alterações no ciclo celular

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Med 2-mód 2- P1
Alteração no ciclo celular (influência no desenv, cresc e difer)
Introdução:
 No seu ciclo vital as células encontram-se em 2 fases: 1-mitose(M), quando ocorre a cariocinese e a citocinese; 2-interfase, período entre duas divisões celulares, no caso a duplicação do material celular para a próxima divisão. Em cultura, ambas fases juntas completam certa de 24 horas. Enquanto a mitose é sempre curta – não ultrapassando 1 hora, a interfase varia dependendo do tipo celular (dessa a fase G1 que determina a variação, pois as outras são aproximadamente constantes).
 Nesse contexto, as células lábeis ciclam continuamente; as células estáveis deixam o ciclo, após a fase M, e permanecem em G0 – em período variável – e voltam ao ciclo (na fase G1) em resposta a estímulos; as células perenes, após sua formação, abandonam o ciclo e permanecem no compartimento não-replicativo.
 Nos tecs com células lábeis, há células em M, no período G1, S e G2 e células que se diferenciam e tingiram a diferenciação terminal. Também há células reservas que sofrem diferenciação, a partir de um estímulo (células-troco da camada basal/medula óssea/ criptas intestinais). Já tec com células perenes, mesmo com estímulos com alta taxa de fatores de crescimento, podem entrar em G1 e sintetizar DNA, porém permanecem em G2 ou nomáximo completam a cariocinese, sem a citocinese.
Controle do ciclo:
 O sistema de controle do ciclo celular tem como base em uma série conectada de interruptores bioquímicos, cada um dos quais inicia um evento específico do ciclo celular. Em primeiro lugar, os interruptores geralmente são binários (ligai desliga) e desencadeiam eventos de maneira completa e irreversível. Seria claramente desastroso, por exemplo, se eventos como a condensação dos cromossomos ou a desintegração do envelope nuclear fossem iniciados apenas parcialmente ou começados e não completados. Em segundo lugar, o sistema de controle do ciclo celular é notavelmente robusto e confiável, em parte devido a mecanismos de reserva e outras características que permitem que o sistema opere eficientemente sob várias condições, mesmo que alguns componentes falhem. Por fim, o sistema de controle é altamente adaptável e pode ser modificado para se adequar a tipos celulares específicos e para responder a sinais intracelulares ou extracelulares específicos.
 O primeiro ponto de verificação é o Início (ou ponto de restrição) no final de G1 onde a célula se compromete à entrada no ciclo celular e à duplicação dos cromossomos, como anteriormente mencionado. O segundo é o ponto de verificação G2-M, onde o sistema de controle desencadeia os eventos mitóticos iniciais que levam ao alinhamento dos cromossomos no fuso metafásico. O terceiro é a transição entre metáfase e anáfase, onde o sistema de controle estimula a separação das cromátides-irmãs, levando à conclusão da mitose e da citocinese. O sistema de controle bloqueia a progressão a cada um desses pontos de verificação se detecta problemas dentro ou fora da célula.
Além disso, o sistema controle é baseado em proteínas quinase, ativadas ciclicamente e que regulam a maquinaria do ciclo por fosforilação. Nesse as cdks são proteínas constantes no meio da divisão, porém inativadas isoladas. São ativadas, a partir de enzimas, denominadas ciclinas, as quais são produzidas especificamente de acordo com a fase do ciclo e sofrem acumulação(CDK) e degradação periódica(ubiquitina). Assim: 1. As G1/S-ciclinas ativam Cdks no final de G1 e, com isso, ajudam a desencadear a progressão ao Início, resultando no comprometimento à entrada no ciclo celular.Seus níveis caem na fase S. 2. As S-ciclinas se ligam a Cdks logo após a progressão ao Início e ajudam a estimular a duplicação dos cromossomos. Os níveis das S-ciclinas permanecem elevados até a mitose, e essas ciclinas também contribuem ao controle de alguns eventos mitóticos iniciais. 3. As M-ciclinas ativam Cdks que estimulam a entrada na mitose no ponto de verificação G2/M. 
Alterações no ciclo celular
Proteínas Inibidoras de CDK: ligam-se aos complexos ciclina-cdks inibindo sua ação no ciclo, causando a parada do mesmo, devido a um dano celular (ex: dna danificado) ou a um ambiente desfavorável. A partir disso, a célula poderá seguir para: apoptose (dano serevo, sem possível reparo), catastrofe mitótica ou quiescência (sendo essa possível evoluir para senescência).
Dano no DNA = ativação de um par de proteína-cinases relacionadas chamadas de ATM e ATR, que se associam ao local do dano e fosforilam várias proteínas-alvo, íncluindo duas outras proteína-cinases chamadas de Chkl e Chk2. Um importante alvo é a proteína reguladora gênica p53, que estimula a transcrição do gene que codifica uma proteína CKI denominada p21; essa proteína se liga a complexos de G/S-Cdk e S-Cdk e inibe suas atividades, ajudando, desse modo, a bloquear a entrada no ciclo celular.
Problema: um baixo nível de danos no DNA ocorre durante a vida normal de toda célula, e esses danos se acumulam na progênie da célula, se a resposta a danos não estiver funcionando. O que resulta em um acúmulo de erros no DNA, os quais poderão gerar diversas mutações e evoluir para uma neoplasia maligna.
- Mutação no gene de transcrição da p53, geram metade dos cânceres em humanos, pois a perda da função da p53 pode aumentar o número de mutações cancerogenas.
- Ataxia telangiectasia é uma doença genética rara que ocasionada por um defeito na ATM, uma das proteína-cinases ativada em resposta a danos no DNA induzidos por raios X;
- Catastrofe mitótica é uma consequência da não reparação de dano ao DNA, ao processo de replicação ou pela presença de um agente externo (raio UV, substâncias citotóxicas, EROS), devido à grande intensidade ou defeitos no mecanismo de reparo. Assim, a célula é forçada a continuar o ciclo celular e/ou não sofre apoptose, o que reflete no arranjo e segregação cromossômica defeituosos na fase M, resutando aberrações cromossômicas, divisões assimétricas, fragmentação nuclear, aneuploidia e/ou poliplidia celular.