas enzimas que participam da recombinação das cadeias do TCR) que dará segmento a primeira etapa de recombinação das cadeias do TCR (nessa fase é a cadeia beta que sofre recombinação), e além disso, tem a expressão das moléculas acessórias CD3, zeta e um fragmento chamado de Pré-T alfa que será unido à cadeia beta. Na célula Pré-T ocorreu o rearranjo das cadeias VDJ, ela expressou e jogou na superfície (tem-se a parte beta do TCR e o Pré-T alfa, que é uma cadeia que não sofre variação, ela apenas se liga com o TCR beta pra sinalizar para o próximo evento que vai acontecer de maturação das células T).
Na próxima fase, de Pré-T pra Duplo positivo, os pré-T iniciam recombinação da cadeia alfa e a co-expressão de CD4 e CD8, sendo assim o precursor chamado de duplo positivo. Nesta fase o CD4 e o CD8 são expressos junto com a cadeia alfa. Nessa fase tem mais uma proliferação pra aumentar o título de células, e é expressado o CD4 e o CD8 nessas células que são chamadas de duplo positivo. Essas células tem o TCR alfa beta completo, e o CD4+ e CD8+.
Nessa próxima fase o duplo positivo passa para positividade única, os duplos positivos interagem com células epiteliais do timo para reconhecer antígenos diferentes via MHC de classe 1 e 2. Dependendo do reconhecimento, a mesma passa a ser de positividade única e, quando selecionadas, estas células passam a migrar diretamente para a medula do timo. Existem os processos de seleção, um exemplo é a seleção de CD4: tem-se o duplo positivo que reconheceu o MHC de classe 2 no TCR e o CD4 se ligou junto com o MHC de classe 2, e com isso se tem uma ligação com baixa avidez, quando isso acontece, é passado pra frente o linfócito T alfa beta CD4+, chamado de seleção positiva. Existem condições que a ligação é muito forte, tem alta avidez, o que não é interessante para o organismo porque ele pode reconhecer antígenos próprios e gerar doenças autoimunes, mas quando isso acontece essa célula já passa para o processo de apoptose. Pode acontecer também de o TCR não conseguir se ligar ao MHC de classe 2 e nem o CD4 ou CD8 se ligar também. Essa célula acaba sofrendo apoptose pelo processo de falta de seleção positiva.
Nessa fase da Positividade única para a célula T naive madura, as células de positividade única que conseguiram passar para a medula do timo, então, são liberadas para a circulação como célula T naive, pronta para iniciar uma resposta imune celular.