RESUMO AULA 3

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RESUMO AULA 3
Imunidade Natural
A imunidade natural é a primeira linha de defesa contra as infecções. Os mecanismos da imunidade natural existem antes do encontro com os microrganismos, e são rapidamente ativados por eles antes do desenvolvimento das respostas imunológicas adquiridas. A imunidade adquirida mediada por linfócitos T e B e apareceu nos vertebrados mandibulados e é sobreposta à imunidade natural para aperfeiçoar a defesa do hospedeiro contra os microrganismos.
A imunidade natural desempenha duas importantes funções:
É a resposta inicial aos microrganismos que impede, controla ou elimina a infecção do hospedeiro. Muitos microrganismos patogênicos desenvolveram estratégias para resistir à imunidade natural. As respostas imunológicas adquiridas, sendo mais potentes e especializadas, são essenciais para a eliminação de microrganismos que são capazes de resistir aos mecanismos da defesa da imunidade natural.
A imunidade natural aos microrganismos estimula as respostas imunológicas adquiridas e pode influenciar na natureza das respostas adquiridas para torná-las otimamente eficazes contra os diferentes tipos de microrganismos. Assim, a imunidade natural não apenas desempenha funções defensivas logo após a infecção, mas também proporciona o ’’aviso’’ de que uma infecção está presente contra a qual uma resposta adquirida tem de ser montada.
Alguns componentes da imunidade natural estão funcionando o todo o tempo, mesmo antes da infecção; esses componentes incluem barreiras às entrada de microrganismos proporcionadas pelas superfícies epiteliais, como pele e os revestimentos dos tratos gastrointestinais e respiratório.Outros componentes estão inativos, mas prontos para responder rapidamente à presença de microrganismos, são os fagócitos e o sistema complemento.
Características do Reconhecimento na Imunidade Natural
Os componentes da imunidade natural reconhecem estruturas que são características de patógenos microbianos e não estão presentes nas células dos mamíferos. O sistema imunológico natural reconhece apenas um número limitado de produtos de microrganismos, enquanto o sistema imunológico adquirido é capaz de reconhecer um espectro muito maior de substâncias estranhas. As substâncias dos microrganismos que estimulam a imunidade natural são chamadas de padrões moleculares associados à patógenos (PAMPs), e os receptores que se ligam a essas estruturas preservadas são chamados de receptores de reconhecimento de padrões (figura 1). Diferentes classes de microrganismos (vírus, bactérias gram-positivas, bactérias gram-negativas, fungos) expressam diferentes PAMPs. Esses PAMPs incluem os ácidos nucléicos que são únicos de microrganismos, tais como o RNA de dupla-hélice encontrados em vírus; seqüências de DNA não metilados encontrados em bactérias; complexos de lipídeos e carboidratos que são sintetizados por microrganismos, mas não por células de mamíferos como lipopolissacarídeos (LPS) em bactérias gram-negativas; oligossacarídeos ricos em manose encontrados em glicoproteínas microbianas, mas não nos mamíferos.
Figura 1.
Devido a essa especificidade para as estruturas microbianas, o sistema imunológico natural é capaz de distinguir o ’’próprio’’ do ’’não-próprio’’. Os mecanismos da imunidade natural desenvolveram-se para reconhecer microrganismos (não-próprios), e não moléculas de mamíferos (próprias).
O sistema imunológico natural reconhece produtos microbianos que são freqüentemente essenciais para a sobrevivência dos microrganismos. Os microrganismos podem sofrer mutações ou perder muitos dos antígenos que são reconhecidos pelo sistema imunológico adquirido. O LPS é um componente estrutural de paredes celulares bacterianas que são necessários para a sobrevivência da bactéria e não podem ser descartados.
Moléculas reconhecedoras de padrão do sistema imunológico natural incluem receptores de reconhecimento de padrão associados a células, expressos na superfície celular de vários tipos celulares, e proteínas solúveis no sangue e líquidos extracelulares. Os receptores associados a células podem transduzir sinais que ativam funções antimicrobianas e pró-inflamatórias das células nas quais eles são expressos; e podem também facilitar a captação dos micróbios para dentro das células .
Os receptores de reconhecimento de padrões do sistema imunológico natural são codificados na linhagem germinativa. O sistema imunológico natural possui um repertório de especificidades limitado.
Além de produtos microbianos, o sistema imunológico natural também pode reconhecer células do hospedeiro estressadas ou lesadas. Certas moléculas semelhantes ao complexo principal de histocompatibilidade (MHC) classe I, e fosfolipídeos de membrana alterados, são reconhecidos por vários receptores do sistema imunológico. Células que estão diretamente infectadas ou estão na vizinhança de outras células infectadas podem aumentar a expressão dessas moléculas. Assim, a imunidade natural pode contribuir para eliminação de células que contém micróbios, mesmo se produtos microbianos não forem expostos na superfície celular. 
Receptores Celulares de Reconhecimento de Padrão
Uma ampla variedade de tipos de células (neutrófilos, macrófagos, células dendríticas e células endoteliais) expressa receptores reconhecedores de padrão e, portanto, participa nas respostas imunes natural. Além disso, as células epiteliais, linfócitos e outros tipos celulares também expressam receptores de reconhecimento de padrão. Esses receptores reconhecedores de padrão associados a células estão presentes na superfície celular, em vesículas endossômicas e no citoplasma, prontos para reconhecer micróbios em qualquer uma dessas localizações. Os receptores de reconhecimento de padrão são ligados a vias de transdução de sinal intracelulares que ativam várias respostas celulares, incluindo produção de moléculas que promovem inflamação e defendem contra micróbios.
Receptores Semelhantes a Toll (TLR): Os TLRs são uma família evolucionariamente conservada de receptores reconhecedores de padrão expressos em muitos tipos de células, que desempenham papéis essenciais nas respostas imunes naturais aos micróbios. Esses receptores contêm um domínio de homologia ao receptor Toll/IL-1 (TIR) em suas regiões citoplasmáticas, o que é essencial para a sinalização. TLRs são expressos nos principais tipos celulares diferentes incluindo macrófagos, células dendríticas, neutrófilos, células epiteliais e células endoteliais.
Os TLR dos mamíferos estão envolvidos nas respostas a tipos de moléculas amplamente divergentes expressas por células microbianas. TLRs são encontrados na superfície celular e em membranas endossômicas. Alguns dos produtos microbianos que estimulam as TLRs incluem LPS (lipopolissacarídeo bacterianos) de bactérias gram-negativas, zimosan (partícula de parede fúngica), a proteína do flagelo bacteriano flagelina.
Diversas vias de sinalização ligam o reconhecimento pelos TLRs, deligantes microbianos à ativação de fatores de transcrição, resultando na expressão de genes importantes para a resposta imunes naturais. Essas vias de sinalização são iniciadas pela ligação do ligante ao TLR na superfície celular ou no RE ou em endossomos, levando à dimerização das proteínas TLR. A dimerização de TLR é seguido pelo recrutamento de proteínas adaptadoras que contém o domínio TIR, as quais facilitam o recrutamento e a ativação de várias cinases, levando à ativação de vários fatores de transcrição. Os principais fatores de transcrição que são ativados pelas vias de sinalização de TLR são fator nuclear кB (NF-кB), AP-1, IRF-3 e IRF-7. NF-кB e AP-1 estimulam a expressão de genes que codificam citocinas inflamatórias (TNF e IL-1), quimiocinas, moléculas de adesão endotelial (selectinas). IRF-3 e IRF-7 promovem a expressão dos genes do interferon (IFN) α/β, importantes para respostas imunes naturais a vírus.
As NLRs são uma família de moléculas citoplasmáticas, definidas pela presença de estruturas dedomínios conservadas, as quais servem como sensores intracelulares de infecção bacteriana. Vários membros dessa família são conhecidos por se ligarem a ligantes específicos dentro das células e iniciar as cascatas de sinalização que ativam respostas inflamatórias. Um subconjunto das NLRs é chamada Nods (do inglês Nucleotide-binding oligomerization domain, domínio de oligomerização ligador de nucleotídeo) e outra subfamília é chamada NALPs (do inglês, NACTH – LRR and pyrin domain containing proteins, proteínas que contém domínio NATCH, LRR e pirina). Três NLRs, incluindo Nod1, Nod2 e NALP3, reconhecem derivados de peptidioglicano, um componente comum de paredes celulares bacterianas.
Componentes do Sistema Imunológico Natural
Fagocitose de Microorganismos
Os neutrófilos e os macrófagos ingerem organismos ligados nas vesículas pelo processo de fagocitose.
A fagocitose é um processo ativo de englobamento de partículas grandes dependente de energia. A destruição microbiana ocorre nas vesículas formadas pela fagocitose.
O primeiro passo na fagocitose é o reconhecimento do micróbio pelo fagócito. Os neutrófilos e os fagócitos são constantemente expostos a células normais, que eles ignoram, mas ingerirão especificamente vários micróbios e partículas. Essa especificidade é devida ao fato de os neutrófilos e macrófagos expressarem receptores que reconhecem especificamento os micróbios, e esses receptores são ligados funcionalmente aos mecanismos de fagocitose. Os receptores de reconhecimento de padrão podem contribuis para a fagocitose somente dos organismos que expressam padrões moleculares particulares. Outro grupo de receptores reconhece nos fagócitos reconhecem proteínas do hospedeiro que revestem micróbios. Essas proteínas são chamadas de opsoninas, e incluem anticorpos, proteínas do complemento e lectinas. O processo de revestir um micróbio para torná-lo um alvo para fagocitose é chamado de opsonização.
Um dos sistemas mais eficientes para opsonizar micróbios é revesti-los com anticorpos. As moléculas de anticorpos possuem locais de ligação de antígeno em uma extremidade, e outra extremidade interage com as células efetoras e moléculas do sistema imunológico natural.
Uma vez um micróbio ou partícula se ligue a receptores em um fagócito, a membrana plasmática na região dos receptores começa a se redistribuir e estende uma projeção, denominada pseudópode, ao redor do micróbio até circundá-lo e formar uma vesícula, onde o micróbio fica preso. Essa vesícula, chamada fagossomo, contém a partícula estranha inserida, se afasta da membrana plasmática. Os micróbios fagocitados são destruídos, peptídeos são gerados a partir da degradação do micróbio e apresentados aos linfócitos T para iniciarem respostas imunes adquiridas.
A Morte de Microrganismos Fagocitados
Neutrófilos e macrófagos ativados destroem microrganismos fagocitados mediante a ação de moléculas microbicidas nos fagolissomos. A fusão dos vacúolos fagocíticos (fagossomos) com os lisossomos resulta na formação dos fagolisossomos, onde os mecanismos microbicidassão concentrados.
Os macrófagos e neutrófilos ativados produzem diversas enzimas proteolíticas nos fagolisossomos, os quais funcionam para destruir os micróbios. Uma enzima importante produzida por neutrófilo é a elastase.
Macrófagos e neutrófilos ativados convertem o oxigênio molecular em derivados reativos de oxigênio (ROS), os quais são altamente reativos na oxidação de agentes que destroem os microorganismos (e outras células). A fagócito oxidase é uma enzima de múltiplas subunidades que são reunidas nos fagócitos ativados. A fagócito oxidase é induzida e ativada por muitos estímulos, incluindo IFN-γ e os sinais dos TLRs. A função dessa enzima é reduzir o oxigênio molecular em ROS, tais como os radicais superóxido, com a forma reduzida do fosfato (NADPH). 
Além de ROS os macrófagos produzem intermediários reativos do nitrogênio, principalmente óxido nítrico (NO), pela ação de uma enzima chamada óxido nítrico sintase induzida (iNOS). A iNOS é uma enzima citosólica que está ausente em macrófagos em repouso, mas pode ser induzida em resposta a outros produtos microbianos que ativam os TLRs, especialmente em combinação com o IFN-γ.