Apresentação de antigeno

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1UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULO - UNIFESP
Curso de Farmácia e bioquímica - Imunologia Básica – 2009
Aula 3: Apresentação de antígenos e as moléculas de MHC classe I e II
Nessa parte da aula, vimos como peptídeos presentes no citosol
(citoplasma) e no compartimento endocítico são levados à superfície celular, a 
fim de serem apresentados aos linfócitos T. Falamos também sobre a 
diversidade das moléculas do MHC classe I e II.
As moléculas do MHC (Major Histocompatibility Complex ou 
Complexo de Histocompatibilidade Principal – CHP) são carregadoras de 
peptídeos. As moléculas de MHC classe I carregam peptídeos que estão no 
citosol e as moléculas de MHC classe II carregam peptídeos que estão em 
vesículas do compartimento endocítico (endossomas).
As proteínas são constantemente degradadas por complexos de 
proteases catalíticas denominados proteosomas, gerando inúmeros peptídeos 
no citosol. Existem moléculas transportadoras (TAP) que formam um canal, 
permitindo que os peptídeos do citosol penetrem no retículo endoplasmático. 
Lá, os peptídeos encaixam-se nas moléculas de classe I do MHC que estão 
sendo sintetizadas. A seguir, as moléculas de classe I contendo os peptídeos 
em suas fendas vão ser transportadas para a superfície celular.
As moléculas de MHC classe II transportam para a superfície os 
peptídeos que foram gerados nos endosomas, que portanto provêm de 
proteínas que foram ingeridas pela célula. A ligação precoce de peptídeos 
próprios presentes no retículo endoplasmático é prevenida pela cadeia 
invariante. A molécula de MHC classe II associada à cadeia invariante é 
conduzida para a superfície celular junto com a molécula HLA-DM, que é 
estruturalmente muito parecida com as moléculas do MHC.
As proteínas endocitadas pela célula são degradadas pelas enzimas 
presentes nos lisosomas gerando inúmeros peptídeos. A seguir, os endosomas 
contendo os peptídeos fundem-se com as vesículas que transportam as 
moléculas de MHC classe II. A cadeia invariante é digerida e a porção que 
preenchia a fenda (denominada Clip) é removida pela molécula HLA-DM. A 
seguir, o peptídeo acomoda-se na fenda da molécula de classe II do MHC que é 
transportada para a superfície celular.
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O IMPORTANTE É QUE AS MOLÉCULAS DE MHC CLASSE I E II SÓ VÃO PARA A 
SUPERFÍCIE CELULAR ASSOCIADAS A PEPTÍDEOS. PORTANTO, NA AUSÊNCIA DE 
INFECÇÃO ESTAS MOLÉCULAS CARREGAM PEPTÍDEOS PRÓPRIOS PARA A MEMBRANA 
DAS CÉLULAS.
As moléculas de classe I estão presentes em todas as células 
nucleadas do organismo, apenas eritrócitos não as possuem. As moléculas de 
classe II estão presentes nas células apresentadoras de antígenos 
(macrófagos, células dendríticas e linfócitos B) e células epiteliais do timo. 
Isso significa que todas as células mostram para o sistema imune os peptídeos 
que têm no citosol, enquanto alguns tipos celulares (células apresentadoras de 
antígenos e células endoteliais do timo), além de apresentarem o que têm no 
citosol, também mostram para o sistema imune aquilo que ingeriram.
As moléculas do MHC classe I e II e o HLA-DM apresentam uma 
estrutura bastante semelhante às imunoglobulinas (anticorpos) e ao TCR, pois 
são constituídas por vários domínios globulares. Dizemos que todas estas 
moléculas pertencem à superfamília das imunoglobulinas. Este fato é 
interessante porque o sistema imune, em seu desenvolvimento, parece ter 
utilizado esse tipo de moléculas para formar muitos dos seus principais 
constituintes, como vimos anteriormente.
A molécula de MHC classe I possui uma cadeia  com três domínios 
(1, 2 e 3), sendo que os dois primeiro domínios (1 e 2) formam o sítio de 
ligação com o peptídeo. Associada à esta cadeia, encontra-se uma outra 
molécula chamada B2-microglobulina que parece contribuir apenas 
estruturalmente. Existem três genes que codificam três tipos diferentes de 
cadeias  (genes poligênicos). Estes genes são denominados HLA-A, B e C no 
homem e H-2K, D e L no camundongo.
A molécula de MHC classe II possui uma cadeia  e outra  com dois 
domínios cada (1 e 2, 1 e 2), sendo que os domínios 1 e 1 formam o sítio 
de ligação com o peptídeo. Existem três genes que codificam três tipos 
diferentes de cadeias  e  (genes poligênicos). Estes genes são denominados 
HLA-DR, DQ e DP no homem. No camundongo são só dois genes, chamados H-
2-A e E. A molécula DM (aquela que retira o Clip da fenda da molécula de 
classe II) e o TAP (aquele que forma o canal que permite a passagem dos 
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peptídeos para o retículo) são codificados por genes que estão próximos aos 
genes do MHC.
Além dos genes que codificam a molécula de MHC serem poligênicos,
eles são também polimórficos (polialélicos), isto é existem múltiplos alelos para 
cada gene na população. Assim, é muito difícil que os genes herdados do pai e 
da mão sejam iguais. Curiosamente, os diferentes alelos diferem entre si 
principalmente na porção que codifíca o sítio de ligação com o peptídeo. Como 
todos os genes são expressos (herança co-dominante) existem seis moléculas 
de classe I diferentes (três de origem materna e três de origem paterna). No 
caso do MHC de classe II, existe um número bastante grande de moléculas 
diferentes expressas na superfície celular, considerando-se que as cadeias  e 
 de origem paterna e materna podem se associar livremente.
O poligenismo (com co-dominância) e o polialelismo dos genes que 
codificam as moléculas de MHC aumentam a possibilidade de que diferentes 
peptídeos sejam carregados para a superfície celular. Aumentando, portanto, a 
chance de que o sistema imune os reconheça. Uma outra conseqüência do 
polialelismo é que o repertório de peptídeos apresentados para os linfócitos T 
varia de indivíduo para indivíduo. Especula-se que este fato poderia conferir 
vantagens para a espécie, uma vez que dificultaria a existência de “vazios de 
reconhecimento”. Isto é, mesmo que um microorganismo não fosse reconhecido 
por um dado indivíduo, caso seus peptídeos não se encaixassem em nenhuma 
das fendas das suas moléculas do MHC, ele seria fatalmente reconhecido por 
outros indivíduos da espécie.