Aula1 Introdução a Química Farmacêutica

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QUÍMICA 
FARMACÊUTICA
Prof. Odailson
Ementa
•Fármacos: histórico. Estrutura química; síntese (de alguns);
propriedades físicas e químicas relacionadas com a estrutura;
mecanismo de ação relacionado com a estrutura; usos terapêuticos;
toxicidade; biotransformação; incompatibilidades químicas e
farmacológicas; biodisponibilidade, doses, conservação,
doseamento, novos fármacos.
Objetivos
• Estudar os fármacos de origem mineral, sintética, semi-sintética
e microbiana.
• Proporcionar os conhecimentos teóricos e práticos relacionados 
com o planejamento e obtenção de novos fármacos.
• Planejar novos agentes potencialmente ativos usando 
protótipos e matérias primas disponíveis no laboratório 
• Determinar alguns parâmetros físico-químicos para estudo da 
relação estrutura-atividade.
Conteúdo programático
FORMAS DE AVALIAÇÃO
• 1ª Prova Bimestral – 10/04
• Prova Teórica – individual e sem consulta (VALOR = 7,0)
• Relatório prática (3,0)
• 2ª Prova Bimestral – 05/06
• Avaliação colegiada
• Avaliação segunda Chamada - contendo todo o conteúdo ministrado – 12/06
• Prova Teórica – individual e sem consulta (VALOR DA PROVA PERDIDA)
• Prova final - contendo todo o conteúdo ministrado - 19/06
• Prova Teórica – individual e sem consulta (VALOR = 10,0)
BIBLIOGRAFIA
Bibliografia Básica: 
BARREIRA, E.J.; FRAGA, C.A.M. Química medicinal: as bases 
moleculares de ação dos fármacos. Ed. 3, Porto Alegre: Artmed, 
2014. 
KOROLVKOVAS, A. [et al.]. Química farmacêutica. Rio de Janeiro: 
Guanabara Koogan, 1988. 
Bibliografia Complementar: 
ANDREI, C.C. Da química medicinal à química combinatória e 
modelagem molecular: um curso prático. São Paulo: Manole, 
2003. 
GOODMAN & GILMAN. As bases farmacológicas da terapêutica. 
Rio de Janeiro: Mc Graw Hill , 2003. 
Introdução a Química 
Farmacêutica
Prof. MSc. Odailson Paz
Conceitos importantes
• Droga
– Matéria prima animal, vegetal, mineral 
• Medicamento
– Fármaco na forma farmacêutica
• Fármaco
– Constituição química definida
Conceitos importantes
• As drogas são más e os medicamentos são 
bons?
Conceitos importantes
• Fármaco ideal
– Atuar como previsto
• Mecanismo conhecido
• Não apresentar efeitos adversos
– Seletividade
• Ser de fácil obtenção
– Baixo custo
Existem medicamentos no mercado 
que satisfazem estes 3 critérios?
-Boa atividade
-- segura
- Não elimina todas as 
cepas bacterianas
- causa reações alérgicas
Conceitos importantes
• Fármaco e veneno
– Venenos podem atuar como fármacos?
Penicilina atua como 
veneno contra bactérias
Morfina em ↓ [ ] é 
analgésico, em ↑ [ ] veneno
• Índice terapêutico
– Mede a segurança de um fármaco
– efeito terapêutico máximo X efeito tóxico (indesejado)
"Todas as substâncias são 
venenos; não existe uma que 
não seja veneno. A dose 
certa diferencia um veneno 
de um remédio“ (Paracelso)
Conceitos Importantes
Dose máxima
Dose efetiva
Dose mínima
Toxicidade
Sem efeito
-Se [ ] Tox> [ ] efetiva (erro “inaceitável” na formulação)
-Se [ ] Tox>> [ ] efetiva (erro aceitável na formulação)
Mecanismo físico-químico dos 
fármacos
• Inespecíficos
– Ação depende exclusivamente de suas 
propriedade físico-química 
• Lipofilicidade, acidez/basicidade
– Ex. anestésicos gerais
• Específicos
– Ação depende de interações específicas com 
biomacromoléculas do sistema biológico
• Ligações de H, interações eletrostática, 
• Princípio de Ferguson
– Atividade de um fármaco é diretamente 
proporcional a sua atividade química 
(concentração)
– No equilíbrio – atividade química segue os 
princípios de termodinâmica
• Atividade termodinâmica (AT)
– 0,01-1,0 inespecífico
– < 0,01 específico
[M]ef farmacológico/[M]sol = AT
Mecanismo físico-químico dos 
fármacos
• Agentes inespecíficos
– Anestésicos
• Alteração permeabilidade da membrana
– Álcool
– Alguns tipos de diuréticos
• Efeito osmótico - manitol
– Anti-ácidos
• Neutraliza pH do estomago
– Laxantes
• Aumento da motilidade intestinal
Mecanismo físico-químico dos 
fármacos
Mecanismo físico-químico dos 
fármacos
A(pentobarbital) – é um anticonvulsivante agonista de GABA
B(tiopental) – é um anestésico inespecífico
Que propriedade 
mudou?
Mecanismo físico-químico dos 
fármacos
• Fármacos específicos
– Principais alvos terapêuticos
• Proteínas 
– Enzimas
– Receptores 
– Canais iônicos
• Carboidratos
• Lipídeos
• Ácidos nucléico
Estrutura das proteínas
Apolares
Polares
BásicoÁcidos
Estrutura das proteínas
Estrutura das proteínas
Modelos de interação
• Chave-fechadura
– Esse modelo não é 
correto.
Por que não pode ser 
correto?
Modelos de interação
• Encaixe induzido
Mecanismo de ação
• Agonista
– provoca o mesmo efeito da molécula endógena 
(substrato)
• Antagonista
– bloqueia o efeito da molécula endógena (inibidor)
Modelos de interação
• Teoria dos dois estados
Qual a diferença com o 
modelo de encaixe 
induzido?
Mecanismo de ação
• Curva dose x resposta
• Em estudo in vivo, costuma-se utilizar log[dose]
– Gráfico para agonista
Mecanismo de ação
• Geralmente se reporta a [ ] do fármaco que 
provoca 50% da resposta máxima
– Ex. IC50, LD50, ED50
Atividade de um fármaco depende 
da sua afinidade e da sua eficácia
Em estudos biológicos é preciso que os 
resultados sejam estatisticamente 
significantes
Alvos moleculares
• Enzimas
– Age como catalisadores
– alteram substrato em produto
– Inibidores
• Bloqueiam atividade
Como os fármacos atuam?
Catálise enzimática
Mecanismo de inibição
• Inibição enzimática
Forças relevantes para interção
• Força iônica 
– ≈5,0Kcal/mol
Quím. Nova vol.34 no.10 São Paulo 2011
Forças relevantes para interação
• Interações hidrofóbicas
– ≈1,0Kcal/mol
– Contribuição entrópica
• Ligação de hidrogênio
– ≈ 5,0 – 10,0 Kcal/mol
– F, O, N, Cl
Forças relevantes para interação
• Ligação covalente
– ≈ 80,0 Kcal/mol
– irreversível na temperatura do sistema biológico
– Formação de ligação sigma entre grupos 
eletrofilicos e nucleofílicos.
Forças relevantes para interação
Planejando um agonista
• Interação com receptor
• Orientação no sítio ativo
• Similaridade estrutural 
com o agonista
Interação com receptor
Posicionamento no sítio
Planejamento de antagonista
• Não há necessidade de semelhança com o 
agonista endógeno.
Tem afinidade pelo receptor mas não promove resposta
Planejamento de antagonista 
• Antagonista competitivo
Planejamento de antagonista
• Antagonista não competitivo
Planejamento de antagonista
• Antagonista irreversível
Propriedades físico-químicas
Fase farmacocinética
desagregação
solubilidade
Fármacos são ácidos ou bases fracas
Propriedade físico-química
• Ácido/base
– Soluções diluídas 
• Teoria de Brönsted-Lowry
– Condições biológicas 
• Ácido – substância capaz de doar H+
• Base – substância capaz de receber H+
Propriedade físico-química
• Identifique os grupos ácidos e básicos de cada 
molécula
Propriedade físico-química
• Ácidos/bases forte se dissociam 
completamente
• Fármacos geralmente são ácidos/bases fracas
Como os fármacos 
ácidos/base se 
comportam?
Propriedade físico-química
• pKa - ácido
Propriedade físico-química
• pKa - base
Propriedade físico-química
• Calculo da % de ionização dos fármacos 
Propriedade físico-química
• Cálculo da % de ionização
Propriedade físico-química
• Basicidade/acidez - pKa
Quem é mais ácido?
- Fármaco com pKa=2-Fármaco com pKa=8
Quem é mais básico?
- Fármaco com pKa=9
-Fármaco com pKa=4
Propriedade físico-química
• Ionização do ácido 2,4-dinitrofenol
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
3 4 5 6 7 8 9 10 11
pH
p
e
rc
e
n
t
% neutral
% anion
pKa = 4.1
Propriedade físico-química
• Ionização da base 4-aminopyridina
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
3 4 5 6 7 8 9 10 11
pH
p
e
rc
e
n
t
% neutral
% cation
N
+
NH
2
H
N
NH
2
-H+
pKa = 9.1
Propriedade físico-química
• Comportamento de composto anfótero
-2.5
-2
-1.5
-1
-0.5
0
0.5
2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
pH
lo
gD
OH
NH
2
pKa1 = 4.4
OH
NH
3
+
O
NH
2
pKa2 = 9.8
Propriedade físico-química
• Coeficiente de partição
– Razão entre as concentrações do fármaco em 
octanol e em água
P = [ ]octanol/[ ]água
– logP = ∑ ∏(fragmentos) – propriedade aditiva
• Compostos lipofílicos: valores altos
• Compostos hidrofílicos: valores baixo
Determinação através de Shake-flask
ou computacional.
Propriedade físico-química
• Cálculo logP
Propriedade físico-química
• Valores π
Fragmento π
C alifático + 0,5
Fenil +2,0
Cl +0,5
Ligação de H intramolecular +0,65
S 0,0
CO2 (carboxila) -0,7
O=C-N (Amina, amida) -0,7
O (fenol, hidroxila, éter) -1,0
N (amina) -1,0
NO2 (alifático) -0,85
NO2 (aromático) 0,28
Propriedade físico-química
• Hidrossolubilidade
– Molécula carregada
– logP < 0,5
• Lipossolúvel
– Molécula neutra
– logP > 0,5
Propriedade físico-química
• Hidrofobicidade
– Facilidade com que um fármaco atravessa a 
membrana
• Coeficiente de partição
Compostos lipofílicos: valores positivos e altos
Compostos hidrofílicos: valores negativos
Propriedade físico-química
• Barreira hemato encefálica
 Sistema Nervoso Central
 Passagem seletiva de 
drogas
 Barreira Hematoencefálica
 Junções especializadas 
 Sistema Nervoso Central
 Passagem seletiva de 
drogas
 Barreira Hematoencefálica
 Junções especializadas 
Permeabilidade restrita
logP entre 2,0 e 4,0
Propriedade físico-química
• Biodisponibilidade oral (regra de lipinsk ou 
regra dos 5)
– PM < 500
– logP <5
– 5 < HD
– 10< HA
Boa farmacocinética
- 2 violações
Propriedade físico-química
• Efeitos eletrônicos
– Correlação de Hammet
• Efeitos de substituintes quantitativos
A constante de equilíbrio Ka depende do substituinte X:
-Substituinte doadores de e- diminui Ka
-Substituinte aceptores de e- aumenta Ka
No sistema aromático temos possibilidade de observar (medir) o efeito eletrônico 
de substituinte livre da influência de efeitos estéricos
- Porém, isso somente no caso de substituintes nas posições meta e para
Propriedade físico-química
• Efeitos eletrônicos
RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE
REA
• Ação fisiológica de uma molécula é função da sua 
constituição química (Crum & Brown, 1968)
• Para que modificar
– Potência, toxicidade
• Como modificar
– Viabilidade sintética, significado químico-medicinal
• Onde modificar
– Fármacóforo, auxóforo
REA
• Farmacóforo
– Grupos de uma molécula que interagem com o alvo macromolecular, 
sendo responsáveis pela atividade biológica
• Auxóforo
– Grupos da molécula que não interage com o alvo macromolecular
REA
• Farmacóforo
– conjunto de características estéricas e molecular
que asseguram interações supramoleculares
otimizadas com um alvo biológico específico,
visando modular ou bloquear a resposta biológica.
REA
Como definir quais grupos são essenciais?
REA
• Identificação do farmacóforo
– Molécula com atividade biológica
– Interações possíveis
REA
• Avaliação de grupos importantes
– Álcoois e fenóis
• Ligação de H
• Éster e éter
– Ligação de H para éster
– Éter 
» impossível doar H
» não atua como aceptor – impedimento estérico
• Avaliação de grupos importantes
– Álcoois e fenóis
• Éster
– impossível doar H
– não atua como aceptor – impedimento estérico
REA
• Avaliação de grupos importantes
– Cetonas e Aldeídos
• Ligação de H e interação dipolo-dipolo
REA
• Avaliação de grupos importantes
– Anéis aromáticos e ligações duplas
• Interação de Van der Waals e hidrofóbicas
– hidrogenação
REA
• Avaliação de grupos importantes
– Amina e amida
• Ligação de H, interação iônica (amina quaternária)
– Amida
» Aceptor de H
» Doador de H
REA
• Análise conformacional
– Estereoisômeros
• Enantiômeros
• Centro assimétrico/quíral
– C, N, S, P...
• Propriedade físico-química igual
• Propriedade Biológica diferente ou igual
REA
• Fármacos quirais
– S-cetamina - anestésico
– R-cetamina – alucinógeno
• Talidomida
– S - teratogênico
– R – enjôo na gravidez
REA
• Regra das prioridades
– Menor prioridade para trás
• (R) – rectus
• (S) - sinistrus
REA
• Fármacos quirais
– Eutômero
• Isômero mais potente
– Distômero
• Isômero menos potente
– Razão eudísmica
– Regra de Pfeifer
• Importância da estereoseletividade na interação fármaco-
receptor
REA
• Interação de fármacos quirais
– Eason-Stedman
• Fármacos com alta razão eudísmica
interagem com pelo menos 3 sítios