Citocinas: Proteínas Mediadoras da Resposta Imune

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CITOCINAS
As citocinas são proteínas mediadoras da resposta imune produzidas em resposta a micróbios e outros antígenos. Elas são definidas de acordo com a célula fonte produtora, então temos as monocinas, que se aplicam as citocinas produzidas pelos fagócitos mononucleares, e as linfocinas, aquelas produzidas pelos linfócitos. De um modo geral temos utilizado o termo citocinas, pois descobriram mais recentemente que não apenas as células do sistema imunológico, mas também qualquer outra célula do organismo pode ser capaz de produzir essas proteínas. 
Propriedades 
Essas citocinas possuem algumas propriedades básicas:
Cleiotropismo: é uma propriedade em que uma citocina é capaz de atuar sobre diferentes células do organismo e produzir ações diferentes. 
Redundância: é quando citocinas diferentes possuem o mesmo efeito.
Sinergismo: quando o efeito isolado de duas citocinas é menor que o efeito das duas atuando simultaneamente.
Antagonismo: é quando o efeito de uma citocina anula o efeito da outra.
Nomenclatura
Em termos de nomenclatura, essas citocinas foram inicialmente denominadas interleucinas pelo fato de elas agirem principalmente sobre leucócitos. Durante muitos anos só se conheceu apenas uma interleucina e hoje nós sabemos que existem 18 e é possível até que existam outras que ainda não foram descobertas. As interleucinas são abreviadas em IL.Temos também os interferons que são abreviados em IFN, são em dois tipos: IFN tipo I que são α e , e oIFN tipo II que são os IFN . Temos também o TNF, o nome original vem de fator de necrose tumoral, mas muitas pessoas vêm substituindo o termo por fator de necrose tecidual, porque na verdade não é produzido exclusivamente por tumores, é uma citocina que também é produzida por células da imunidade do organismo. Temos as quimiocinas que são produzidas principalmente por macrófagos, a eritropoetina produzida pelas células renais, os fatores estimuladores de colônia (GCSF e GMCSF) que são conhecidos também como citocinas hematopoiéticas e fatores de transformação de crescimento (TGF ). 
Esses são alguns exemplos de citocinas e sua nomenclatura, e nós não pretendemos falar de todas, até porque muitas apresentam ação redundante, vamos falar apenas daquelas que exercem papel importante dentro da imunidade. 
Classificação
Dentro da classificação das citocinas, existem também duas formas de classificá-las. Primeiro quanto ao local de ação e segundo quanto ao tipo de imunidade onde elas vão atuar.
Quanto ao local de ação, uma citocina ela é reconhecida como de ação local ou de ação sistêmica. Obviamente a de ação local ela vai atuar no mesmo ponto onde foi produzida e aí ela pode atuar autocrinamente, ou seja, na própria célula que a produziu ou paracrinamente, nas células próximas ao seu local de produção. Já as citocinas de ação sistêmica têm um efeito parte de hormônio, porque elas vão atuar em pontos distantes de onde foram produzidas, porque geralmente elas vão cair na circulação sanguínea, na circulação linfática e vão circular pelo organismo. Inclusive, por conta da ação dessas citocinas de ação sistêmica, hoje se conhece um sistema que atua integrado que é o sistema psiconeuroimunoendócrino, e é um sistema onde cada vez mais se descobre que há uma interação grande entre o sistema imunológico, neurológico e endócrino e isso se deve a esse mecanismo de ação sistêmica da citocina. 
E as citocinas podem ser classificadas quanto ao tipo de imunidade, que é a classificação importante para nós, a classificação funcional. Então a gente tem citocinas que atuam predominantemente na imunidade inata, na imunidade adquirida e as citocinas reguladoras da hematopoiese.
Citocinas da imunidade inata
 Essas citocinas vão ser produzidas pelas principais células que atuam nessa imunidade, que são os macrófagos, a cada vez que esses macrófagos fagocitarem determinados produtos, determinados componentes de microorganismos, como o LPS da bactéria Gram negativa e o material genético de vírus. E como nós vimos, o principal mecanismo efetor da imunidade inata é a inflamação por isso essas citocinas da imunidade inata são citocinas chamadas inflamatórias e elas são imprescindíveis para que essa resposta inflamatória ocorra de forma adequada. 
As citocinas mais importantes que atuam na imunidade inata são o TNF, a IL-10, as quimiocinas, IFN do tipo I, a IL-12, IL-1, IL-10, IL-15, IL-18 e IL-3. 
 TNF
Ele foi descoberto nos tumores e inicialmente denominado de caquexina, pois foi observado naqueles tumores onde ocorria uma grande produção desse fator de necrose tumoral o paciente apresentava um emagrecimento importante que ficou conhecido como caquexia. Hoje sabemos que isso acontece porque essa citocina tem a capacidade de induzir a apoptose de adipócitos, então o individuo vai perdendo a gordura subcutânea e fica literalmente pele e osso. 
Bom, mas não é esse o fator mais importante do TNF, na realidade essa citocina é imprescindível para que a resposta imunológica do hospedeiro ocorra de maneira satisfatória. Então vamos observar outra característica do nosso sistema: que o nosso sistema imunológico funciona de uma forma quase perfeita, e às vezes essa perfeição chega a ser tão grande que o sistema imunológico na tentativa de destruir um agente invasor chega a matar o hospedeiro.
 Então para explicar a ação do TNF vamos usar uma situação hipotética. Uma moça saudável, sem qualquer tipo problema de saúde, e que vai fazer um implante de silicone na mama. Durante o procedimento cirúrgico, junto com a prótese de silicone foram introduzidas nos tecidos dessa paciente algumas bactérias. O que vai acontecer? Inicialmente vamos ter um processo inflamatório local, e os neutrófilos, as primeiras células a chegarem nesse local, vão iniciar a tentativa de eliminar o microorganismo. Só que os neutrófilos, são células que ao liberarem seu peróxido de hidrogênio, que é o principal mecanismo de morte microbiano que ele tem, eles acabam morrendo e lesionando os tecidos ali em volta e às vezes nesse momento quando ocorre a lesão tecidual entra em ação os macrófagos. Quando o macrófago começa a fagocitar bactérias, restos celulares de neutrófilos mortos, restos dos tecidos que foram lesados, esses macrófagos começam a produzir baixas quantidades de TNF. Essas baixas quantidades de TNF vão atuar favorecendo a quimiotaxia e a diapedese de mais neutrófilos no foco de infecção. Então o macrófago quando fagocita restos de microorganismo (LPS, ácido teicoico) produzir inicialmente TNF, algumas horas depois IL-1 e depois IL-2. 
Esse TNF que é produzido minimamente em condições iniciais é um TNF que vai propiciar a resposta inflamatória local, ele vai atuar paracrinamente sobre as células endoteliais dos capilares que se encontram próximos aos locais onde essas bactérias foram introduzidas e induzir essas células epiteliais expressarem moléculas de adesão, e também vai estimular essas células endotelias a produzirem quimiocinas e IL-1 (mas você não falou que eram os macrófagos que produziam IL-1? Também). Então qual o objetivo da expressão dessas moléculas de adesão da produção IL-1 e das quimiocinas? O objetivo é fazer com que neutrófilos, macrófagos e monócitos que estão circulando dentro dos capilares comecem a sofrer marginação. O processo de marginação ocorre porque entre as moléculas de adesão temos a selectinas, que são moléculas de adesão intercelular que vão facilitando que aquelas células (neutrófilos, macrófagos e monócitos) comecem a aderir ao endotélio vascular e posteriormente, por diapedese essas células vão sofrer extravasamento para o ponto onde estão os microorganismos e lá irão fagocitá-los. Na maioria das vezes essa resposta é suficiente. (1ª FASE). 
Então a nossa paciente que fez a cirurgia, e teve uma pequena introdução de bactérias, por alguns dias ela vai ter os sinais inflamatórios clássicos no local da cirurgia: dor, calor, rubor e edema. Se o processo for suficiente, se a quantidade de células que chegou ali der conta do recado e eliminar o microorganismo,a situação para por ali. Porém, se a quantidade de bactérias ultrapassar essa capacidade de fagocitose, os neutrófilos vão continuar morrendo e a nossa paciente vai começar a observar secreção purulenta no local da ferida. Se as bactérias continuarem a se multiplicando, a paciente vai produzir uma quantidade maior de TNF, pois aqueles macrófagos continuam fagocitando e continuam tentando eliminar os restos de células e bactérias que estão ali. Essa quantidade maior de TNF passa a cair na corrente sanguínea e linfática e passa a ter efeitos sistêmicos. Aí, a nossa paciente começa a desenvolver febre, pois o TNF circulando vai chegar ao centro termorregulador do hipotálamo anterior e vai alterar a temperatura corporal. Qual o objetivo? Sabemos que a maioria das bactérias cresce em temperaturas de 37 °C e quando ocorre um aumento da temperatura isso interfere na capacidade de multiplicação dos microorganismos, então a febre, a princípio, seria um mecanismo de defesa e dificultaria a multiplicação desses microorganismos e ao mesmo tempo, teria um outro papel importante. Quando você tem febre o sangue circula mais rápido, o metabolismo está aumentado, o coração bate mais rápido, então ao circular mais rápido a oferta de células fagocitárias no local da infecção aumenta também. Então por isso que não devemos ter tanta pressa ao dar antitérmico, pois num momento inicial a febre é um mecanismo de defesa que pode ser benéfico ao indivíduo. Continuando, esse TNF circulante vai atuar no fígado e vai fazer com que ele aumente a síntese de proteínas de fase aguda, como: fatores de coagulação fibrinogênio; a famosa proteína C reativa, que é uma opsonina; as proteínas do sistema complemento. Tudo com o objetivo de aumentar a capacidade de defesa do individuo. Aí a nossa paciente está com febre, e se a gente fizer um hemograma, a essa altura, ela teria um padrão de infecção no hemograma porque o TNF também atua na medula óssea, e vai estimular a liberação de células para a corrente sanguínea. Então a nossa paciente está com febre, leucocitose, neutrofilia e com a ferida tendo secreção purulenta. Se o tratamento não foi adequado ou se a bactéria for resistente ao antibiótico esse quadro vai piorando, a proteína C reativa aumenta no sangue e surgem as células jovens no hemograma (2ª FASE).
Mas se as bactérias continuam ganhando a guerra, cada vez mais quantidade de TNF vai sendo liberado na corrente sanguínea, ocorrendo o efeito conhecido como choque séptico. O sistema imunológico está perseguindo o seu objetivo maior, que é destruir aquele microorganismo. Então ele vai lançar mão de medidas extremas para que consiga destruir as bactérias, vai tentar cortar o suprimento de nutrientes e oxigênio para esse agente infeccioso. Como? No coração ele vai diminuir a fração ejeção cardíaca, diminuir o débito cardíaco, fazendo com que o sangue circule lentamente na corrente sanguínea e isso vai ter como efeito a diminuição da resistência vascular periférica e a queda da PA. No fígado ele bloqueia o mecanismo de glicogenólise, fazendo com que não tenha mais glicose no sangue e o microorganismo não tenha fonte de energia para se multiplicar. Nessa altura a paciente está na UTI, com choque séptico. A PA caiu, continua com febre, começa a ter dificuldade de perfusão nos órgãos, porque o sangue está circulando cada vez mais devagar. O primeiro órgão que sofre com isso é o rim, diminui filtração glomerular e o volume urinário, daí a pouco entra em insuficiência renal. Com o sangue circulando devagar posteriormente vai afetando a troca de oxigênio em vários outros órgãos e ai começa a ter o fenômeno de baixa resistência vascular periférica e formação de trombos na corrente sanguínea por conta da lesão provocada pela hipóxia. O segundo órgão que é afetado é o pulmão pelo mesmo tipo de mecanismo, e nessa altura a paciente já foi parar na ventilação mecânica, e se o processo continua o sistema imune consegue vencer, ele elimina o microorganismo a custa da morte do próprio hospedeiro (3ª FASE).
Esse é o mecanismo que foi descrito inicialmente para infecções, mas ele também é observado em tumores, por isso inclusive que o TNF foi descoberto inicialmente em tumores. Como acontece isso? Por exemplo, um indivíduo com tumor de intestino. As células tumorais se diferenciam das células comuns pela capacidade de mitose, se multiplicam tão rapidamente que os tumores podem até perder a capacidade de diferenciação. Por isso sabemos que quanto menos diferenciado é um tumor mais agressivo ele é. Aí é o seguinte, quando o tumor começa a crescer ele precisa se nutrir, de oxigênio e nutrientes, daí o próprio tumor começa a produzir os chamados fatores de angiogênese, que vão permitir a sua vascularização, só que muitas vezes essa neovascularização que acompanha o tumor nem sempre da conta de acompanhar a taxa de mitose, então muitas vezes ocorrer necrose de células que não receberam o aporte de oxigênio e nutrientes necessário. Quando tem necrose entra em ação o macrófago, pois como falamos, não tem função apenas de fagocitar microorganismo, ele é como se fosse o nosso faxineiro, ele limpa os restos celulares, de proteínas. Aí começa o mesmo processo, começa a resposta inflamatória, vão chegando mais macrófagos, mais neutrófilos, e aí o processo continua, às vezes o individuo tem diagnóstico, realiza a quimioterapia e para por aqui. 
Se o tumor continua crescendo o individuo tem febre também. Isso às vezes é até complicado, pois muitas pessoas acham que a febre acontece só quando tem infecção, mas não. E se tiver exame de sangue às vezes vai ser igual ao do quadro infeccioso, e o diagnóstico de câncer pode ficar difícil. Ou então, esse tumor foi diagnosticado, mas não respondeu bem ao tratamento, e o indivíduo tem o processo de metástase e ele chega exatamente nessa mesma situação. Hoje em dia há quem chame essa segunda e terceira fase de síndrome inflamatória sistêmica, que pode acontecer na sepse, na neoplasia avançada e até em situações em que se tem necrose como o IAM e a embolia pulmonar. Então esse mecanismo de inflamação da imunidade inata é um mecanismo extremamente eficiente na maioria das vezes. 
IL-1 e IL-12
A IL-1 que é produzida pelo macrófago e pelas células endoteliais tem a função de atrair células fagocitárias para o local da suposta invasão microbiana para tentar controlar esse processo. À medida que o macrófago vai sendo estimulado ele passa a produzir outra citocina da imunidade inata que é a IL-12, ela tem uma função indireta, ela atua estimulando a célula NK e linfócitos (Seja CD4 OU CD8) e faz com que essas células passem a produzir IFN , que é outra citocina. O IFN ativa a via do oxido nítrico, que é a segunda via microbicida do macrófago, e é exatamente a IL-12 que vai de forma indireta propiciar a ativação dessa via do óxido nítrico. Então vocês estão vendo que é uma resposta orquestrada para que o individuo tenha condições de eliminar aqueles microorganismos. 
Então essa resposta é uma resposta de imunidade inata, embora tenha linfócitos na produção desse IFN, in vivo nós comentamos que essa divisão que fazemos entre imunidade inata e especifica não existe.
IFN tipo I
Outro mecanismo importante de resposta da imunidade inata é o relacionado ao IFN do tipo I. Esse IFN do tipo I pode ser produzido por qualquer célula do organismo. Então vamos imaginar a segunda situação hipotética: nós temos alguém aqui que está gripado, tossindo, espirrando, com coriza, e tem alguém do lado dessa pessoa. Essa pessoa que está gripada pode transmitir essa gripe ou não para a pessoa do lado. Isso vai depender daquela fórmula que já sabemos: 
INFECÇÃO = INÓCULO x VIRULENCIA
 IMUNIDADE
A capacidade de produzir IFN é genética, tem pessoas que são boas produtoras de IFN e outras produzem menos, as que produzem menos tendem a gripar mais. Então acontece o seguinte, numa pessoa que está gripada, o vírus da gripe entrou numa célula qualquer do trato respiratório superior, ele vai começar a se multiplicar nessa célula. Aprimeira célula que foi infectada imediatamente começa a produzir IFN tipo I que é conhecido com α e IFN. Esses IFN tipo I eles podem ter dois tipos de atuação. A primeira é parácrina, uma ação local parácrina, ele atua em células que estão próximas aquela célula que foi infectada e que esta produzindo esse IFN, essa citocina vai se ligar aos receptores de IFN que todas as células têm e vai fazer com que essas células bloqueiem a replicação viral através da produção de enzimas que são capazes de inativar a DNA polimerase ou RNA polimerase dos vírus. É como se esse IFN avisasse as células para que elas produzissem um escudo de proteção e esse escudo de proteção é chamado de “estado antiviral”, por isso que a pessoa que é boa produtora de IFN ela vai ter uma proteção maior. A outra ação do IFN tipo I é uma ação autócrina, que vai atuar na própria célula infectada, que vai fazer com que essa célula aumente a produção de MHC I que tem como função apresentar peptídeos endógenos, que são peptídeos da própria célula, ou peptídeos que estão sendo produzidos na própria célula, como é o caso dos componentes virais, já que os vírus usam as células para se multiplicar. E aí o IFN tipo I induz essa célula a produzir suas próprias proteínas, na hora que ele faz essa indução, aumenta a quantidade de peptídeos de vírus que vão estar expostos no MHC I e neste momento o linfócito TCD8, que tem o seu receptor TCR ao passar por ali não reconhece aquele peptídeo como próprio e libera suas enzimas que lisa a célula infectada. Então, a pessoa que é boa produtora de IFN é aquela que melhora rápido quando tem uma gripe, se tem uma hepatite ela se cura. Esse mecanismo do IFN tipo I é fundamental para que se consiga curar essa virose, tanto isso é verdade, que quando tem uma pessoa com hepatite B ou C crônica, o que faz é fornecer para essa pessoa o que ela não produz adequadamente, que é o IFN tipo 1, e junto com ele um anti viral. Então o tratamento com IFN é a base do tratamento das hepatites, mas não é só isso não, pode ser a base do tratamento de alguns tipos de câncer também, porque ao aumentar a expressão de MHC I ele vai aumentar a apresentação de antígeno. O que uma célula cancerosa difere de uma célula infectada do vírus? Ela não tem o vírus, mas ela tem antígenos tumorais, e ao dar IFN para alguém com tumor, você vai aumentar a possibilidade de esses antígenos serem reconhecidos por linfócitos citotóxicos e a pessoa estar curada. 
Então esse dois mecanismos são mecanismos da imunidade inata, portanto quando falamos da citocinas da imunidade inata agora fica fácil entender. O TNF, quem produz? Macrófagos, principalmente, e outras células também podem produzir. Quais seus efeitos biológicos? Ele atua nas células endoteliais, na ativação da inflamação e mecanismos de coagulação. Ativa neutrófilos. Provoca febre. Aumenta a síntese de proteínas de fase aguda. E aí tem aquele efeito que falei sobre os músculos e gorduras, ele pode provocar catabolismo que leva apoptose das células e leva a caquexia. A IL-1, quem produz? Células endoteliais e macrófagos, principalmente. Quais seus efeitos? Também atuam na inflamação, podem eventualmente causar febre e também estimulam a síntese de proteínas de fase aguda. Entãoo essa citocina é em parte redundante em relação ao TNF. As quimiocinas, elas atraem neutrófilos, provocam quimiotaxia e ativação leucocitária. A IL-12, ela ativa as células NK e as células T a produzirem IFN que atua aumentando o poder microbicida do macrófago pela via do oxido nítrico. Pode também aumentar a atividade do linfócito TCD8, e também permite a ativação de células Th1. O IFN, todas as células em estado antiviral aumentam a produção de MHC classe I. As IL-10, 6, 15 e 18, não vamos falar especificamente delas, pois algumas delas são redundantes e outras são contra regulatórias. Por exemplo, a IL-10 é antiinflamatória, o que ela faz? Ela que fala para o macrófago que pode parar, que acabou a infecção. Inibe macrófagos, inibe a expressão de MHC classe II, e para algumas células da imunidade inata, pode induzir proliferação. A IL-6 é redundante em relação a sua ação sobre o hepatócito. A IL-15 está ligada a proliferação de células. E a IL-18 também está ligada a proliferação de células e síntese de IFN .
Então, as duas citocinas fundamentais da imunidade inata são TNF e IFN, e a citocina que muitas vezes liga a imunidade inata à imunidade especifica é a IL-12. 
Citocinas da imunidade especifica
São produzidas principalmente por linfócitos T em resposta ao reconhecimento específico de antígenos e atuam regulando o crescimento e diferenciação de outros linfócitos, exercendo papel de ativação nas respostas imunes dependentes de células T. As principais citocinas dessa imunidade são a IL-2, IL- 4, IL-5, IFN, TGF , linfotoxinas (LT) e IL-3.
IL-2
É uma citocina produzida primordialmente pelo linfócito TCD4. Como já sabemos o LTCD4 é aquele que vai reconhecer antígenos exógenos que são apresentados por macrófagos. Então o macrófago, fagocita, processa, apresenta na sua fenda do MHC o peptídeo e o linfócito TCD4 através do TCR se encaixa a esse peptídeo apresentado. Esse linfócito é aquele que vai inicialmente produzir IL-2. A primeira ação dessa IL-2 é autócrina, atuando naquele mesmo linfócito. Quando um linfócito é apresentado a um antígeno exógeno, a primeira coisa que ele faz é se diferenciar em LTCD4 efetor e LTCD4 de memória, o que chamamos de expansão clonal. E é exatamente isso que essa citocina faz, ela promove a expansão clonal do LTCD4. A IL-2 também tem ação parácrina, ela atua fazendo a proliferação dos linfócitos B, estimulando as células a produzirem anticorpos. Além disso, é uma citocina que atua sobre a célula NK (que até hoje se discute se são ou não linfócitos, se fazem parte da imunidade inata ou não). 
Então percebemos que um dos principais papéis da IL-2 é a proliferação celular, assim ela pode atuar autocrinamente no LTCD4 ou pode atuar paracrinamente em outras células como nas células NK e linfócitos B, também estimulando proliferação dessas células. 
Ela tem algumas outras ações como o aumento da atividade citolítica da célula NK, no qual elas aumentam e apresentam uma maior quantidade de grânulos citoplasmáticos, e também induz a produção de anticorpos e síntese de outras citocinas. 
IL-4 
Ela atua, no caso do linfócito B, fazendo aquele processo de sweet, ou seja, de mudança de classe, de mudança de isotipo. A IL-4 faz com que o linfócito B produza a IgG 4, que é muito importante na neutralização de toxinas, de veneno. Em relação ao macrófago a IL-4 inibe o macrófago, através da inibição da via do óxido nítrico, uma via de processo de ativação do macrófago, por isso inclusive, ela é conhecida como uma citocina antiinflamatória. Em relação ao linfócito TCD4 virgem ela induz a diferenciação dessas células em Th2 (será explicado mais a frente).
INF 
Ação sobre macrófagos: o IFN ativa macrófagos aumentando a atividade microbicida por estimulação da via do oxido nítrico dependente.
Ação sobre linfócitos B: faz com que o linfócito B realize um sweet, uma troca de classe, para produzir anticorpos opsonizantes que são o IgM, oIgG 1, o IgG 2 e o IgG3.
Ação sobre os LTCD4 virgens: faz com que essa célula se diferencie em Th1.
Ação sobre as células APC: a ação dos IFN se assemelha as IFN tipo 1, ou seja, aumenta a expressão de MHC. Só que o INF do tipo 1 aumenta a expressão de MHC I, enquanto o IFN aumenta a expressão do MHC II, que é o MHC presente nas células APC.
Comparação das citocinas da imunidade inata com a da imunidade adquirida
A principal fonte de citocinas da imunidade inata são os macrófagos, enquanto da imunidade adquirida são os linfócitos T. As funções fisiológicas das citocinas da imunidade inata são mediadores da inflamação, tanto local quanto sistêmica, as da imunidade adquirida vão atuar na regulação do crescimento e diferenciação dos linfócitos, na ativação de células efetoras, como os macrófagos, eosinófilos e mastócitos. Os estímulos para queas citocinas sejam produzidas, no casa da imunidade inata é a fagocitose como por exemplo de microorganismo, LPS, peptideoglicanos, material genético de vírus, e no caso das citocinas da adquirida é o processo de apresentação de antígeno protéico, já que a imunidade adquirida é restrita a apresentação de peptídeos. As citocinas da imunidade inata têm efeito sistêmico, a distancia, as da imunidade adquirida não, elas são em quantidades muito baixa, geralmente são indetectáveis no soro, sendo o efeito delas geralmente só local. Os papeis nas doenças das citocinas, no caso da imunidade inata elas podem levar ao choque séptico (SIRS) e na imunidade adquirida leva a inflamações granulomatosas (exemplo da tuberculose). A imunidade inata pode ser suprimida por uso de corticosteróides, e a adquirida tem que ser por substâncias mais potentes, por exemplo, a ciclosporina, que é usada normalmente na inibição da rejeição de transplantes. 
Atuação das duas imunidades
Tudo começa com o microorganismo invadindo o tecido e provocando o processo de inflamação, inicialmente a tentativa de destruição foi feita pelos neutrófilos, só que eles não conseguiram, ai vieram os macrófagos que produziram citocinas da imunidade inata. TNF IL1 quimiocinas, que levaram atuação de mais células da resposta inflamatória. Também produziram IL-12 que fizeram a célula NK produzir IFN gama pra aumentar o potencial microbicida produzido pelos macrófagos. Caso o macrófago consiga apresentar esse antígeno ao linfócito, a IL-12 atua também sobre esse linfócito. Se houve a apresentação de antígeno esse linfócito vai produzir IL-2 que fez expansão clonal, e esse linfócito expandido, que é o efetor é que vai produzir as outras citocinas que vão estar envolvidas nos mecanismos efetores da resposta, que é ativação de macrófago, secreção de anticorpos (resposta humoral) e a atuação dos linfócitos citotóxicos (resposta celular).
Polarização da resposta imune
Como é que esse linfócito que foi expandido, LTCD4, sabe qual citocina que ele tem que produzir? Aí é que vem o conceito que temos saber, a polarização de resposta imune. 
Quando ocorre a apresentação de antígenos, MHC e esse LTCD4 sobre proliferação, expansão clonal, esses linfócitos vão se diferenciar em dois tipos de linfócitos T helper 1 (Th1) e T helper 2 (Th2). Então, sempre que ocorre estimulação da resposta imune vai ter uma diferenciação desses linfócitos ou predominantemente de uma população ou em outra de acordo com o estimulo. 
Mas qual seria esse estímulo? Observem novamente o processo: ocorre a apresentação antigênica, o linfócito virgem produziu IL-2, proliferou, expandiu. Essas células em proliferação vão sofrer durante o processo de proliferação, dependendo do estágio em que elas estiverem no ciclo de diferenciação, elas poderão sofrer ação de citocinas que vão diferenciá-las no tipo. Por exemplo, no macrófago que está apresentado o antígeno ao linfócito ele pode produzir também IL-12 , quando ela atua no LTCD4 no estagio 4 de diferenciação eles vão se diferenciar em Th1 . Quando, ao invés da IL-12, tem IL-4 , que pode ser advinda do próprio macrófago ou de outras fontes celulares... (Como assim? Como o macrófago sabe o que produzir? Depende da interação dos receptores toll-like com o tipo de componente microbiano, quando ele interage com determinado componente microbiano ele pode ao invés de induzir produção de IL-12 ele pode induzir a produção de IL-4 pelo macrófago. Há também uma dúvida se essa IL-4 poderia vir de outras células). O fato é que quando a IL-4 atua no LTCD4 em expansão no estágio 6 ela se diferencia em Th2.
Mas qual a importância dessa diferenciação? É exatamente na dependência dessa diferenciação é que teremos produzidas as citocinas diferentes da imunidade adaptativa. Observe aqui, a resposta Th1, vai gerar respostas efetivas com a produção de anticorpos e a capacidade de destruir microorganismos intracelulares. A resposta Th2 é a resposta que gera estimulação crônica de células T e ativação de macrófagos.
Então na resposta Th1 acontece o seguinte: ocorreu a entrada de um determinado microorganismo, ele foi fagocitado e apresentado ao linfócito TCD4 virgem, o LTCD4 produziu a IL-2, proliferou e se diferenciou sob o efeito da IL-12 que o macrófago produziu e se diferenciou em Th1 . Essa Th1 é capaz de produzir IFN que ativa a via dependente do óxido nítrico, contribuindo pra morte de microorganismo, essa célula produziu IFN , também atua sobre o linfócito B induzindo essa célula a produzir anticorpos opsonizantes, favorecendo o processo de destruição daquele microorganismo. Esses anticorpo opsonizantes são o IgM IgG1, IgG2 e IgG3. Esse mesmo IFN junto com a IL-2 pode aumentar a atividade citolítica do LTCD8, o que é significa aumentar a quantidade de grânulos citoplasmáticos e o linfócito fica pronto para reagir e destruir uma célula invasora. E ainda, o linfócito Th1 pode produzir o TNF e pode produzir linfotoxinas que é o TNF beta, que tem uma ação redundante ao TNF alfa, que ativa e atrai neutrófilos.
A resposta Th2 funciona partindo também do mesmo estímulo. Entrou o microorganismo que foi fagocitado, apresentado ao LTCD4 que produziu IL-2 e se diferenciou, e aÍ pra diferenciação entrou uma IL-4 que pode ter sido produzida por esse mesmo linfócito ou pode ter vindo de outra células. A célula que foi diferenciada em Th2, a partir da IL-4 , produz mais IL-4. Essa citocina faz com que o linfócito B pare de produzir IgM, IgG1, IgG2, IgG3 e manda produzir IgG4 que pode neutralizar toxinas de microorganismo, e a IL-4 também pode mandar esse linfócito produzir IgR, que é aquele anticorpo que fica ligado através de sua porção Fc aos mastócitos e basófilos e quando o antígeno se liga a ela tem a degranulação desses mastócitos e basófilos levando a liberação de histamina, logo, ela pode estar relacionada a alergias com a participação dessa histamina no processo de quimiotaxia, no reparo tecidual. Mas não é só a IL-4 que é produzida, produz também a IL-5. Ela vai estimular a medula a liberar eosinofilos, que também pode ficar com IgE ligado a sua superfície que leva ao processo de ativação do mecanismo de resposta que conhecemos com ADCC, que está envolvido na morte de parasitas que possuem ciclo sanguíneo. E finalmente, a própria IL-4, que está sendo produzida por essa célula Th2, ou também a IL-10, que pode ser produzida por essa célula, suprimem a atividade dos macrófagos, e assim participa do processo que chamamos de contra regulação da resposta imune. São elas quem falam para o macrófago parar de fagocitar enlouquecidamente, por exemplo. 
Qual resposta é a mais importante? As duas. Em determinadas situações é mais importante a Th1, em outras a Th2. Então de um modo geral nós temos as duas reações e de acordo com a situação predomina um ou outra. 
E o HIV? Por que o sistema imunológico não consegue combatê-lo? Porque o HIV tem proteínas na sua superfície que interferem na resposta imunológica. Qual seria a resposta adequada contra vírus? A Th1! Pois precisa ter produção de neutrófilos, de anticorpos. Então nas pessoas que vão desenvolvendo a doença observa-se um predomínio da Th2, tanto é que os pacientes com AIDS têm um índice maior de alergia e aumento de eosinófilos no sangue. Paradoxalmente, o vírus também começa a destruir linfócitos e então a produção de citocinas vai diminuindo e a resposta imune também. E por isso também que os pacientes com HIV têm a probabilidade de ter uma série de infecções que dependem dessa resposta do Th1, o que chamamos de oportunismo de bactérias, vírus, etc. 
No caso de uma parasitose qual a resposta mais importante? A Th2. E por que a maior parte dos parasitas escapa dessa resposta? Porque a maioria deles fica na luz do intestino e lá não tem eosinófilos, não tem IgE. 
Então é extremamente importante que tenhamos os dois tipos de imunidade, as duas são complementares, porém em determinadas situações uma é mais importante. É por isso que o linfócito sabe qual citocina vai produzir, mediante o estímulo queele recebe, assim como o linfócito B sabe qual anticorpo ele ai produzir, mediante o estímulo que ele recebe das citocinas.Por isso que eu disse as citocinas são mensageiras, comunicadores, intercelulares, com base nelas que a resposta imune acontece. 
Por que criança desnutrida é imunossuprimida? Entre outras coisas porque a destruição protéico-calórica priva a criança de aminoácidos, que são a fonte para que as citocinas sejam produzidas. Proteínas dependem de aminoácidos para serem produzidas, então essa criança não consegue produzir nem citocina direito e nem anticorpo. 
Citocinas reguladoras da hematopoiese
A quantidade de células que você produz, de hemácias, de leucócitos depende das citocinas. 
Você tem a célula tronco pluripotente hematopoiética que vai se diferenciar em linhagem mielóide e linfóide a partir de uma produção de uma citocina que chama fator de célula tronco. E por sua vez a linhagem linfóide e mielóide vão se diferenciar nas células que temos na corrente sanguínea a partir de citocinas hematopoiéticas.
Temos como exemplo a eritropoietina, que tem como fonte principal as células renais. Então é a eritropoietina quem faz o progenitor mielóide se diferenciar em hemácias. Por isso que o paciente que é portador de insuficiência renal crônica tem anemia, já que a quantidade de eritropoietina que ele possui é pequena. Hoje em dia trata-se esse paciente com eritropoietina recombinante, evitando riscos de infecções com o transplante. A trombopoeitina que também já é uma citocina que esta sendo produzida em laboratório, e é usada em pacientes que tem uma diminuição das plaquetas de causa idiopática e ai você dando para ela trombopoeitina você normaliza a contagem de plaquetas no sangue. Outro exemplo são os fatores estimuladores de colônia de monócitos e leucócitos. Quando tem um paciente com câncer, fazendo quimioterapia os medicamentos que destroem as células cancerosas também vão provocar uma diminuição de leucócitos, deixando o individuo suscetível a infecções. Hoje em dia, você dando para o paciente esse fator estimulador de colônias você consegue reverter essa baixa de neutrófilos, macrófagos e monócitos, e com isso o paciente melhora da infecção, então para tratar uma infecção do paciente com câncer não basta o antibiótico e necessário esse fator estimulador de colônia para que o paciente reconstitua as suas células periféricas e com isso consiga combater aquela infecção.
Existem inúmeras outra citocinas hematopoiética que nós não vamos comentar, como a IL-7, IL- 6, IL-3, pois algumas delas possuem ação redundante. Mas só citando aqui uma que a gente já mencionou que é a IL- 5, que é uma citocina hematopoiética que permite a liberação de eosinófilos pela medula.