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* QUÍMICA FARMACÊUTICA FATORES FÍSICO – QUÍMICOS DOS FÁRMACOS Parâmetros de solubilidade Parâmetros eletrônicos Parâmetros estéricos (estereoquímicos) Profa Fernanda M. P. G. Ernandes AULA 3 * * * * * * * 1 - FASE FARMACÊUTICA * * * * * PROPRIEDADES FÍSICO QUÍMICAS x ATIVIDADE BIOLÓGICA Quantificação das relações entre a estrutura química das moléculas e sua atividade biológica As propriedades FÍSICO QUÍMICAS dos fármacos influenciam também a fase farmacocinética. Absorção Distribuição Biotransformação Eliminação Via de administração 2 - FASE FARMACOCINÉTICAS * AGENTE QUÍMICO Lipofilicidade Grau de ionização Estereoquímica . ORGANISMO Membranas Biológicas 2 –FASE FARMACOCINÉTICAS * 1) Parâmetros de Solubilidade- LIPOFILICIDADE Mede o grau de atração dos fármacos pelos lipídios e pelas regiões hidrofóbicas das macromoléculas. Lipofilicidade * LIPOFILICIDADE É definida pelo COEFICIENTE DE PARTIÇÃO (logP) de uma substância entre a fase aquosa e fase orgânica. > logP > LIPOFILICIDADE Coeficiente de partição : Caq Corg * Membrana celular Lipofilicidade Os fármacos que apresentam maior coeficiente de partição, tem maior afinidade pela fase orgânica e, portanto, tendem a ultrapassar com maior facilidade as biomembranas hidrofóbicas. * * * * * * 1GRUPOS HIDROFÍLICOS 2. GRUPOS LIPOFÍLICOS 3. GRUPO TENSOATIVOS * * * Polaridade das moléculas Grupos funcionais polares alteram o coeficiente de partição. ABSORÇÃO Digoxina (R=OH) Digitoxina (R=H) P 81,5 96,5 Abs. GIT 70-85 % 100 % t=1/2 38 144 P (CHCl3/MeOH:H2O (16:84) cardiotônico Digitalis purpurea PK PD * * * * LogP: Cimetidina (0,40) Omeprazol (2,56) Lidocaína (1,96) AAS (2,36) Paracetamol (0,46) Ibuprofeno (3,97) Propanolol (3,48) Prozac (3,82) Diclofenaco (3,91) * Coeficiente de ionização pKa Valor obtido pela Equação de Henderson-Hasselbach HA + H2O = A- + H3O+ pKa = Valor de pH em que o fármaco encontra-se 50% na sua forma ionizada e 50% na sua forma não ionizada. 2) Coeficiente de ionização * * Ionização: hidrossolubilidade do fármaco Lipossolubilidade do fármaco A membrana é eletricamente carregada, o que atrai ou repele os íons * o pH DO COMPARTIMENTO é importante na atividade biológica * * o pH DO COMPARTIMENTO é importante na atividade biológica * Geralmente os fármacos são ácidos e bases fracas. * ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO Ácido orgânico fraco pKa = 3,5 Rapidamente absorvido no estômago. * Fármacos básicos Anestésicos locais pKa em torno de 8 a 9 * PIROXICAM ANTIINFLAMATÓRIO NÃO ESTEROIDAL piroxicam pKa = 6,3 Coeficiente de partição =1,8 (octanol/tampão pH 1,4) pH= 1 não está ionizado = 0,00005% pH= 5 baixa ionização = 4,7% pH= 7,4 alta ionização = 92,6% A absorção do piroxicam ocorre na mucosa gástrica por apresentar o menor grau de ionização * Perfil comparativo das propriedades físico-químicas do metoprolol e do atenolol Metoprolol pKa = 9,7 Log P = 1,88 (octanol/água) Atenolol pKa = 9,6 Log P = 0,16 (octanol/água) * 3) Compostos diferentes como a mesma fórmula molecular Diferença acentuada na atividade farmacológica Molécula Quiral MOLÉCULA QUE NÃO É SUPERPONÍVEL A SUA IMAGEM ESPECULAR E QUE NÃO CONTÉM UM PLANO DE SIMETRIA * Configuração relativa e Reconhecimento Molecular Ligante- Receptor Os esterereoisômeros podem apresentar atividades biológicas diferentes: um deles pode ser muito ativo e o outro inativo ou fracamente ativo. As ilustrações mostram como a orientação espacial de uma molécula é importante na interação com o seu receptor biológico. * Talidomida Década de 60: deformações congênitas. !961 foi retirada do mercado. Droga desenvolvida em 1954 por um laboratório alemão. Destinado a tratar a ansiedade e náuseas durante a gravidez. Apenas uma das formas enantioméricas (S) é responsável pela má formação dos fetos (focomelia). Falha: teste apenas com uma única espécie animal. * Configuração Absoluta e Atividade Biológica Norepinefrina S R
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