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Demências - Demência é definida como: déficits múltiplos persistentes e progressivos comprometendo a memória e um ou mais dos seguintes domínios: linguagem, capacidade visuoespacial, emoção, personalidade ou cognição, capazes de interferir com as atividades sociais e ocupacionais. - As demências são causadas por doenças neurodegenerativas que se caracterizam por: perda seletiva e progressiva de neurônios; acúmulo de proteínas com conformações anormais, identificadas pela imuno-histoquímica, como o peptídeo β-amiloide e a proteína tau na doença de Alzheimer e a α-sinucleína na doença de Parkinson; vulnerabilidade seletiva, ou seja, apenas algumas classes de neurônios são suscetíveis à doença; progressão estereotipada, o que significa que cada uma das doenças se inicia em uma região específica do cérebro e se espalha sistematicamente pelas mesmas redes neurais. - Apesar dos sinais e sugestão clínica, o diagnóstico definitivo se dá apenas por autopsia. - Prevalência aumenta após os 65 a 75 anos, chegando a quase 50% da população acima dos 85 anos. - Principais: Alzheimer, Demência com corpos de Lewy e Demência vascular (doenças cérebro vasculares). A Doença de Parkinson considerada um distúrbio do movimento também pode cursar com quadros de demência. Muitas vezes elas se apresentam de forma conjunta. Doença de Alzheimer (DA): - É uma doença neurodegenerativa progressiva, associada ao acúmulo de proteínas anormais formando placas amiloides (ou placas senis) e emaranhados neurofibrilares. - É a demência mais comum nos idosos e aumenta sua prevalência após os 65 anos, sendo a idade média de início da doença os 75 anos. Raramente tem início precoce (antes dos 60 anos – transmissão autossômica dominante). Em sua maioria é esporádica e, mesmo que haja identificação de mutação predisponente (como no alelo ApoE4), não necessariamente haverá a manifestação da doença. NÃO HÁ CURA E SEM REGRESSÃO Forma esporádica mais prevalente/ Forma familiar é mais rara e + grave. - Fatores de risco: Idade acima de 65 anos, histórico familiar, diabetes, HAS, dislipidemia, tabagismo, gênero feminino, depressão - Fatores de proteção: dieta saudável, exercícios físicos e atividade intelectual. - Inicia-se de forma geral com transtornos de memória, atenção, julgamento, linguagem, tomada de decisões e desorientação. A progressão da doença leva a fases finais de debilitação, incapacidade de andar e incontinências, levando à óbito após cerca de 8 a 10 anos principalmente devido à broncopneumonias e doenças cardiovasculares. - Na DA, um dos principais eventos que leva à morte neuronal é a agregação do peptídeo insolúvel β-amiloide (Aβ) resultante da clivagem sequencial da proteína precursora do amiloide (APP) pelas enzimas β-secretase e γ-secretase, formando as chamadas placas amiloide s (ou placas senis) (extracitoplasmáticas). - O acúmulo de Aβ compromete a capacidade de neurotransmissão, causam dano neuronal por mecanismo excitotóxico, estresse oxidativo, ativação microglial e inflamação. Além disso estimulam uma hiperfosforilação da proteína tau (responsável por manter a estabilidade dos microtúbulos dos neurônios), prejudicando o transporte intracelular e formando os emaranhados neurofibrilares (intracitoplasmáticos) Alterações morfológicas: - Macroscopia: redução do peso do encéfalo, atrofia cortical difusa, bilateral e simétrica (estreitamento dos giros e alargamento dos sulcos), redução o volume da substância branca e consequente dilatação dos ventrículos (hidrocefalia ex vácuo). - Microscopia: Perda neuronal (gravidade de localização correspondem à clínica do paciente – por exemplo: região neocortical frontal e temporal à gravidade da disfunção cognitiva). Placas amiloides – áreas arredondadas de alteração da estrutura do neurópilo (identificadas mais facilmente por impregnação por prata ou imunohistoquímica). Emaranhados neurofibrilares – espessamentos ou tortuosidades das neurofibrilas do corpo neuronal, formando emaranhados. Demência Vascular - Causada por doença cerebrovascular, portanto pode ter diversas etiologias (infartos, hemorragias, encefalopatia hipóxico-isquêmica, entre outras) que variam de acordo com aspectos de localização, gravidade da lesão e possuir patogênese multifatorial (aterosclerose, tromboembolias, angiopatia hipertensiva, entre outras). Frequentemente coexiste em pacientes com DA. - Fatores de risco são os mesmos das doenças cerebrovasculares: hipertensão arterial, fibrilação atrial, idade avançada, gênero masculino, etnia (negros), cardiopatia isquêmica, diabetes, tabagismo, hiperlipidemia, sedentarismo e história pregressa de acidente vascular cerebral. - A angiopatia amiloide cerebral (AAC) é uma das causas de demência vascular, podendo estar associada a DA. - A lesão de pequenos vasos com perda da camada muscular e substituição por fibrose hialina com redução da luz de vasos principalmente na substância branca e (arterioloesclerose) pode causar pequenas áreas de hemorragias e isquemias levando aos quadros de demência vascular, sendo essa lesão fortemente associada a quadros de HAS. Sinucleinopatias - São um grupo de doenças caracterizadas pelo acúmulo da α-sinucleína formando inclusões proteicas em neurônios (corpos de Lewy), compreendendo principalmente a Demência com corpos de Lewy e a Doença de Parkinson. Demência com corpos de Lewy - É a segunda causa mais frequente de demência em idosos, normalmente em sua forma esporádica e raramente em casos familiares (mutação nos genes responsáveis pela produção da α-sinucleína). - Os pacientes apresentam sinais demência, alucinações visuais e manifestações motoras semelhantes à doença de Parkinson (bradicinesia, rigidez, tremores durante o repouso, posição encurvada, passos encurtados, face inexpressiva), porém menos intensas. - Microscopicamente é caracterizada pela presença dos Copos de Lewy – inclusões intracitoplasmática arredondadas em neurônios. - Frequentemente ocorre de maneira concomitante com a DA. Doença de Parkinson - Distúrbio neurodegenarativo progressivo principalmente em neurônios produtores de dopamina da substância negra, que pode culminar em sintomas motores (parkisonismo) e não motores (demência, depressão). - Fatores de risco: idade avançada, histórico familiar, gênero masculino, fatores ambientais como contato com pesticidas e herbicidas. - Sinais clínicos: bradicinesia, rigidez, tremores durante o repouso, posição encurvada, passos encurtados, face inexpressiva. - Macroscopia: a lesão macroscópica característica é a despigmentação da zona compacta da substância negra no mesencéfalo. - Microscopicamente é caracterizada pela presença dos Copos de Lewy – inclusões intracitoplasmática arredondadas em neurônios. Neoplasias do SNC - As neoplasias que acometem o SNC são em sua maioria intracranianas (94%). São importantes por acometerem todas as faixas etárias, sendo o segundo grupo de neoplasias mais comuns na faixa etária pediátrica (ficando atrás apenas das leucemias). Possuem alta letalidade e, mesmo quando não malignas histologicamente, sua localização pode dificultar a remoçãocirúrgica, atingir volume considerável, comprometer a circulação e comprimir regiões importantes do SNC, causando a morte do paciente. - Dentre as neoplasias primárias, os tumores neuroepiteliais correspondem a cerca de 40% e compreendem principalmente os gliomas (astrocitomas, oligodendrogliomas e tumores ependimários). Os tumores de origem meningeana são cerca de 47%, das raízes cranianas 10% e os tumores originados de células linfoides e germinativas correspondem aos 3% restantes. - A grande maioria das neoplasias do SNC são esporádicas, sem causa conhecida. - Em adultos, 70% dos tumores intracranianos se localizam acima da tenda cerebelar, enquanto que em crianças, 70% ocorrem abaixo da tenda cerebelar. - Nos adultos o gênero masculino é o mais acometido, com exceção dos meningiomas que acometem mais pessoas do gênero feminino. - Mesmo sendo o segundo grupo de neoplasias mais frequente em crianças, as neoplasias do SNC acometem mais idosos acima dos 65 anos. - Outros fatores de risco relacionados incluem exposição à radiação ionizante, leucemias durante a infância, pacientes com baixa imunidade e infecção pelo HIV. - As metástases de diferentes neoplasias para o SNC (como carcinomas de mama, intestino e pulmão) são extremamente mais comuns do que as metástases de tumores intracranianos para outras regiões do corpo, sendo que cânceres cerebrais primários normalmente se disseminam apenas no próprio SNC. Astrocitomas - Os astrocitomas são o tipo mais frequente de gliomas. - Podem ser classificados em diferentes graus: Astrocitoma grau I – pilocítico Astrocitoma grau II – difuso ou fibrilar Astrocitoma grau III – anaplásico Astrocitoma grau IV – glioblastoma Astrocitoma pilocítico: - Acomete mais frequentemente crianças e adolescentes, localizado principalmente no cerebelo, hipotálamo, tálamo e quiasma óptico. - Possui crescimento lento de padrão expansivo ou infiltrativo. - Macroscopicamente pode possuir limites pouco precisos ou áreas bem delimitadas, possui áreas compactadas mais esbranquiçadas e áreas de aspecto gelatinoso e acinzentado. É frequente a presença de cistos com conteúdo seroso. - Microscopicamente é composto por proliferação glial, com células fusiformes, prolongamentos longos e ricos em fibras gliais, podendo ser encontradas as fibras de Rosenthal (acidófilas e alargadas). - Quando realizada ressecção pode não haver recorrência ou progressão, havendo sobrevida de 5 anos após o diagnóstico em 90% dos casos. Sinais clínicos recorrentes após a cirurgia podem estar relacionados ao crescimento de cistos. - Alterações na via MAPK/ERK e nos genes BRAF e KIAA1549 (presentes em até 80% dos casos) estão sendo associadas à melhor prognóstico. Astrocitoma difuso: - Acomete homens adultos dos 25 aos 45 anos (mais frequente após os 40), preferencialmente nos hemisférios cerebrais. - Possui limites imprecisos e crescimento infiltrativo, possui coloração esbranquiçada, textura homogênea e compacta, por vezes com cistos. - Microscopicamente é composto por astrócitos neoplásicos por vezes com aspecto gemistocítico (citoplasma amplo e eosinofílico), possui grande quantidade de fibras gliais, celularidade moderada não mostra atipias acentuadas. - A ressecção cirúrgica completa pode ser difícil pelos limites imprecisos, havendo tendência à progressão para formas mais malignas. Astrocitoma anaplásico: - Características semelhantes ao astrocitoma difuso, porém com áreas focais ou extensas de acentuada anaplasisa e alta celularidade. Acomete adultos dos 30 aos 50 anos. - Macroscopicamente pode ser mais evidenciado devido coloração acinzentada. - Menos de um terço dos pacientes possuem sobrevida acima de 5 anos (média de 2 anos). Glioblastoma: - Acomete mais homens dos 45 aos 70 anos (mais comum acima dos 65), sendo o mais comum tumor cerebral primário maligno em adultos. - A grande maioria dos pacientes possui cerca de 1 ano de sobrevida, sendo pior o prognóstico quanto mais idoso o paciente. - Podem ter origem a partir de astrocitomas difusos (associados a mutações somáticas nos genes IDH1 e IDH2), sendo classificados como glioblastomas secundários e possuindo melhor prognóstico. - Geralmente possui crescimento rápido nos hemisférios cerebrais causando assimetria, alargamento de giros e destruição das estruturas nervosas normais. O tecido neoplásico tem coloração acinzentada, com áreas de necrose e hemorragia. - Microscopicamente possui grande celularidade e variabilidade celular, numerosas mitoses, proliferação microvascular acentuada além de áreas de necrose em faixa rodeadas por células fusiformes dispostas em pseudopaliçada. - Quando há hipermetilação do gene MGMT (gene de reparo do DNA), há melhor resposta à quimioterapia. Oligodendroglioma: - Originado de oligodendrócitos, possui baixa malignidade, crescimento lento, acomete igualmente homens e mulheres, preferencialmente dos 30-60 anos. - Sólido, de limites nítidos, róseo-acinzentado ou brancacento, pouco consistente, pode apresentar cistos de aspecto gelatinoso e calcificação distrófica, normalmente em córtex ou substância branca dos lobos frontal, temporal e parietal. - Microscopicamente apresenta células arredondadas, com núcleo hipercromático e redondo, frequentemente com vacúolo único no citoplasma em materiais fixados em formol e incluídos em parafina. - Dois terços dos pacientes possuem sobrevida de 5 anos após o diagnóstico. - Deleções combinadas nos cromossomos 1p e 19q indicam melhor resposta à quimioterapia com agentes alquilantes, sendo associados a maior sobrevida. Enquanto oligodenrogliomas anaplásicos com deleção ou metilação do CDKN2A/B exibem baixa resposta à quimioterapia e prognóstico reservado. Meduloblastoma - Tumor formado por células neuroepiteliais embrionárias. - Alto grau de malignidade, crescimento rápido, originando-se no cerebelo e propagando-se precocemente para encéfalo e medula espinhal. - É a neoplasia maligna do SNC mais frequente na infância, com preferência para o gênero masculino e especialmente crianças entre os 5 e 8 anos. - Macroscopicamente é bem delimitado, finamente granuloso, róseo-acinzentado e de consistência mole. Em crianças se localizada mais frequentemente no vérmis cerebelar e invade o IV ventrículo. - Microscopicamente apresenta acentuada celularidade, com células pequenas de citoplasma escasso, núcleo hipercromático, arredondados a ovalados, com frequente mitoses. O estroma é escasso e as células não se agrupam de maneira definida, mas por vezes podem formar rosetas neuroblásticas (Homer Wright). - Pode se disseminar pela via liquórica e metástases fora do SNC são encontradas em 15% dos casos, acometendo ossos, linfonodos, peritônio, fígado e pulmões. - Ressecção cirúrgica, quimioterapia e radioterapia podem levar a uma sobrevida de 5 anos em cerca de 80% dos pacientes, porém podem haver sequelas. Meningioma - São tumores predominantemente benignos originados das células meningoteliais. Acometem mais adultos e em maior frequência mulheres, sendo inclusive encontrados receptores para progesterona nesses tumores. - Possuem crescimento lento e em geral bom prognóstico dependendo da localização. - Se apresentam como massas nodulares de consistênciafirme, coloração branco-acinzentada e aderidos à dura-máter. Pode haver infiltração dos ossos e tecidos moles adjacentes. - As células são grandes e podem se organizar em feixes espiralados, arranjos lobulares separados por estroma fibroso, células alongadas e podem apresentar corpos psamomatosos. Linfomas - Os linfomas primários do SNC são pouco frequentes, mais comuns entre os 50 a 70 anos, afetam mais o gênero masculino e preferencialmente os hemisférios cerebrais, sendo um linfoma difuso de grandes células B. - Outros linfomas podem estar associados à pacientes imunocomprometidos (como na AIDS) e estão relacionados com o vírus Epstein-Barr, também se apresentando como linfoma difuso de grandes células B. Metástases - Acometem o SNC por via hematógena. - Principalmente: carcinoma broncopulmonar (35 a 64%), carcinoma de mama (14 a 18%), melanomas cutâneos (10%) e carcinomas do rim e do cólon (5 a 10%). - Nódulos múltiplos e bem delimitados, podendo estar associados a áreas de necrose e hemorragia. Distribuem-se principalmente nos hemisférios cerebrais. - Microscopicamente possuem as características do tumor primário, com limite bem definido do neurópilo associado à gliose reativa.
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