RESPOSTAS IMUNOGÓGICAS CONTRA TRANSPLANTES

Prévia do material em texto

RESPOSTAS IMUNOLÓGICAS CONTRA TRANSPLANTES
	A rejeição de enxertos resulta de reações inflamatórias que lesam os tecidos transplantados. Estudos nas décadas de 1940 e 1950 estabeleceram que a rejeição do enxerto é mediada pelo sistema imunológico adquirido, pois apresenta especificidade e memória, sendo ainda, dependente dos linfócitos.
	O indivíduo que doa o tecido transplantado é denominado doador, e o indivíduo que recebe o tecido é denominado receptor ou hospedeiro.
	Muito do conhecimento acerca da imunologia dos transplantes veio de estudos com animais selecionados, particularmente camundongos. Os transplantes trocados entre animais 	da mesma e de outras linhagens seletivas mostraram que os enxertos entre membros de uma linhagem seletiva eram aceitos e, os enxertos trocados entre diferentes linhagens não eram aceitos.
	Os animais (e seus enxertos) que são idênticos uns aos outros são chamados singênicos; animais (e seus enxertos) que diferem entre si, mas são de uma mesma espécie são chamados alogênicos; e animais (e seus enxertos) de diferentes espécies são chamados xenogênicos. No cenário clínico, os transplantes são geralmente trocados entre indivíduos alogênicos (exceto em caso de gêmeos idênticos). 
	Os aloenxertos e os xenoenxertos são sempre rejeitados. Os antígenos que servem como alvos de rejeição são chamados aloantígenos e xenoantígenos, e os anticorpos e células T que reagem contra esses antígenos são denominados alorreativos e xenorreativos.
ANTÍGENOS DE TRANSPLANTE
	Os antígenos de aloenxertos que servem como alvos principais de rejeição são proteínas codificadas no MHC. Genes e moléculas do MHC estão presentes em todos os mamíferos; o MHC humano é o complexo antígeno leucocitário humano (HLA). Sua função fisiológica é apresentar antígenos peptídicos para o reconhecimento dos linfócitos T.
	O ser humano expressa seis alelos do MHC de classe I (HLA-A, B, C – um alelo de cada genitor) e no mínimo seis alelos de classe II (um alelo de HLA-DQ e DP, e um ou dois de HLA-DR, de cada genitor e algumas combinações desses). Genes do MHC são altamente polimórficos. Como esses alelos podem ser herdados, eles são expressos em muitas combinações diferentes, por isso, cada indivíduo pode expressar proteínas do MHC que se manifestam como estranhas ao sistema imunológico de outro indivíduo, exceto em caso de gêmeos idênticos. 
	Moléculas alogênicas de MHC contendo peptídios derivados de células alogênicas assemelham-se a moléculas do MHC próprio com peptídios estranhos ligados. Deste modo, o reconhecimento de moléculas alogênicas do MHC em aloenxertos é um exemplo de reação cruzada imunológica. Como resultado, muitas células T restritas ao MHC próprio específicas para diferentes antígenos de peptídios podem reconhecer qualquer molécula alogênica do MHC. Além disso, uma simples célula alogênica pode expressar milhares de moléculas de MHC, e cada uma pode ser reconhecida como estranha por células T. Em contraste, no caso de célula infectada, somente uma pequena fração de moléculas de MHC próprias na superfície celular irá carregar peptídios microbianos estranhos reconhecidos pelas células T. Essas são as principais razões pelas quais as células alogênicas provocam reações muito fortes das células T.
	Embora as proteínas do MHC sejam os principais antígenos que estimulam a rejeição do enxerto, outras proteínas polimórficas também podem ter um papel na rejeição. São os antígenos de histocompatibilidade secundária, e a maioria deles é de formas alélicas de proteínas celulares normais que parecem diferir entre doador e receptor. As reações de rejeição por antígenos de histocompatibilidade secundária são tão fortes, geralmente, quanto às causadas por proteínas do MHC estranhas.
	Há duas situações em que os antígenos secundários são alvos importantes de rejeição: transfusão de sangue e transplante de medula óssea.
TRANSPLANTE DE CÉLULAS SANGUÍNEAS
	O principal problema da transfusão é a existência de antígenos estranhos de grupo sanguíneo, os antígenos ABO. Esses antígenos são glicoesfingolipídios expressos nas células sanguíneas, endoteliais entre outros tipos celulares.
	Os indíviduos que expressam um antígeno de grupo sanguíneo são tolerantes àquele antígeno, mas possuem anticorpos contra os outros. Os anticorpos reagem contra as células sanguíneas que expressão seus antígenos-alvo, o que caracteriza uma reação transfusional grave. Por isso é realizado, como procedimento-padrão, o casamento do sangue de doadores e receptores.
	Como os antígenos de grupos sanguíneos são açúcares, eles não ocasionam respostas das células T.
TRANSPLANTE DE MEDULA ÓSSEA
	O transplante de células-tronco hematopoiéticas é muito usado para corrigir defeitos hematopoiéticos ou restaurar células de medula óssea que foram lesadas por radioterapia e quimioterapia para o câncer.
	Antes do transplante, uma parte da medula do receptor deve ser destruída para criar “espaço” para receber as células medulares transplantadas.
	O sistema imunológico reage intensamente contra células de medula óssea alogênicas. Por isso, um transplante bem sucedido requer o casamento cuidadoso do HLA do doador com o receptor. Caso células T alogênicas maduras sejam transplantadas com células da medula óssea, essas células podem atacar os tecidos do receptor, resultando numa grave doença, a doença enxerto-versus-hospedeiro. Até mesmo em casos que o enxerto seja bem sucedido, os receptores estão frequentemente imunodeficientes de forma grave, até que seu sistema imunológico seja reconstituído.
INDUÇÃO DE RESPOSTAS IMUNOLÓGICAS CONTRA TRANSPLANTES
	Células T podem reconhecer as moléculas MHC alogênicas no enxerto, exibidas por células dendríticas no enxerto ou aloantígenos do enxerto podem ser processados e apresentados pelas células dendríticas do hospedeiro. Muitos tecidos contêm c´rlulas dendríticas, e essas APCs são levadas para o receptor com os enxertos desses tecidos. Quando as células T no receptor reconhecem as moléculas alogênicas do MHC do doador nas células dendríticas do enxerto, as células T são ativadas; esse processo é chamado alorreconhecimento direto. 
	Se as células do enxerto são englobadas pelas células dendríticas no receptor, os aloantígenos doadores são processados e apresentados pelas moléculas do MHC próprio nas APCs receptoras; esse processo é chamado alorreconhecimento indireto.
	O reconhecimento indireto pode estimular células T CD4+ alorreativas. Essas células podem entrar no enxerto junto com as APCs do hospedeiro, reconhecer antígenos do enxerto, exibidos pelas APCs, e secretar citocinas que lesam o enxerto por uma reação de hipersensibilidade do tipo tardio.
MECANISMO IMUNOLÓGICO DE REJEIÇÃO DO ENXERTO
	A rejeição do enxerto pode ser classificada de acordo com suas características clínicas e patológicas:
Rejeição hiperaguda: ocorre minutos após o transplante. É caracterizada por trombose de vasos do enxerto e necrose isquêmica. É mediada por anticorpos circulantes específicos para antígenos nas células endoteliais do enxerto (presentes antes do transplante). Esses anticorpos podem ser IgM naturais específicos para antígenos de grupos sanguíneos ou anticorpos específicos para moléculas de MHC alogênicas (presentes por causa da exposição à transfusões de sangue, gravidez ou transplante de órgão). Por isso todo receptor é testado para anticorpos contra as células de potenciais doadores.
Rejeição aguda: ocorre dias ou semanas após o transplante. É mediada por células T, que reagem contra aloantígenos no enxerto. Estas células podem destruir diretamente as células do enxerto, ou reagirem contra as células nos vasos do enxerto. Os anticorpos também contribuem na rejeição aguda.
Rejeição crônica: ocorre meses ou anos após o transplante, e leva a preda progressiva da função do enxerto. Pode se manifestar como fibrose ou estenose gradual dos vasos do enxerto (arteriosclerose do enxerto). As células T reagem contra aloantígenos do enxerto e secretam citocinas que estimulam a proliferação e as atividadesdos fibroblastos e células musculares lisas no enxerto.
PREVENÇÃO E TRATAMENTO DE REJEIÇÃO DO ENXERTO
	A base da prevenção e tratamento da rejeição de transplante de órgãos é a imunossupressão, desenvolvida primeiramente para inibir a ativação das células T e funções efetoras. A droga imunossupressora mais útil nesse caso é a ciclosporina Outros medicamentos são associados ou substituem a ciclosporina.
Esses fármacos apresentam o problema da imunossupressão inespecífica:
Pacientes tratados com esses fármacos tornam-se suscetíveis a infecções (particularmente por germes intracelulares) e possuem uma incidência aumentada de neoplasias (especialmente tumores causados por vírus oncogênicos).
O objetivo dos imunologistas de transplante é induzir uma tolerância imunológica específica para aloantígenos de enxerto, para que seja possível a aceitação de enxertos sem interrupção de outras respostas imunológicas do hospedeiro.
	O casamento de alelos HLA do doador e do receptor por tipagem tecidual teve um importante papel na minimização da rejeição do enxerto.
FALTA DE DOADORES
	A falta de doadores de órgãos adequados é o principal problema na realização do transplante.
	Uma possível solução é o xenotransplante, porém este método tem como problema a rejeição aguda. Os indivíduos contêm anticorpos que reagem com células de outras espécies. São “anticorpos naturais” e sua produção não necessita de exposição prévia aos xenoantígenos. Os xenoenxertos estão mais sujeitos à reação aguda que os aloenxertos.
BIBLIOGRAFIA
ABBAS, A.K.Lichtman, A.H. “Imunologia Básicas”. 3ed. São Paulo: Elsevinter, 2004.