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lipogênese - biosíntese de acidos graxos

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Arlindo Ugulino Netto – BIOQUÍMICA II – MEDICINA P2 – 2008.1 
 
1 
 
FAMENE 
NETTO, Arlindo Ugulino. 
BIOQUÍMICA 
 
LIPOGÊNESE – BIOSÌNTESE DE ÁCIDOS GRAXOS 
(Profª. Maria Auxiliadora) 
 
 A lipogênese é o processo de síntese endógena de ácidos 
graxos. A principal fonte a partir da qual o organismo sintetiza ácidos 
graxos são os carboidratos, quando estão na forma de acetil CoA. 
 Adotando-se dietas ricas em carboidratos, o excesso de 
glicose é convertido em glicogênio no fígado, quando na presença da 
insulina. Como esse armazenamento é limitado, a glicose entra para a 
via das pentoses-fosfato ou para a via glicolítica, quando na 
presença do glucagon. O piruvato, produto dessa via glicolítica, é 
convertido em acetil CoA, por meio do complexo da piruvato 
desidrogenase (reação irreversível). 
 Dessa forma, com uma ingestão elevada de carboidratos, o 
fígado passa a produzir grandes demandas de ATP via Ciclo de Krebs. 
Esse ATP, quando produzido em grandes quantidades, atua como 
modulador negativo do ciclo de Krebs, pois inibe a enzima isocitrato 
desidrogenase. 
 Começa então a haver um acúmulo de isocitrato na 
mitocôndria e, consequentemente, acúmulo de citrato, uma vez que a 
reação citrato � isocitrato é reversível. 
 Esse citrato acumulado sai da mitocôndria e, no citoplasma, 
sofre ação da enzima citrato liase e, com gasto de energia, forma o 
oxaloacetato e acetil CoA, usando para isso uma CoA-SH. É a partir 
desse Acetil CoA, no citoplasma, que o organismo sintetiza ácidos 
graxos e colesterol. 
 
 
 
Além da possibilidade de entrar no Ciclo de Krebs, o Acetil-CoA é o precursor na síntese de lipídios. E é 
justamente esta reação de conversão do piruvato a acetil-CoA que determina a impossibilidade dos animais de fazer o 
inverso: a conversão de lipídios em carboidratos não é possível dada a irreversibilidade desta reação. Os animais não 
possuem qualquer forma de sintetizar carboidratos partindo de um número de carbonos inferior a 3. 
 
OBS1: O oxaloacetato presente no citoplasma, após a conversão de citrato em OAA e em acetil CoA, sofrerá uma 
redução, se convertendo em malato, que por meio da enzima málica, o converte em piruvato, gerando NADPH. 
 
 A síntese de ácidos graxos requer uma grande quantidade de NADPH, cuja fonte é oriunda da Via das Pentoses-
Fosfato, como já foi visto, e por meio dessa conversão do malato em piruvato. Para que haja síntese de ácidos graxos, é 
essencial um correto funcionamento da via das pentoses fosfato: uma molécula de ácido graxo com 16 carbonos, por 
exemplo, requer 14 moléculas de NADPH para sua formação. 
 
 
BIOSSÍNTESE DOS ÁCIDOS GRAXOS 
 Para que haja síntese de ácidos graxos, é necessário a presença de dois compostos fundamentais: o acetil CoA 
e malonil CoA. Este, é sintetizado a partir da própria acetil CoA. 
 
• Carboxilação da Acetil-CoA para formar Malonil-CoA. A primeira reação que ocorre com o Acetil CoA no 
citoplasma é a sua carboxilação, pela ação da enzima Acetil CoA Carboxilase (dependente do co-fator biotina). 
Como a acetil CoA tem apenas 2 carbonos, ela recebe um carbono de íons bicarbonatos para formar o malonil 
CoA. 
 
Arlindo Ugulino Netto – BIOQUÍMICA II – MEDICINA P2 – 2008.1 
 
2 
 
• A síntese de ácidos graxos no organismo ocorre no citoplasma, a partir de 
duas substâncias primordiais: acetil CoA e Malonil CoA. Essa biossíntese é 
realizada a partir de um complexo enzimático chamado de Acido Graxo 
Sintetase. Esse complexo consiste em um conjunto de enzimas com 
múltiplas atividades, apresentando dois sítios principais e distintos, cada um 
com seu grupo sufidrila. No sítio 1, em que a sufidrila se liga ao aminoácido 
cisteína (Cys), liga-se um radical acila com qualquer quantidade de 
carbonos. No sítio 2, em que a sufidrila se liga a uma proteína carreadora 
de acila (PCA) e ao ácido pantodêmico, liga-se sempre um malonil CoA. 
Dos radicais acila, o mais simples é o acetil, que tem apenas 2 carbonos. 
 
• Inicialmente, a acetil CoA se liga no sítio ativo 1 e, no sítio 
ativo 2, liga-se o malonil CoA. 
 
• A primeira reação propriamente dita é uma reação de 
condensação, em que a acetil CoA se condensa com a 
malonil CoA por meio da ação da enzima cetoacil sintase. 
Nessa reação, há a liberação de um carbono, formando, 
assim, uma cetona de 4 carbonos no sítio 2. 
 
• O próximo passo é a redução da cetona do sítio 2 pela 
enzima cetoredutase, formando um álcool. Nessa reação, é 
utilizado a primeira molécula de NADPH (reduzido), 
liberando ao final um NADP+ (oxidado). 
 
• Esse álcool passa por uma desidratação, por meio da 
enzima desidrase, ocorrendo a liberação de H2O e a 
formação de uma insaturação entre os cabonos 2 e 3. 
 
• Acontece agora, o ultimo passo de um primeiro ciclo: o 
composto do sítio 2 passa por mais uma redução por meio 
da enzima enoil redutase, formando assim um composto 
acil com 4 carbonos, ou seja, um ácido graxo inicial de 4 
carbonos. Nessa reação, tem-se a utilização da segunda 
molécula de NADPH. 
 
• Em seguida, a enzima tioesterase transfere esse grupo acil 
que estava no sítio 2 para o sítio 1. Deixando livre o sítio 
ativo 2, uma nova molécula de malonil CoA pode se ligar ao 
seu grupo sufidrila para iniciar um novo ciclo (condensação, 
redução, desidratação, redução) para que seja adicionado 
mais dois carbonos a esse grupo acil, até formar um novo 
grupo acil, agora com 6 carbonos. 
 
• Esse ciclo se repete, apartir da ação da enzima tioesterase 
(que libera o sítio 2), até a formação de um ácido graxo par 
do qual o organismo necessita no momento. A cada ciclo, 
ocorre a adição de 2 carbonos ao ácido graxo, o gasto de 2 
moléculas de NADPH e 2 moléculas de ATP: uma para 
formar acetil CoA a partir de citrato e outra para formar 
malonil CoA apartir de do acetil CoA. 
 
OBS2: Perceba que a biossíntese dos ácidos graxos a partir do 
acetil CoA forma apenas ácidos graxos com um número par de 
carbonos. 
OBS3: Na lipogênese, há duas grandes fontes de NADPH: a via das 
pentoses fosfato e a enzima málica (converte o malato em piruvato). 
Essas duas fontes garantem a produção citosólica do potencial 
redutor necessário aos processos de lipogênese. 
 
 
 
Arlindo Ugulino Netto – BIOQUÍMICA II – MEDICINA P2 – 2008.1 
 
3 
 
ELONGASES 
 Além do complexo ácido graxo sintase, há um outro complexo enzimático presente no retículo endoplasmático 
na maioria dos tecidos, em especial no SNC (pois os lipídios de membrana desse sistema representam ácidos graxos de 
cadeia muito longa, na formação de esfingolipídios), chamado de Complexo Elongase. A partir de um ácido graxo pré-
formado, esse complexo o alonga (depois de condensar, reduzir, desidratar e reduzir novamente uma molécula de 
malonil CoA) em 2 carbonos esse ácido graxo pré-existente. 
 
 
DESSATURARES 
 As dessaturases são enzimas insaturadoras que têm a capacidade de acrescentar duplas ligações aos carbonos 
9, 5, 5 e 4. Com isso, apenas o ácido oléico (ω-9 18:1), dos ácidos graxos insaturados, pode ser sintetizado 
diretamente pelo corpo (sendo assim classificado de ácido graxo não-essencial). Os ácidos graxos linolênico (ω-3) e 
linoléico (ω-6), que não podem ser sintetizados, são chamados de ácidos graxos essenciais. 
 
 
 
SÍNTESE DO ÁCIDO GRAXO PALMÍTICO (16C) 
 O principal ácido graxo produzido pelo organismo é o ácido palmítico (16C). A síntese do ácido hexadecanóico 
(palmítico, 16:0) envolve sete ciclos enzimáticos. A síntese tem início a partir da malonil-CoA, mas a cadeia do ácido 
graxo crescente está ligado a uma proteína carreadora de acila (PCA). Em cada ciclo da reação a PCA é recarregada 
com um grupo malonil e a cadeia acil cresce em dois carbonos. Após sete ciclos, o palmitoil-PCA é hidrolisado, formando 
o palmitato. Durante todos esses ciclos, ao se formar umácido graxo com 16 carbonos, foi utilizado 14 moléculas de 
NADPH. 
 A enzima tioesterase ativa e libera o palmitoil CoA e, no fígado, se esterifica com o glicerol, formando os 
triglicerídios endógenos. Estes se associam com a proteína Apo B100, formando o VLDL, que será exportada pelo 
fígado para ser armazenada no tecido adiposo (ver mais adiante: Armazenamento e destino dos triacilglicerois). 
 
 
ALONGAMENTO E DESSATURAÇÃO DOS ÁCIDOS GRAXOS 
 Embora o palmitato, um ácido graxo saturado de 
16 carbonos, seja um produto final da síntese dos 
ácidos graxos, ele pode ser convertido em ácidos graxos 
de cadeia mais longa (alongamento) ou em ácidos 
graxos insaturados (dessaturação), por processos 
enzimáticos separados. As enzimas elongases e 
dessaturases estão presentes na mitocôndria e no 
retículo endoplasmático, respectivamente. 
 Observe que a formação do linoleato (ácido 
linoleico ω-6) só ocorre em vegetais, bem como a 
formação do α-linolenato (ácido linolênico ω-3). Por isso, 
que esses ácidos graxos são considerados essenciais 
e devem ser ingeridos pela via dieta. Já o oleato (ácido 
oléico ω-9) pode sim ser adquirido via biossintese, 
sendo assim classificado como um ácido graxo não-
essencial à dieta. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Arlindo Ugulino Netto – BIOQUÍMICA II – MEDICINA P2 – 2008.1 
 
4 
 
REGULAÇÃO DA SÍNTESE DE ÁCIDOS GRAXOS 
 O principal hormônio que ativa todo esse processo anabólico é a insulina. Quando 
a glicemia está alta, a insulina é liberada, inibindo a glicogenólise e estimulando a 
glicogênese e a lipogênese. Isso ocorre pois, sob o efeito da insulina, os níveis de 
fosforilação estão diminuídos. Assim, e enzima que transforma acetil em malonil está mais 
ativa (acetil carboxilase), pois está no seu estado desfosforilado. 
 A presença de glucagon, AMP, epinefrina ou palmitil CoA inibe a síntese de ácidos 
graxos. 
 A lipogênese tem duas formas de regulação: 
� A curto prazo: ocorre pelos níveis de fosforilação/desfosforilação das enzimas. 
� Níveis de concetração das enzimas lipogênicas: a insulina induz no fígado uma 
síntese aumentada das enzimas da lipogênese, como por exemplo, o complexo 
ácido graxo sintetase. Esse complexo tem uma vida útil muito longa. 
 
OBS4: O tecido adiposo é um dos tecidos que apresentam menores taxas de apoptose, 
ou seja, o nível de morte celular programada é baixo. Isso tem efeito significativo nas 
dietas alimentares visando o emagrecimento, visto que deve haver um controle rigoroso no 
consumo de carboidratos por em média 2 a 3 anos – tempo necessário para haver 
destruição dos adipócitos. 
 
 
ARMAZENAMENTO E DESTINO DOS TRIACILGLICEROIS 
 Os triacilglicerois são armazenados na forma de gotas oleosas no tecido adiposo, constituindo as principais 
reservas de energia do corpo. 
• No tecido adiposo: o triacilglicerol é armazenado no citosol das células adiposas, sendo prontamente 
mobilizado quando o corpo necessita de combustível. 
• No fígado: pouco triacilglicerol é armazenado no fígado, sendo a maior parte exportada junto com o colesterol, 
ésteres de colesterol e fosfolipídeos e proteína apo B-100, para formar partículas de VLDL (lipoproteínas de 
muita baixa densidade). As VLDL são secretadas na corrente sanguínea, conduzindo os lipídeos recém-
sintetizados aos tecidos periféricos. 
 
OBS5: No caso de alcoolismo crônico ou em dietas cetogênicas e ricas em carboidratos, triglicerídios vão ser 
armazenados com maior intensidade no fígado, causando o esteatose hepática (fígado gorduroso, o que já constitui um 
certo grau de lesão hepática). 
OBS6: A lipogênese é o processo de sintese de ácidos graxos no citoplasma. Nesse processo, destaca-se o tecido 
hepático e, durante a lactação, também o tecido mamário. A principal fonte desencadeadora desse processo é o 
excesso de carboidratos, na forma de acetil CoA.

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