RESUMÃO PATOLOGIA TEORICA - Reparo, cicatrização e Neoplasias

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RESUMÃO TEÓRICA A2
REPARO: REGENERAÇÃO, CICATRIZAÇÃO E FIBROSE
Em preto: aula da Aparecida, em vermelho: resumo do Robbens
Regeneração: crescimento de células e tecidos de estruturas perdidas;
Cicatrização: resposta tecidual com depósito de tecido fibroso.
O reparo envolve 2 processos distintos: 
Regeneração: indica a substituição de células mortas pela proliferação de células do mesmo tipo
Substituição por tecido conjuntivo ou fibroplastia (cicatrização)
Tanto a regeneração quanto a fibroplastia são determinadas por mecanismos semelhantes envolvendo o crescimento e a diferenciação celular.
Controle da proliferação celular 
Equilíbrio entre proliferação e apoptose
O tamanho de uma população de células nos tecidos adultos é determinado pelas velocidades de proliferação, diferenciação e apoptose. A proliferação celular pode ser estimulada por lesão, por forças mecânicas que atuam sobre os tecidos ou por morte celular.
Tipos celulares
Células permanentes: são células terminais diferenciadas. Exemplo: miócitos e neurônios.
Células estáveis: são células quiescentes. Exemplo: hepatócito.
Células lábeis: são células em contínua divisão. Exemplo: epitélio da pele e do trato gastrointestinal.
Célula tronco
São caracterizadas por sua capacidade prolongada de auto-regeneração. Tipos:
Célula tronco embrionária
Célula tronco adulta:são de linhagem específica, presentes nos tecidos em animais adultos. Podem ser encontradas na medula óssea, nas criptas do cólon, nas glândulas estomacais, no bulbo do folículo piloso e fígado.
Observação: as células tronco podem gerar células maduras do órgão onde residem.
Fatores de crescimento celular:
São polipeptídeos que estimulam a proliferação celular, agindo sobre receptores específicos que distribuem sinais para as células-alvo.
Regulam a entrada das células no ciclo celular.
São produzidos por células, como, por exemplo, os macrófagos.
Os fatores de crescimento induzem a proliferação celular ao afetar a expressão dos genes envolvidos em vias de controle de crescimento normal, os protooncogenes. Alterações na estrutura ou na expressão desses genes podem transformá-los em oncogenes, que contribuem para o crescimento descontrolado que caracteriza o câncer.
Com base na fonte do ligante e na localização do receptor, existem três tipos de sinalização:
Sinalização autócrina: As células respondem às moléculas de sinalização que elas mesmas produzem. Exemplo: regeneração do fígado.
Sinalização parácrina: Um tipo de célula produz o ligante que atua na célula-alvo adjacente. Exemplo: reparação do tecido conjuntivo nas feridas (macrófago—fibroblasto).
Sinalização endócrina: Fatores de crescimento e citocina podem ser levados pelo sangue e atuarem em células-alvo distantes.
Fatores de crescimento celular:
EGF(fator de crescimento epidérmico): mitogênico para ceratinócitos e fibroblastos; estimula a migração de ceratinocito e formação de tecido de granulação
VEGF(fator de crescimento celular endotelial vascular): mitogênico para células endoteliais
Promove a formação de vasos sanguíneos e angiogênese nos estados inflamatórios crônicos e na cicatrização de feridas.
PDGF( fator de crescimento derivado das plaquetas): quimiotático para macrófagos fibroblastos e células musculares lisas; mitogênico para células endoteliais e fibroblasto.
É encontrado nas plaquetas, mas também é produzido por células endoteliais, macrófagos e células do músculo liso. Causa migração e proliferação de fibroblastos e células musculares lisas, sendo importante na angiogênese. 
FGF(fator de crescimento do fibroblasto):quimiotático e mitogênico para fibroblasto
Os FGF foram implicados nos seguintes processos: 
Angiogênese: o FGF causa migração, proliferação e diferenciação das células endoteliais
Reparo de feridas
Desenvolvimento
hematopoese
Regeneração
É o crescimento de células e tecidos de estruturas perdidas e requer uma arquitetura do tecido conjuntivo intacto.
Tecidos de renovação contínua: epiderme,tecido ósseo e epitélio gastrointestinal têm regeneração total.
Tecidos estáveis: ocorre um crescimento compensatório, com processos de hiperplasia e hipertrofia. Exemplo: fígado, rins e pâncreas.
Cicatrização
É a resposta fibroproliferativa com deposição de tecido fibroso.
Mecanismo:
Indução de um processo inflamatório em resposta à lesão.
Proliferação de células parenquimatosas e conjuntivas.
Angiogênese.
Síntese de proteínas na matriz extra-celular.
Remodelação tecidual.
Contração da ferida.
Resistência da ferida. 
O reparo por tecido conjuntivo é o processo sistemático pelo qual a lesão não regenerada é substituída por fibrose ou cicatriz. A resposta inicial a uma ferida consiste na formação de tecido de granulação que consiste em tecido conjuntivo altamente vascular, contendo novos capilares, fibroblastos em proliferação e números variáveis de células inflamatórias.
A reparação começa no início da inflamação.
Tecido de granulação: 
24h após a lesão inicia a proliferação dos fibroblatos e células endoteliais 
É indicador de cicatrização
Sua aparência é rósea, mole e granular.
Histologicamente há proliferação de fibroblastos e formação de pequenos vasos 
Angiogênese:
Células precursoras endoteliais
Vasos preexistentes
A angiogênese é de importância crítica na inflamação crônica, na formação de circulação colateral e no crescimento de tumores. A vasculogênese em que ocorre organização de uma rede vascular primitiva durante o desenvolvimento e a angiogênese ou neovascularização em que os vasos sanguíneos preexistentes dão orgiem a brotamentos capilares para produzir novos vasos
Formação da cicatriz
Migração e proliferação de fibroblastos
Deposição de matriz extra-celular (aumento da síntese e diminuição da degradação)
Remodelação tecidual
Fatores que alteram o processo de reparação
O ambiente tecidual
A extensão do dano
A intensidade e duração do estímulo
A oferta sangüínea
A presença de corpo estranho
Doenças, como Diabetes
Uso de esteróides
Cicatrização da ferida cutânea
Cicatrização por primeira intenção
24h: presença de coágulo, presença de neutrófilos e formação da crosta.
3 a 7 dias: reconstituição do tecido epitelial, presença de macrófagos e formação de tecido de granulação.
Semanas seguintes: acúmulo progressivo do colágeno (união fibrosa) e regeneração do epitélio.
Um mês: contração da ferida.
Cicatrização por segunda intenção
Reação inflamatória mais intensa
Maior quantidade de tecido de granulação
Presença de miofibroblastos
Formação substancial de cicatriz, com diminuição da epiderme. 
Ocorre cicatrização por segunda intenção quando há uma perda mais extensa de tecido, conforme observada no infarto, na ulceração, na formação de abscesso e e em grandes ferimentos. Ocorre abundantemente crescimento de tecido de granulação a partir das margens para preencher o defeito; todavia, ao mesmo tempo, a ferida se contrai, isto é, o defeito é acentuadamente reduzido em relação ao seu tamanho orginial. Os miofibroblastos contribuem para a contração da ferida.
Complicação na cicatrização da ferida cutânea
Formação deficiente de cicatriz (deiscência, ulceração da ferida).
Formação excessiva dos componentes de reparação (cicatriz hipertrófica, quelóide e granulação exuberante).
A formação de quantidades excessivas de tecido de granulação que faz protusão acimado nível da pele circundante e que bloqueia a reepitelização foi denominada granulação exuberante ou carne esponjosa. O acúmulo de quantidades excessivas de colágeno pode dar origem a uma cicatriz tumoriforme elevada, conhecida como quelóide ou cicatriz hipertrófica.
Contratura (aumento da tensão; acontece nas queimaduras e compromete os movimentos).
Lesão (celular e vascular)
Lesão aguda (com remoção do agente do dano)
Regeneração 
Cicatrização 
Dano permanente 
Fibrose, exemplo: Cirrose, fibrose pulmonar e pancreatite crônica 
NEOPLASIAS
 “Crescimento novo” – perda de resposta ao controle de crescimento normal 
Neoplasias se comportamcomo parasitas competindo com as células normais.
Um tumor é uma massa de tecido anormal, cujo crescimento é praticamente autônomo e excede a dos tecidos normais. Ao contrário das proliferações não neoplásicas, o crescimento de tumores persiste após a interrupção dos estímulos que iniciaram a alteração.
Oncologia – estudo das neoplasias
Benígnas: localizadas, sempre crescimento lento
Malígnas: “Câncer”
Crescimento anormal tanto benigno quanto maligno
Ausência de funcionalidade e propósito
Autonomia
Comportamento Parasitário
Persistência e evolução 
Neoplasia Benigna X Neoplasia Maligna
Tumor = Neoplasia
Câncer (cancer – caranguejo em latim – “adere de forma obstinada”) = Neoplasia (ou tumor) Maligno
Célula de origem: Mesenquimal X Epitelial 
Neoplasia - Nomenclatura
Parênquima (células neoplásicas) e estroma (suporte de tecido conjuntivo e vasos sanguíneos)
Desmoplasia: formação abundante de colágeno induzida pela neoplasia (Ex.: tumor desmoplástico de células redondas, pequenas e azuis)
Todos os tumores possuem dois componentes básicos: células neoplásicas transformadas (parênquima) e o estroma de sustentação (composto de elementos não transformados, como tecido conjuntivo e vasos)
TUMORES BENIGNOS
Muitos tumores benígnos são designados pelo sufixo “-oma” ao tipo celular de origem
Neoplasias Benignas - Origem Mesenquimal
Norma geral:
Célula de origem (parênquima) + OMA
músculo (MIO)
Liso: LEIO
Estriado: RABDO
Adiposo: LIPO
Cartilagem: CONDRO
Ósseo: ÓSTEO
Conectivo: FIBRO
Assim:
LIPOMA
CONDROMA
OSTEOMA
FIBROMA
LEIOMIOMA
RABDOMIOMA
Os tumores mesenquimatosos benignos incluem o lipoma, o fibroma, o angioma, o esteoma e o leiomioma. EX: fibroma, osteoma. 
Neoplasias Benignas - Origem Epitelial
Mais complexa, nomenclatura variada baseada em:
Célula de origem
Arquitetura microscópica
Aspecto macroscópico
Epitelial (folhetos embrionários - ecto, endo e mesoderme):
Ecto: epiderme
Meso: túbulos renais
Endo: mucosa gastro-intestinal
Os tumores epiteliais benignos têm nomenclatura complexa e baseia-se na histogênese e arquitetura: 
 Alguns se referem ao tecido de origem ou as características fisiológicas: 
Adenoma – Tumor epitelial de forma glandular derivado do tecido glandular
Papiloma – Tumor de superfície epitelial caracterizado por numerosas projeções digitiformes. Padrão em forma de papila (projeções semelhantes aos dedos da mão). 
Cistadenoma: adenomas que produzem massas císticas, observados no ovário. padrão cístico, cistadenoma do ovário 
Pólipo: tumor que se projeta a partir da mucosa para a luz de uma víscera oca (estômago, cólon). projeção acima da linha da mucosa, pode ser séssil ou pedunculado
TUMORES MALÍGNOS
São frequentemente denominados cânceres e divididos em:
2.2 Sarcomas: que se originam de tecidos mesenquimatosos. Célula de origem + SARCOMA
Liposarcoma
Leiomiosarcoma
Rabdomiosarcoma
Condrosarcoma
Osteosarcoma
Carcinomas: que se originam de células epiteliais;
Epitelial
Mais complexa, nomenclatura variada baseada em:
Célula de origem
Arquitetura microscópica
Aspecto macroscópico + CARCINOMA
Célula de Origem: 
Carcinoma Escamoso (Epidermóide)
Pele, pulmão, laringe, bexiga urinária
Arquitetura Microscópica:
Adenocarcinoma 
Pulmão, estômago, intestino, pâncreas, etc
Aspecto Macroscópico:
Cistadenocarcinoma do Ovário
Neoplasias Mistas e Teratomas
Alguns tumores parecem ter mais de um tipo de célula parenquimatosa, dois membros importantes dessa categoria são: tumores mistos e teratomas. 
Neoplasias Mistas: Diferenciação epitelial e mesenquimal (célula mioepitelial)
Tumores mistos odontogênicos
Tumores mistos das glândulas salivares (Adenoma Pleomórfico)
Outros (mama, partes moles)
São derivados de uma camada de células germinativas que se diferenciam em mais de um tipo de célula parenquimatosa. Por exemplo, o tumor misto das glândulas salivares contém células epiteliais, bem como estroma mixóide e tecido semelhante à cartilagem. Todos os elementos surgem da diferenciação alterada de células epiteliais ductais.
Teratomas: composto por uma grande variedade de células parenquimatosas (neoplasia multipotencial ou totipotencial)
Gônadas - origem em células germinativas
Struma ovarii (teratoma com diferenciação em glândula tireóide)
São constituídos por uma variedade de tipos de células parenquimatosas, representativas de mais de uma camada de células germinativas, geralmente de todas as três. Surgem de células totipotentes que retêm a capacidade de formar tecidos endodérmicos (ex. epitélio intestinal), ectodérmicos (pele) e mesenquimatosos (gordura). São encontrados principalmente nos testículos e ovários.
(Teratos: monstro)
 “Anomalias” e variabilidade em Nomenclatura de Neoplasias
Melanoma
Seminoma
Linfoma/Leucemias
Blastomas: neuroblastomas, pancreatoblastomas, 
Astrocitomas
Mieloma múltiplo
Hamartoma: proliferação benigna de tecidos normais porém em desorganização. São malformações que aparecem como massa de tecido desorganizado próprio do local em questão.
Ex.: Hamartoma pulmonar (cartilagem, mucosa brônquica, vasos, etc)
Maligno x Benigno
A DISTINÇÃO ENTRE TUMORES BENIGNOS E MALIGNOS BASEIA-SE NO SEU ASPECTO (MORFOLOGIA) E, EM ÚLTIMA ANÁLISE, NO SEU COMPORTAMENTO (EVOLUÇÃO CLÍNICA), UTILIZANDO-SE QUATRO CRITÉRIOS:
DIFERENCIAÇÃO E ANAPLASIA
TAXA DE CRESCIMENTO
INVASÃO LOCAL
METÁSTASES
Diferenciação e Anaplasia
Bem diferenciada (semelhante à célula nativa) (benigno)
Indiferenciado ou pouco diferenciado (Anaplasia) (maligno)
A diferenciação refere-se ao grau de semelhança das células tumorais com células normais comparáveis. As células no interior da maioria dos tumores benignos assemelham-se estreitamente às células normais correspondentes. Assim, os adenomas da tireóide são compostos de ácinos tireóide de aspecto normal, enquanto as células do lipoma se assemelham à do tecido adiposo normal. Embora as neoplasia malignas sejam, em geral, menos bem diferenciadas do que seus equivalentes benignos, elas entretanto exibem padrões que variam desde um grau bem diferenciado até pouco diferenciado. A falta de diferenciação, também denominada anaplasia, constitui uma característica básica das células malignas. Os seguintes aspectos histológicos caracterizam os tumores anaplásicos ou pouco diferenciados:
Pleomorfismo nuclear e celular: ampla variação na forma e no tamanho dos núcleos e das células
Hipercromatismo: núcleos intensamente corados, que muitas vezes contêm nucléolos proeminentes;
Relação núcleo citoplasmática: aproxima-se de 1:1 em lugar de 1:4 ou 1:6, refletindo um aumento de volume dos núcleos;
Mitoses abundantes: refletem a atividade proliferativa e podem ser figuras mitóticas anormais (tripolares)
Células tumorais gigantes: contêm um único núcleo poliplóide grande ou múltiplos núcleos.
Diferenciação Refere-se à capacidade da célula neoplásica de “imitar” a célula normal:
MIOMÉTRIO  NORMAL LEIOMIOMA 
  O leiomioma é constituído por fibras musculares lisas maduras, arranjadas em feixes em várias direções. A semelhança entre os tecidos não neoplásico e neoplásico é grande, a ponto de ser difícil distinguí-los, especialmente em aumento maior. No leiomioma a celularidade é um pouco maior e o arranjo em feixes mais nítido. Boa delimitação do tumor e a ausência de invasão dos tecidos vizinhos sugerem benignidade. Também não há atipias, mitoses ou necrose. O exemplo mais comum é o leiomioma uterino, que ocorre em até 1/4 das mulheres em idade reprodutiva, constituindo a neoplasia mais comum da espécie humana. São freqüentemente múltiplos, e podem causar dores pélvicas e sangramento abundante durante o período menstrual (designado pelos termos sinônimos de hipermenorréia, polimenorréia ou menorragia) ou fora dele (metrorragia). Há também leiomiomas no tubo digestivo e mais raramente em outros locais. 
Diferenciação: refere-se ao quanto as células do parênquima neoplásico se parecem com as do tecido original normal
 Tumoresbenígnos quase sempre lembram muito o tecido original, microscopicamente.Mitoses são usualmente raras e normais em aparência
Tumores Malígnos podem ter uma grande variação no aspecto de diferenciação. Tumores Malígnos bem diferenciados lembram bastante o tecido normal. Tumores Malígnos pouco diferenciados lembram pouco o tecido normal e são chamados “anaplásicos”
Anaplasia – distúrbio mais acentuado do crescimento celular
Características:
Pleomorfismo
Hipercromatismo nuclear, variação no tamanho e forma do núcleo 
Mitoses numerosas, atipicas
Perda da polaridade
Outras: formação de células gigantes, necrose
Os tumores anaplásicos pouco diferenciados também demonstram uma desorganização total da arquitetura tecidual. Os tumores bem diferenciados, sejam eles benignos ou malignos, tendem a reter as características funcionais de seus equivalentes normais, podendo exibir atributos, como produção de hormônios nos tumores de origem endócrina.
O termo DISPLASIA refere-se a um crescimento desordenado, mas não neoplásico. Caracteriza-se por pleomorfismo, hipercromatismo e perda da orientação normal. Em geral, são observadas alterações displásicas nos epitélios, particularmente no colo uterino. Quando as alterações displásicas são pronunciadas e afetam toda a espessura do epitélio, a lesão é considerada como neoplasia pré-invasiva e denominada carcinoma in situ. Trata-se de um precursor, em muitos casos, de carcinoma invasivo. Entretanto, os graus leves de displasia, que são comuns no colo uterino, nem sempre progridem para o câncer e são frequentemente reversíveis quando se remove a causa desencadeante (irritação crônica).
Proliferação celular (Taxa de crescimento)
Os tumores malignos crescem, em sua maioria, mais rapidamente do que os tumores benignos. Entretanto, alguns cânceres crescem lentamente durante vários anos e, a seguir, passam para uma fase de rápido crescimento, enquanto outros se expandem rapidamente desde o início. O crescimento de cânceres que se originam de tecidos sensíveis a hormônios, como o útero, pode ser afetado pelas variações dos níveis hormonais associados à gravidez e à menopausa. Com freqüência, os tumores malignos de rápido crescimento contêm áreas centrais de necrose isquêmica, visto que o suprimento sanguíneo do tumor é incapaz de acompanhar as necessidades de oxigênio da massa de células em expansão.
Proliferação celular
Maligno: Alto índice proliferativo (necrose)
Benigno: baixo índice proliferativo
Invasão Local
Alto potencial invasivo (padrão de crescimento infiltrativo)
Baixo potencial invasivo (padrão de crescimento expansivo)
Neoplasias Benígnas tendem a se manter localizadas – o crescimento lento usualmente resulta na formação de uma cápsula de tecido conjuntivo envolvendo o tumor (cápsula).
Muitos, mas não todos, os tumores benígnos tem cápsula.
Tumores malígnos crescem por infiltração, invasão e destruição do tecido adjacente
Tumores malígnos não tem cápsula bem definidas 
Invasão local é a característica que mais facilmente distingue lesão benígna de lesão maligna
A invasão local caracteriza-se pelos seguintes aspectos:
A maioria dos tumores benignos cresce como massas coesivas em expansão, que desenvolvem uma margem de TC condensado, ou cápsula periférica;
Não penetram na cápsula nem nos tecidos normais circundantes;
O plano de clivagem entre a cápsula e os tecidos circundantes facilita a enucleação cirúrgica;
As neoplasias malignas são invasivas, infiltrando-se nos tecidos normais circundantes e destruindo-os, não há capsula bem definida ou plano de clivagem, dificultando ou impossibilitando a enucleação; 
O tratamento cirúrgico desses tumores exige a remoção de uma considerável margem de tecido sadio e aparentemente não afetado
Metástases
Potencial metastático
Presente (maligno)
Ausente (benigno)
O processo de metástase envolve a invasão dos linfáticos, dos vasos sanguíneos e das cavidades corporais pelo tumor, seguida de transporte e crescimento de massas celulares tumorais secundárias, que se separam do tumor primário. Trata-se da única característica mais importante que distingue os tumores benignos dos malignos.
Metástase é o desenvolvimento de depósitos secundários do tumor em um sítio distante 
Considerada a marca principal de malignidade (mas nem sempre encontrada)
Alguns tipos de câncer metastatizam mais facilmente que outros. 
Metástases = Disseminação
Em cavidades corporais: Ex: pleura e peritôneo
Ocorre por implantação na superfície nos espaços peritoneal, pleural, pericárdico e subaracnóideo.
Disseminação Linfática – normalmente nos carcinomas. Envolvimento de linfonodos.
Seguida do transporte de células tumorais para linfonodos regionais e, por fim, para outras partes do corpo. É mais comum na disseminação inicial dos carcinomas.
Disseminação Hematogênica 
 – normalmente vista nos sarcomas.
 - Fígado e pulmões são quase sempre afetados.
É a via típica de todos os sarcomas. Em virtude de suas paredes mais finas, as veias são mais frequentemente invadidas que as artérias. Os pulmões e o fígado constituem locais comuns de metástases hematogênicas, visto que recebem o fluxo sistêmico e venoso.
30% dos pacientes recém diagnosticados com tumor sólido já tem metástases. 
Outros 20% devem ter metástases ocultas. 
Em geral, os tumores maiores e mais anaplásicos são os que mais facilmente fazem metástases. 
Invasão e Metástases
Processo complexo envolvendo uma serie de etapas sequênciais
Só certos subclones podem ser capazes de metastatizar.
Envolve 2 fases:
1. Invasão da matriz extracelular 
Disseminação vascular e implante das células tumorais
As células tumorais devem fixar-se à matriz extracelular, degradá-la e penetrar na sua substância em várias etapas da cascata metastática. A invasão da matriz extracelular pode ser dividida: deslocamento das células tumorais umas das outras; fixação aos componentes da matriz; degradação da matriz extracelular e migração das células tumorais.
2. Disseminação vascular
As células tumorais são vulneráveis na circulação – ação de fagócitos.
Uma vez na circulação, as células tumorais formam êmbolos em conseqüência de sua agregação e adesão a leucócitos circulantes, particularmente plaquetas. As células tumorais agregadas adquirem alguma proteção contra as células efetoras antitumorais do hospedeiro. O local onde os êmbolos tumorais se alojam e produzem crescimentos secundários é influenciado por diversos fatores: drenagem vascular e linfática do local do tumor primário; interação das células tumorais com receptores órgão-específicos e o microambiente do órgão ou local.
Metástases tumorais dependem da drenagem vascular/linfática
Tropismo para órgãos:
 - moléculas de adesão específicas 
 - receptores facilitando a implantação 
Benigno X Maligno 
Linhas Gerais
	BENIGNA
	MALIGNA
	Diferenciada
Baixo índice proliferativo
Crescimento Expansivo
Ausência de potencial metastático
	Tendência a menor diferenciação
Alto índice proliferativo
Crescimento Infiltrativo
Potencial Metastático
Neoplasia Maligna X Benigna
Aspectos Citológicos
	CÉLULAS MALIGNAS
	CÉLULAS BENIGNAS
	Grandes e anaplásicas
Alta relação núcleo/citoplasma
Cromatina: densa e de distribuição heterogênea
Mitoses atípicas
	Pequena
Baixa relação núcleo/citoplasma
Cromatina: fina e de distribuição homogênea
Ausência de Mitoses Atípicas
Taxas de crescimento
Fatores determinantes:
 1- Tempo de duplicação das células tumorais 
 2- Fração de crecimento: Fração das células tumorais em divisão
 3- Taxa de eliminação celular dentro do tumor
Os tumores malignos crescem, em sua maioria, mais rapidamente do que os tumores benignos. Entretanto, alguns cânceres crescem lentamente. Com freqüência, os tumores malignos de rápido crescimento contêm áreas centrais de necrose isquêmica, visto que o suprimento sanguíneo do tumor é incapaz de acompanhar as necessidades de oxigênio da massa de células em expansão.
Angiogênese mantida
Vascularização do tumor -crítica para a manutenção do seu crescimento
Tumores não podem crescer mais que 1 or 2 mm de diâmetro ou espessura sem que sejam vascularizados - nutrientes e oxigênio
Angiogênese facilita metástases
Displasia
Desordem usualmente refere-se ao epitélio
Atipia celular 
Alterações da arquitetura, variando de leve a severa (ao carcinoma “in-situ”), potential para se tornar carcinoma invasivo.
O termo displasia refere-se a um crescimento desordenado, mas não neoplásico. Caracteriza-se por pleomorfismo, hipercromatismo e perda da orientação normal. Em geral, são observadas alterações displásicas nos epitélios, particularmente no colo uterino. Quando as alterações displásicas são pronunciadas e afetam toda a espessura do epitélio, a lesão é considerada como neoplasi pré-invasiva e denominada carcinoma in situ. Trata-se de um precursor, em muitos casos, de carcinoma invasivo. Entretanto, os graus leves de displasia, que são comuns no colo uterino, nem sempre progridem para o câncer e são frequentemente reversíveis quando se remove a causa desencadeante (irritação crônica).
Epidemiologia
Sempre dá pistas sobre a causa do câncer ou dos fatores que contribuiram para o seu desenvolvimento
Cigarros câncer de pulmão 
Gordura alimentares  câncer de cólon
Cigarro/álcool  câncer oral
Probabilidade individual de se desenvolver uma neoplasia - local de residência
Ex.: 1 em 5 de falecer por câncer (EUA)
Idade e Sexo
Fatores Geográficos
Fatores Ambientais/Sociais
Hereditariedade
Fatores Geográficos e Ambientais
Carcinoma gástrico: 7 vezes mais frequente no Japão (EUA)
Câncer de mama é muito menos comum no Japão.
Melanoma (exposição ao sol e fatores raciais)
Carcinoma de Intestino Grosso: hábitos alimentares (fibra)
Pulmão (índice de tabagismo) - fator ambiental mais importante que contribui para morte precoce nos EUA - efeito somatório com álcool (trato aero-digestivo superior) 
Exposição à substâncias carcinogênicas
	Asbesto
	Mesotelioma; Carcinomas TGI
	Resistência a fogo e fricção - telhas de amianto
	Benzeno
	Leucemia; Linfoma de Hodgkin
	Solvente - tinta, borracha, lavagem a seco
	Óxido de Etileno
	Leucemia
	Frutas, têxtil e p/esterilização
	Radon
	Lung
	Urânio - pedreiras e minas
Idade
Grande maioria de neoplasias malignas ocorrem em proporção direta à idade do paciente
A frequência do câncer sempre aumenta com a idade
A maior incidênciade câncer ocorre após os 55 anos
Acúmulo de mutações somáticas e/ou diminuição da imunocompetência 
Algumas neoplasias afligem grupos etários específicos (incluindo jovens e crianças)
Mais de 10% de mortes entre crianças com menos de 15 anos são por câncer.
Fatores Etários
	Neuroblastoma, Leucemia Linfoblástica, Tumor de Wilm´s, Hepatoblastoma, Rabdomiosarcoma, Meduloblastoma 
	Abaixo de 10 anos de idade
	Osteosarcoma
	Abaixo de 20 anos (75%)
	Linfoma de Hodgkin
	2 Picos (15-35 anos) e idoso
	Astrocitoma
	Quanto mais velho, maior tendência à anaplasia
	Linfoma Linfocítico de Pequenos Linfócitos/Leucemia Linfóide Crônica
	Idoso
Hereditariedade
3 categorias de predisposição genética para o câncer :
a. Síndromes hereditárias 
b. Câncer familiar
c. Defeito de reparo do DNA
Síndromes hereditárias são usualmente devidas a uma única mutação genética e geralmente mostram transmissão autossômica dominante.
EX : Retinoblastoma, polipose adenomatosa familiar (PAF)
Carcinogênese
O câncer é uma doença genética. A lesão genética pode ser adquirida nas células somáticas por agentes ambientais ou herdada na linhagem germinativa. Os tumores desenvolvem-se como progênie clona de uma única célula progenitora geneticamente lesada.
4 classes de genes são afetados: 
 1. Protooncogenes (promotores do crescimento ),
 2. Genes supressores do câncer (inibidores do crecimento)
 3. Genes de apoptose
 4. Genes que regulam o reparo do DNA
* pula muito uma parte do Robbens, chata e desnecessária... bem bioquímica...
Classes de Genes Envolvidos em Oncogênese
Proto-oncogenes - Oncogenes
Promovem crescimento celular e diferenciação
Genes dominantes – transformam a célula, mesmo em presença do alelo normal
Os oncogenes são genes cujos produtos estão associados à transformação neoplásica. Os protooncogenes são genes celulares normais que afetam o crescimento e a diferenciação. Podem ser convertidos em oncogenes por retrovírus e alterações in situ.
Genes supressores de câncer (anti-oncogenes)
Inibem crescimento celular
“Oncogenes recessivos” - ambos alelos devem ser mutantes para desenvolvimento de neoplasia
Genes que regulam morte celular programada 
Regulam apoptoses
Comportamento variável com relação à dominante/recessivo
Genes que regulam reparo de DNA danificado 
Promovem habilidade da célula em reparar dano em genes importantes em oncogênese, incluindo protooncogenes, genes supressores e genes envolvidos em apoptose
Funções celulares precisam ser alteradas para que ocorra o surgimento de um tumor:
Instabilidade genética
Invasibilidade 
Potencial replicativo ilimitado
Angiogênese
Crescimento autônomo
	
Auto- suficiência nos sinais de crescimento: oncogenes
Proto-oncogenes são componentes funcionais normais das células.
Oncogenes codificam proteínas chamadas oncoproteínas.
Apesar de serem similares ( ou idênticas) aos produtos dos proto-oncogenes, as oncoproteínas não tem regulação
A estimulação da proliferação celular normal é frequentemente desencadeada por fatores de crescimento que se ligam a receptores da membrana celular. O sinal recebido sobre a membrana celular é transduzido para o citoplasma e, por fim, para o núcleo através da produção de segundos mensageiros como o Ca++. Esses sinais ativam fatores reguladores nucleares, que iniciam a transcrição de DNA, com conseqüente entrada das células no ciclo.
Ativação dos Oncogenes
Proto- oncogenes são transformados em oncogenes por:
1) Mutação estrutural do gene, resultando em um produto anormal
2) Mudanças na regulação da expressão gênica, resultando em aumento da produção de uma proteína promotora de crescimento normal
Auto- suficiência nos sinais de crescimento
Fatores de crescimento:
Todas as células normais precisam da um estímulo de um fator de crescimento para proliferar.
Ativação dos Receptores de fatores de crescimento:
Mutações, rearranjos genéticos e superexpressão de receptores dos fatores de crescimento são bem conhecidas (ERB B1 and B2)
Mutação nos receptores de proteínas levam a sinais para mitoses contínuas 
Superexpressão torna as células cancerosas mais aptas a ação dos fatores de crescimento
Alguns protooncogenes codificam fatores de crescimento, como o fator de crescimento derivado das plaquetas. Muitos tumores que produzem fatores de crescimento também são responsivos aos efeitos promotores de crescimento dos fatores de crescimento secretados, estando sujeitos a estimulação autócrina.
Fatores de Crescimento
PDGF (platelet-derived growth factor), TGF-α (transforming growth factor), FGF (fibroblast growth factor): 
Astrocitomas e osteosarcomas
Além da produção de PDGF, os tumores também produzem receptores para PDGF (estimulação autócrina)
Geralmente os fatores em si não estão alterados, mas são produzidos em excesso por ação de oncogenes (Ex.ras induz expressão exagerada de TGF- α).
Vários oncogenes codificam receptores dos fatores de crescimento. Foram encontradas alterações estruturais (mutações), bem como hiperexpressão dos genes dos receptores em associação á transformação maligna. 
Proteínas transdutoras de sinal 
RAS – aproximadamente 20% de todos os tumores contém um oncogene mutante RAS 
Normamente, rapidamente inativados, os genes RAS mutantes permanecem na forma ativa, estimulando a proliferação celular constante.
As proteínas ras normais oscilam entre uma forma ativada de transmissão de sinais (ligadas ao GTP) e uma forma quiescente inativa (ligadas ao guanosina-difosfato GDP). A conversão da proteína RAS ativa em RAS inativa é mediada pela sua atividade GTPase intrínseca,que é aumentada por uma família de proteínas ativadoras da GTPase. As proteínas ras mutantes ligam-se às proteínas ativadoras de GTPase, porém sua atividade GTPase não aumenta e, por conseguinte, ficam aprisionadas na forma ligada ao GTP, transmissora de sinais.
Fatores de transcrição nuclear :
Gene MYC mais comumente afetado
A desregulação do Gene MYC leva a superexpressão, resultando em contínua ativação de quinases ciclina dependente , fazendo a célula se dividir
 Ex: linfoma de Burkitt
Os produtos oncogenes MYC, JUN, FOS e MYB são proteínas nucleares. São expressas de modoaltamente regulado durnate a proliferação das células normais, e acredita-se que regulam a transcrição de genes relacionados com o crescimento. Suas versões oncogênicas estão associadas a expressão persistente. Ocorre desregulação da expressão de MYC no linfoma de Burkitt, nos neuroblastomas e no câncer pulmonar de pequenas células.
Genes Supressores Tumorais 
Seus produtos inibem a proliferação celular 
 O gene RB foi o primeiro a ser descoberto: seu produto regula a transcrição
Retinoblastoma
Para o Retinoblastoma se desenvolver , ambos os alelos normais do locus RB devem ser inativados (duas etapas): Knudson; hipótese das “duas etapas”:
Duas mutações (“etapas”) numa mesma célula induzindo ao aparecimento do tumor.
Em casos familiares, as crianças herdam uma cópia defeituosa do gene RB ; o outro alelo é normal.
Quando o gene RB normal sofre mutação somática, o tumor se desenvolve.
O produto do gene Rb regula a progressão das células da fase G1 para a fase S do ciclo celular. Quando a célula é estimulada por fatores de crescimento, a transcrição de genes essenciais à fase S é deflagrada. Quando ocorrem mutações no gene Rb, as células continuam no ciclo celular nas ausência de estímulo para o crescimento.
Genes Supressores Tumorais
Guardião do Genoma: p53
Normalmente 
Quando o DNA é lesado, o p53 se acumula, inibindo a proliferação celular em G1, dando um tempo para o reparo do DNA
Se o mecanismo de reparo falha, o p53 ativa o gene “célula-suicida” (apoptose)
O gene supressor tumoral p 53, sofre mutação em mais de 50% de todos os cânceres humanos. Os indivíduos que herdam uma cópia mutante do gene p 53 (síndrome de Li-Fraumeni) correm alto risco de desenvolver tumor maligno através da inativação do segundo alelo normal nas células somáticas. Os pacientes com síndrome de Li Fraumeni desenvolvem muitos tipos diferentes de tumores, incluindo leucemias, sarcomas, câncer de mama e tumores cerebrais. A função do gene p53 normal consiste em impedir a propagação das células geneticamente lesadas. Quando o DNA é danificado por luz ultravioleta, ocorre regulação positiva do gene p53 normal que inicia a transcrição de vários genes responsáveis pela interrupção do ciclo celular e pelo reparo do DNA. A parada do ciclo celular na fase G1 é mediada pela transcrição p 53 dependente. Quando, durante a pausda do ciclo celular o DNA pode ser reparado, a célula pode então prosseguir para a fase S; entretanto, se não for possível reapara a lesão do DNA, o p53 induz apoptose. Com a perda homozigota de p53, não pode haver repado da lesão do DNA e as células portadoras dos genes mutantes continuam sofrendo divisão, dando finalmente origem a um câncer.
p53 é o alvo mais comum para as alterações genéticas nos tumores humanos. 
A perda homozigótica da atividade do gene p53 é encontrada em quase todos os tipos de câncer 
Mutações que inativam ambas os alelos do gene p53 geralmente são adquiridas das células somáticas
Com a perda homozigótica/mutação de p53, o dano do DNA se torna irreparável 
Mutações tornam-se “fixas” nas célula em divisão 
Divisão celular incontrolada
Sindrome de Li-Fraumeni :
defeito hereditário de um dos alelos do p53 
risco 25x aumentado para malignidade antes dos 50 anos
Genes reguladores da apoptose:
Vários genes 
Bcl-2: expressão protege célula de apoptose
Vários membros da família bcl-2
Bcl-2, bcl-xl (anti-apoptose)
Bax, bad, bid (pró-apoptose)
Também envolvidos com apoptose: p53 
O gene protótipo desse grupo, o bcl-2, impede a morte celular programada ou apoptose. A hiperexpressão do bcl-2 presumivelmente estende a sobrevida das células, de modo que se as células forem geneticamente lesadas, elas continuam a sofrer mutações adicionais em seus oncogenes e genes supressores tumorais. O exemplo mais dramático de hiperexpressão do bcl-2 é observado nos linfomas de células b do tipo folicular. O gene bcl-2 e genes relacionados parecem controlar a apoptose ao regular a saída do citocromo C das mitocôndrias. O citocromo C ativa a enzima proteolítica. Genes não relacionados á família do bcl-2 também regulam a apoptose. O p53 já foi mencionado.
Progressão Tumoral & Heterogeneidade
Com o tempo, muitos tumores tornam-se mais agressivos e tem maior potencial de metástase
Provavelmente devido a aquisição de multiplas mutações durante o crscimento tumoral, resultando em numerosos “subclones” com diferentes caracteristicas
EX: resistência a drogas.
A progressão tumoral refere-se ao fenômeno através do qual os tumores se tornam progressivamente mais agressivos e adquirem maior potencial maligno. A progressão está relacionada com o aparecimento seqüencial no interior do tumor, de células que diferem quanto à invasividade, taxa de crescimento, capacidade de formar metástases, capacidade de escapar da imunovigilância e vários outros atributos. Por conseguinte, um tumor clinicamente detectável, apesar de ser monoclonal, é geralmente constituído de células heterogêneas do ponto de vista fenotípico e genético. Acredita-se que a heterogeneidade resulta da instabilidade genética das célulsa tumorais, que estão sujeitas a uma elevada taxa de mutações aleatórias, possivelmente devido á perda do gene p53, dos genes do reparo do DNA ou de ambos. A heterogeneidade e a progressão das células tumorais começam bem antes da detecção clínica dos tumores (período latente) e continuam posteriormente.
Estadiamento e Gradação de Neoplasias
Objetivos:
Estratificar Risco
Comparação e Tratamento
Graduação: refere-se a uma estimativa da agressividade do câncer baseado na sua aparência microscópica 
Baseia-se no grau de diferenciação e no número de mitoses dentro do tumor. Os cânceres são classificados em graus I a IV, com aumento da neoplasia. Em geral, os tumores de maior grau são mais agressivos do que aqueles de menor grau. Entretanto, a graduação não é perfeita visto que diferentes partes do mesmo tumor podem exibir diferentes graus de diferenciação e o grau do tumor pode modificar-se com o seu crescimento.
Baseado no Grau de Diferenciação (capacidade da neoplasia de “imitar” o tecido normal que lhe deu origem) 
Regra geral: bem/moderadamente/pouco/ diferenciado e indiferenciado 
Sistemas especializados: 
Gleason (próstata), 
Richard-Bloom (carcinoma ductal da mama),
Fhurman (carcinoma de células claras renais),
FIGO (carcinoma endometrióide do endométrio
Gradação de 
Gleason
 para 
Adenocarcinomas
 da Próstata
Estadiamento: descreve a extensão do câncer: 
Baseia-se na extensão anatômica do tumor. Para o estadiamento, são importantes o tamnaho do tumor primário e a extensão da disseminação local e distante. Atualmente, são utilizados dois métodos de estadiamento: o sistema TNM (tumor, linfonodo (node), metástases) e o sistema AJC. Ambos os sistema atribuem estágios maiores aos tumores de maior tamanaho, localmente invasivos e metastáticos. Tanto a graduação histológica quanto o estadiamento clínico são valiosos para o prognóstico e planejamento da terapia, embora o estadiamento tenha-se mostrado de maior valor clínico.
Sistema TNM 
tamanho da lesão primária ,(T)
envolvimento (nº) de linfonodos, (N)
metástases distantes (M) 
	
Diagnóstico laboratorial de Câncer
Métodos histológicos e citológicos:
 - Biopsia - incisional ou excisional
 - Imunohistoquímica
 - Biópsia de congelação
 - Biópsia por aspiração de agulha fina- Citologia