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1 Prof. MScd. Edem Oliveira Milhomem Farmacêutico Generalista Farmacologia TEMA 01 - Farmacocinética Farmacocinética X Famacodinâmica • Farmacocinética: – Processos que o organismo desempenha com o fármaco; – ADME – Absorção, Distribuição, Metabolismo e Excreção. • Farmacodinâmica: – Efeitos do fármaco sobre o organismo; – Mecanismo de ação do fármaco; – Interação com receptores orgânicos. 2 Farmacocinética X Famacodinâmica 3 FÁRMACO ORGANISMO Farmacocinética -Administração -Absorção -Distribuição -Metabolismo -Excreção Farmacodinâmica -Local de Ação -Mecanismo de Ação -Efeitos Produzidos Concentração no Local do Receptor Farmacocinética • Sucesso Terapêutico: – Escolha correta do medicamento; – Análise de variáveis fisiológicas (idade, sexo, raça); – Análise de variáveis patológicas (fígado e rins); – Posologia correta ao paciente. • Propriedade da Farmacocinética: – Objeto em movimentação; – Velocidade de absorção (polares x apolares); – Concentração dos fármacos (capacidade de excreção); – Capacidade de biotransformação e eliminação. 4 Regra Química de Polarização! Farmacocinética ABSORÇÃO • Movimento (transporte) do fármaco desde o seu local de administração até a corrente sanguínea; • Diretamente dependente da via de administração: – Mucosa oral; – TGI (estômago e intestino); – Músculos; – Pele. 5 Farmacocinética ABSORÇÃO • Transporte através das membranas celulares: – Bicamada lipídica (apolar); – Estrutura dinâmica, mutável e adaptável à passagem de diferentes substâncias. 6 Fonte: PAGE, C. (2004). Farmacocinética ABSORÇÃO • Fatores que influenciam a absorção: – Fármaco • Lipossolubilidade; • Peso Molecular; • pKa (grau de ionização); • Forma de administração. – Organismo • Superfície de absorção (ex.: intestino x estômago); • Permeabilidade capilar; • Condições fisiológicas (ex.: menstruação); • Condições patológicas (ex.: ulceração de mucosa). 7 Farmacocinética ABSORÇÃO • Biodisponibilidade – Fração do fármaco administrada que atinge o sítio alvo de ação; – Fatores: • Velocidade de absorção; • Magnitude de absorção (ex.: alimentos no TGI); • Propanolol (I.V.) 5mg; (Oral) 40 a 80mg. 8 Via de administração Variação da Biodisponibilidade Adequação da Posologia Via de Administração Biodisponibilidade Característica Intravenosa (I.V.) 100% Início de ação muito rápido Grandes volumes Intramuscular (I.M.) 75 a < 100% Pode ser dolorosa Fácil aplicação Liberação gradual rápida ou lenta Subcutânea 75 a < 100% Pode ser dolorosa Volumes menores Oral 5 a < 100% Conveniente Praticidade, Indolor Efeito de 1ª passagem Retal 30 a < 100% Desconforto Pacientes inconscientes Absorção irregular Efeito de 1ª passagem menos pronunciado Inalatória 5 a < 100% Início de ação rápido 9 Fonte: Adaptado de PAGE, C. (2004). 10 Administração Absorção e Distribuição Eliminação Plasma Placenta Feto Pulmão Inalação Ar Expirado Intratecal LCR Cérebro Intramuscular Intravenosa Percutânea Pele Mama, gl. sudoríparas Leite Suor Oral ou Retal (TGI) Intestino Sistema Porta Fígado Sistema Biliar Rins metabólito Urina Fezes Farmacocinética DISTRIBUIÇÃO • Evento sofrido pela molécula do fármaco que após absorvida deverá será carreada pela circulação sistêmica; • Forma Livre Forma Conjugada; • Vascularização (perfusão tecidual): 11 Albumina (proteína carreadora) 12 Farmacocinética DISTRIBUIÇÃO • Fatores determinantes: – Lipossolubilidade do fármaco – afinidade por tecido adiposo; – Grau de polaridade da droga – facilidade de excreção; – Afinidade pela proteína plasmática (albumina / alfa1glicoproteína ácida) – Taxa de vascularização. 13 Somente o fármaco na forma livre é capaz de interagir com o receptor orgânico. Farmacocinética DISTRIBUIÇÃO • A ligação com a albumina (sequestro do fármaco) 14 Farmacocinética DISTRIBUIÇÃO • Estados fisiopatológicos podem influenciar a eficácia da distribuição das moléculas do fármaco: – Hipoalbuminemia por cirrose; – Síndrome nefrótica; – Desnutrição grave; – Gestação – diluição do plasma; – Queimaduras severas; – Idosos – menor taxa de produção das proteínas. • Complexo fármaco-proteína: – Reservatório temporário; – Saturação dos sítios de ligação – aumento do fármaco na forma livre. 15 Farmacocinética METABOLISMO • Conjunto de reações químicas que têm a finalidade de tornar os fármacos mais polares: – Redução da lipossolubilidade da molécula; – Aumento da hidrossolubilidade – excreção renal. • Ocorre em vários órgãos do corpo: – Corrente sanguínea; – Pulmões; – Rins; – Fígado (citocromo P-450); 16 17 Fonte: Adaptado de RANG, H. D. et al. (2005). Farmacocinética METABOLISMO • FASE I (Metabolismo de Primeira Passagem): – Fármaco Metabólitos Polares; – Oxidação, Redução, Hidrólise; – Metabólito formado – Inativo / Menos ativo / Mais ativo (pró-fármaco). • FASE II (Metabolismo de Segunda Passagem): – Metabólitos Inertes; – Elevada hidrossolubilidade; – Reações de conjugação – glicuronatos, sulfatos, acetatos, aa (glicina). 18 Farmacocinética METABOLISMO 19 Hidrólise (ac. glicurônico) Fonte: Adaptado de RANG, H. D. et al. (2005). Farmacocinética METABOLISMO • Inibição Enzimática – BLOQUEIO DAS ENZIMAS ENVOLVIDAS NO METABOLISMO • Indução Enzimática – ATIVAÇÃO DAS ENZIMAS ENVOLVIDAS NO METABOLISMO 20 Farmacocinética METABOLISMO • Conseqüências da INIBIÇÃO ENZIMÁTICA – Diminui a velocidade de produção dos metabólitos – Diminui a depuração renal – Aumenta a meia vida sérica do fármaco – Aumenta as concentrações séricas do fármacos – Aumento dos efeitos (forma livre) – Etanol – Clorafenicol (antibiótico) – Cimetidina (bloqueador H2 – antiulceroso) – Metronidazol (antibacteriano, antihelmintico) – Dissulfiram (sensibilizante ao álcool) 21 Farmacocinética METABOLISMO 22 Etanol Acetaldeído Álcool desidrogenase (enzima hepática) Acetato Acetaldeído desidrogenase (enzima hepática) CO2 + H2O Dissulfiram Acetaldeído desidrogenase AUMENTO de acetaldeído Vômito, cefaléia, sudorese, dispinéia (falta de ar). 23 Dose inicial: 500mg/dia (2 semanas) Dose manutenção: 250mg/dia Síndrome: Antabuse (conjunto de efeitos colaterais) Vômito, cefaléia, sudorese, dispinéia (falta de ar). Farmacocinética METABOLISMO • Conseqüências da INDUÇÃO ENZIMÁTICA – Aumenta velocidade de biotransformação hepática – Aumenta velocidade de produção de metabólitos – Diminui a meia vida sérica do fármaco – Diminui as concentrações séricas do fármaco – Diminuem os efeitos farmacológicos se os metabólitos forem ativos – Barbitúricos (fenobarbital - anticonvulsivante) • Gardenal – Hidrocarbonetos do cigarro – Carbamazepina (anticonvulsivante) • Tegretol 24 Fenobarbital (hipnótico – anticonvulsivante) - 4 a 7 dias para surgimento de efeitos - até 4 semanas para fim da indução Farmacocinética EXCREÇÃO • Processo de remoção do fármaco e seus metabólitos da corrente sanguínea parao meio externo. • Variedade de órgãos envolvidos: – Pulmões (voláteis); – Suor, lágrima, saliva, leite materno; – Fezes e secreção biliar (alto peso molecular e polares); – Rins - urina (hidrossolúveis). 25 Farmacocinética EXCREÇÃO 26 • Modelo da cinética de distribuição de fármacos Rápida queda inicial Fármaco difunde do plasma para os tecidos e órgãos Queda secundária (lenta) Fármaco vai sendo moderadamente depurado após seu metabolismo Farmacocinética EXCREÇÃO • RINS: – Órgãos especializados em filtração; – Produção de urina (substância polar); 27 Filtração de substâncias de baixo P.M. Reabsorção de água. Reabsorção de água. Túbulo Proximal Reabsorção de água; Secreção e Reabsorção de moléculas lipossolúveis. Túbulo Distal Farmacocinética EXCREÇÃO • Meia-vida de eliminação (t ½) Meia-vida de um fármaco é definida como o tempo durante o qual a concentração do fármaco no plasma diminui para a metade de seu valor original. 28 Farmacocinética EXCREÇÃO 29 Farmacocinética EXCREÇÃO 30 Integração da Farmacocinética 31 Alterações Fisiológicas da Idade PROCESSO FARMACOCINÉTICO ABSORÇÃO Queda da produção de HCl Aumento do pH gástrico Queda da motilidade gástrica Queda do fluxo sanguíneo Queda da superfície de absorção 32 DISTRIBUIÇÃO Queda da massa muscular total Aumento da gordura corporal Queda da proporção de água Queda da albumina plasmática Alteração da perfusão tissular METABOLISMO Queda da massa hepática Queda do fluxo sanguíneo hepático Redução da capacidade metabólica do fígado EXCREÇÃO Queda d a TFG Queda do fluxo sanguíneo renal Queda das funções tubulares renais (processos de reabsorção) Referências Bibliográficas • RANG, H. P. Farmacologia. 4. ed. Rio de Janeiro: Elsevier. 2004. –Cap 4 e 5. 33 CASO CLÍNICO 01 34 Em um jantar durante suas viagens o Sr. W consumiu um alimentou que o levou a uma diarreia aquosa, fétida. O médico estabelece o diagnóstico e prescreve sulfametoxazol-trimetoprim por 7 dias. CASO CLÍNICO 01 35 CASO CLÍNICO 01 36 Obrigado pela Atenção! 37 Prof. MScd. Edem Oliveira Milhomem Filho Farmacêutico Generalista 38 T U V W X Y Z TEMPO IN T E S ID A D E D O E F E IT O Mínimo efeito tóxico Mínimo efeito observável
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